Fluzac

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUZAC (FLUZAC)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 compressa contiene 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: fosfato diidrico di calcio, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, sodio carbossimetilamido di tipo A, laurilsolfato di sodio, metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), talco, colorante Ponceau 4R (E 124).

Forma farmaceutica. Compresse.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse piatte, rotonde, di colore rosa con inclusioni, a margini smussati, con linea di frattura su un lato e superficie liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metil correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni minime inibenti e il valore soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono più elevati rispetto a quelli di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente (MIC) e l'efficacia nei confronti dei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibente al fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismi di resistenza

I microrganismi del genere Candida presentano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra concentrazioni minime inibenti elevate nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che compromette l'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Nei ceppi di Candida normalmente sensibili, il meccanismo di resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensative.

Sono state riportate sovrainfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcuni ceppi naturalmente resistenti (C. krusei) o nuovi (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici)

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per il fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Tables of breakpoint interpretations for MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente sulla base di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente, e in punti di interruzione specifici per specie, associati più frequentemente alle infezioni umane. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non associati a un particolare tipo, definiti principalmente sulla base di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibitoria. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato lo studio della sensibilità, poiché questo tipo non è l'obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori di C. glabrata nella categoria I. L'MIC contro C. glabrata deve essere considerata resistente quando supera i 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per evitare la classificazione errata di ceppi I come ceppi S. I – sensibile in condizioni di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all'aumento dell'esposizione al farmaco ottenuto mediante adeguamento del regime posologico o della concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili per somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta al 4°-5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

L'emivita di eliminazione del fluconazolo dal plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L'emivita prolungata del farmaco nel plasma consente un'assunzione singola nel trattamento della candidiasi vaginale e un'assunzione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l'emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l'allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (considerando un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte, pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti per il trattamento della candidiasi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, l'emivita media plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un'emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile all'emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d'età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale media di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. L'emivita media era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. 10 pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L'AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. L'emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Fluzac è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è appropriata.
• Balanite da Candida, quando la terapia locale non è appropriata.

La terapia con fluconazolo può essere iniziata prima di ottenere i risultati dei test colturali e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antinfettiva deve essere adeguata di conseguenza.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antimicotici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Associazione contemporanea di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (in base ai risultati dello studio sull'interazione con somministrazione ripetuta).
• Associazione contemporanea di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali è controindicata.

Cisapride. Sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che l'associazione di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. L'associazione di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina. A causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio, con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L'associazione di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente.

Astemizolo. L'associazione di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina. L'associazione di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se non sono stati condotti studi in vitro e in vivo. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina. L'associazione di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Non è raccomandata l'associazione contemporanea di fluconazolo con i seguenti medicinali.

Galofantina. Il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di galofantina inibendo il CYP3A4. L'associazione di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'associazione di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

L'associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone. L'associazione di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere usato con cautela in associazione con amiodarone, specialmente quando viene prescritta una dose elevata di fluconazolo (800 mg).

L'associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale corporea per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina. L'associazione di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita di eliminazione del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'assunzione ripetuta di idroclorotiazide in volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate descritte di seguito, esiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze che sono metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere usate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti. L'azione inibitrice del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo tempo di emivita (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib. Il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l'esposizione della frazione attiva di abrocitinib del 155%. Quando si somministra contemporaneamente con fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo di abrocitinib.

Alfentanil. Nell'associazione di alfentanil a 20 mcg/kg e fluconazolo a 400 mg in volontari sani è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina. Il fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B. L'associazione di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti. Come con l'uso di altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragie (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Nell'associazione di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam. La somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L'associazione di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita di triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Nell'associazione di fluconazolo e triazolam sono stati osservati potenziamento e prolungamento degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello della sua concentrazione e all'effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica degli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib. Nell'associazione di fluconazolo (200 mg/giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Nell'associazione di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. L'associazione di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi. L'associazione di fluconazolo e inibitori della HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori della HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario, nell'associazione di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinkinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinkinasi, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso di inibitori della HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose degli inibitori della HMG-CoA-reduttasi, come indicato nel foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare l'associazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica). L'associazione di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembranaria nel fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nel foglio illustrativo di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione contemporanea non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina. Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC di ciclosporina. Nell'associazione di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus. Il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con somministrazione orale, inibendo il metabolismo di tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-31 74), responsabile della maggior parte dell'antagonismo recettoriale all'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l'assunzione contemporanea, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nel foglio illustrativo di lurasidone.

Metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Nell'associazione di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Nell'assunzione contemporanea con fluconazolo, la Cmax e l'AUC di flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene da solo. Analogamente, nell'associazione di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico da solo.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L'assunzione ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Nell'associazione di questi medicinali deve essere effettuato un monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza corticosurrenale acuta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, mentre assumeva prednisone. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza corticosurrenale dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Nell'associazione di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Nell'assunzione di questa combinazione di farmaci si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir. Il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir tramite l'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea. Nell'assunzione contemporanea, il fluconazolo prolunga la semivita di derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose di derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina. In uno studio sull'interazione farmacologica controllato con placebo, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib. L'effetto di tofacitinib aumenta quando somministrato contemporaneamente a farmaci che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi farmaci.

Tolvaptan. L'esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax), quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, viene somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, aumentando significativamente il rischio di effetti indesiderati, in particolare un aumento marcato della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione contemporanea, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in base alle indicazioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere controllato regolarmente per eventuali effetti indesiderati associati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca. Il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica di alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A. È stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale, effetto che è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). L'assunzione orale di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha causato un aumento della Cmax e dell'AUC di voriconazolo rispettivamente in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Nell'assunzione di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare attentamente lo sviluppo di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Anche la semivita di eliminazione di zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo l'assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve osservare attentamente lo sviluppo di effetti indesiderati legati all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. In uno studio aperto randomizzato cross-over a tre bracci con 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali. Sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche di impiego.

Dermatofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina per efficacia, e la percentuale complessiva di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, Fluzac non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e cutanea) sono insufficienti; pertanto, non vi sono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di queste malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non vi sono raccomandazioni relative al regime posolog游戏副本

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale viene somministrato per via orale alla dose di 150 mg in dose singola.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si applica la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso l'urina in forma invariata. Quando il medicinale viene somministrato in dose singola, non è necessario aggiustare la dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso del fluconazolo nei bambini. Se sussiste un'urgente necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con fluconazolo; sono state inoltre riportate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico di supporto e, se necessario, praticare il lavaggio gastrico.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso l'urina; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in associazione con il trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emopoietico e linfatico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi metabolici e della nutrizione.

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non comune: vertigini.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: prurito, dermatite da farmaci (inclusa dermatite da farmaci fissa), orticaria, sudorazione aumentata (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

La presenza del colorante Ponceau 4R (E 124) può causare reazioni allergiche, mentre il metilparaidrossibenzoato (E 218) e il propilparaidrossibenzoato (E 216) possono causare reazioni allergiche (possibilmente di tipo ritardato).

Nei bambini. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono comparabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette una vigilanza continua sul rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti della normativa locale.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 1 compressa in blister; 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Da banco.

Produttore.

FDS Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

L-56/57, Phase II-D, Verna Industrial Estate, Verna, Salcete, Goa – 403 722, India.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l'uso medico del medicinale

FLUZAC

(FLUZAC)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 compressa contiene 50 mg, 150 mg o 200 mg di fluconazolo;

Eccipienti: fosfato monocalcico, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, sodio amido glicolato (tipo A), laurilsolfato sodico, metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), talco, colorante Ponceau 4R (E 124).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse piatte, rotonde, di colore rosa con inclusioni, a margini smussati, con una linea di rottura su un lato e lisce sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Fluzac è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione dell'enzima fungino 14-alfa-lanosterolo demetilasi, mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica di Fluzac. Fluzac presenta una maggiore selettività per gli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di Fluzac alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Fluzac alle dosi di 200-400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di Fluzac non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Fluzac mostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta a Fluzac, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti a Fluzac. Le concentrazioni minime inibenti e il valore di soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per Fluzac nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli di C. albicans.

Fluzac mostra inoltre attività in vitro nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, nonché nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i dati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di Fluzac (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata MIC per Fluzac risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida presentano numerosi meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. Fluzac mostra un'elevata concentrazione minima inibente nei confronti di ceppi fungini dotati di uno o più meccanismi di resistenza, con conseguente riduzione dell'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Nei ceppi di Candida normalmente sensibili, il meccanismo di resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie metaboliche compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovra-infezione da Candida spp. causati da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) a Fluzac. Per il trattamento di tali infezioni, è necessario ricorrere ad agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici)

Sulla base dell'analisi di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per Fluzac nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per Fluzac (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Tables of clinical breakpoints for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati classificati in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla MIC, e punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non associati a un determinato tipo, definiti principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibitoria. Sono stati studiati solo in microrganismi nei quali non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata solo per evitare una classificazione errata dei ceppi I come ceppi S. I – sensibile in condizioni di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all’aumento dell’esposizione al farmaco ottenuto mediante aggiustamento del regime posologico o dell’aumento della concentrazione del farmaco nel sito d’infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa del farmaco. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 0,5 a 1,5 ore dopo l’assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta al 4°-5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili alla concentrazione plasmatica del farmaco. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% della concentrazione plasmatica.

Concentrazioni elevate di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di una dose da 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Dopo somministrazione di una dose da 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene escreta dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata in forma invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati rilevati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente una somministrazione singola per il trattamento della candidosi vaginale e una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e in misura minore mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola da 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l’allattamento dei loro neonati. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte pari a 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per i neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per i neonati per il trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo da 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come:

• meningite da Cryptococcus (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea e candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della bocca (candidosi causata dall'uso di protesi dentarie), quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale acuta o recidivante, quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatomicosi, comprese micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, dermatofitosi inguinale, pitiriasi versicolor e infezioni da candida della pelle, quando è indicata la terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri farmaci non è indicato.

Prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• prevenzione della recidiva di meningite da Cryptococcus in pazienti ad alto rischio;
• prevenzione della recidiva di candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio;
• riduzione della frequenza delle recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno);
• prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse può essere utilizzato in questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la compressa, generalmente possibile a partire dai 5 anni di età.

Fluzac è indicato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da Cryptococcus e per la prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con immunodeficienza. Il farmaco può essere utilizzato anche come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva di meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

La terapia con Fluzac può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antinfettiva deve essere adeguatamente corretta.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina in pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicato l'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride. Sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina. A causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i farmaci sono somministrati contemporaneamente. L'associazione di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Astemizolo. L'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'uso concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina. L'uso concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'uso concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina. L'assunzione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata l'assunzione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Galefantina. Il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di galefantina inibendo il CYP3A4. L'uso concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

L'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone. L'uso concomitante di fluconazolo con amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente quando viene prescritta una dose elevata di fluconazolo (800 mg).

L'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi di interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, antiacidi o all'irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina. L'uso concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento del tempo di emivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide. In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide in volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un inibitore moderato del CYP3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate o documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze che sono metabolizzate dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela e i pazienti devono essere attentamente monitorati. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo tempo di emivita (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore del CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l'esposizione alla parte attiva dell'abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l'uso di abrocitinib.

Alfentanil. Quando si è somministrato alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg contemporaneamente in volontari sani, si è osservato un raddoppio dell'AUC, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina. Il fluconazolo potenzia l'effetto di amittiriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amittiriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amittiriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B. L'uso concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infetti con sistema immunitario normale e in topi infetti con immunosoppressione ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti. Come con l'uso di altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in combinazione con prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con l'uso concomitante di fluconazolo e warfarin si è osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam. La somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L'uso concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e del tempo di emivita rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e del tempo di emivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l'uso concomitante di fluconazolo e triazolam si è osservato un potenziamento e una prolungamento degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio clinico.

Carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica agli antagonisti del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per effetti avversi.

Celecoxib. Con l'uso concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68% e del 134%. Con l'uso concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. L'uso concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, uno studio su volontari sani ha dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. L'uso concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina, riduzione del metabolismo epatico della statina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario l'uso concomitante di questi farmaci, i pazienti devono essere attentamente monitorati per sintomi di miopatia e rabdomiolisi e deve essere effettuato il monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe essere necessario ridurre la dose degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, come indicato nelle istruzioni per l'uso delle statine.

Ibrutinib. Inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento e deve essere garantito un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica). L'uso concomitante di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembranaria CFTR, ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nelle istruzioni per l'uso di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib. Inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; il loro uso concomitante non è raccomandato. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina. Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con l'uso concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno si è osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con l'assunzione orale, inibendo il metabolismo di tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con l'assunzione endovenosa di tacrolimus non si sono osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nelle istruzioni per l'uso di lurasidone.

Metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con l'uso concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Con l'uso concomitante con fluconazolo, Cmax e AUC di flurbiprofene sono aumentati rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene da solo. Analogamente, con l'uso concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentati rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico da solo.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico di effetti avversi e manifestazioni tossiche associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L'uso concomitante ripetuto di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con l'uso concomitante di questi farmaci deve essere effettuato il monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto di fegato che assumeva prednisone ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve prestare attenzione ai pazienti che assumono a lungo termine fluconazolo e prednisone contemporaneamente, per prevenire l'insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con l'uso concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Quando si utilizza questa combinazione di farmaci, si deve considerare la possibilità di effetti tossici da rifabutina.

Saqunavir. Il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saqunavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saqunavir tramite l'enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saqunavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saqunavir.

Derivati delle sulfoniluree. Con l'uso concomitante, il fluconazolo prolunga il tempo di emivita dei derivati orali delle sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati delle sulfoniluree quando somministrati con fluconazolo.

Teofillina. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha ridotto la clearance media della teofillina nel plasma del 18%. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib. L'effetto di tofacitinib aumenta con l'uso concomitante di farmaci che causano inibizione moderata del CYP3A4 e inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando combinato con questi farmaci.

Tolvaptan. L'esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, è somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con un aumento significativo del rischio di effetti avversi, in particolare diuresi eccessiva, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le indicazioni riportate nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere regolarmente controllato per eventuali effetti avversi legati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca. Il fluconazolo, probabilmente inibendo il CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A. È stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha sviluppato effetti avversi del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione di fluconazolo. Questi medicinali possono essere utilizzati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). L'uso concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha causato un aumento medio della Cmax e dell'AUC di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si utilizza voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare per effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, dovuto a una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. Il tempo di emivita di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo l'assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di farmaci, si deve osservare per effetti avversi legati all'uso di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. In uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci con 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali. Sono stati condotti due studi farmacocinetici sull'uso ripetuto di fluconazolo e contraccettivi orali combinati. Con l'assunzione di fluconazolo a 50 mg non si è osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno si è osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l'uso ripetuto di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia, e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, Fluzac non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e ciò potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Quando lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

Ai pazienti in cui si osservano alterazioni dei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo, deve essere garantita un'attenta sorveglianza per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato a causa dell'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con molteplici fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e assunzione concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in fase avanzata hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Fluzac deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'assunzione di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C9 e un moderato inibitore del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore del CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Fluzac e medicinali con una finestra terapeutica stretta metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Candidosi. Gli studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da specie di Candida diverse da C. albicans. Queste sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere un'alternativa terapeutica antifungina dopo un trattamento fallito. Pertanto, ai medici che prescrivono il medicinale si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza delle diverse specie di Candida al fluconazolo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una dose singola, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di un metodo contraccettivo durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Gli studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di diverse migliaia di donne che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo nel I trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'uso orale di fluconazolo nel I trimestre di gravidanza è stato associato a un lieve aumento del rischio di anomalie dello sviluppo del sistema muscoloscheletrico, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne trattate con una dose terapeutica cumulativa ≤ 450 mg rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) con una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) con dosi superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non avevano assunto fluconazolo e/o avevano usato azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi erano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle del plasma. L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg.

Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del neonato, la necessità clinica della madre di ricevere fluconazolo e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del fluconazolo o della malattia di base della madre sul neonato allattato.

L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo.

Fertilità

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Fluzac sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento con Fluzac. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare autoveicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola somministrazione del farmaco.

Se necessario, in caso di somministrazioni ripetute, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente della terapia può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Il fluconazolo viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale o per infusione endovenosa. La modalità di somministrazione dipende dallo stato clinico del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del farmaco quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

Le compresse devono essere inghiottite intere. L'assunzione del farmaco non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200-400 mg/giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6-8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg/giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi.

• La dose raccomandata è di 200-400 mg/giorno. La durata del trattamento è di 11-24 mesi o più, a seconda dello stato del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive.

• Dose di carico di 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg/giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200-400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100-200 mg/giorno. La durata del trattamento è di 7-21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200-400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100-200 mg/giorno. La durata del trattamento è di 14-30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200-400 mg/giorno per 7-21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg/giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50-100 mg/giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della riduzione dell'immunità.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose nei pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100-200 mg/giorno oppure 200 mg 3 volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata.

• Dose raccomandata di 200-400 mg. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da Candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Micosi del piede, micosi della pelle liscia, dermatite da micosi inguinale, infezioni da Candida della pelle: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2-4 settimane. Il trattamento della micosi del piede può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300-400 mg una volta alla settimana per 1-3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2-4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché l'unghia infetta non viene sostituita da un'unghia sana. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi è generalmente necessario un periodo di 3-6 mesi e 6-12 mesi rispettivamente. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia a volte può rimanere alterata.

Anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine in forma invariata. Dopo una singola somministrazione, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con compromissione della funzionalità renale, in caso di somministrazioni ripetute, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere di 50-400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la tabella 1:

Tabella 1

I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica.

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica, poiché le informazioni sull’uso di fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate.

Bambini.

Non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Fluzac viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione renale è riportato di seguito. La farmacocinetica di fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare se la dose ottimale per il paziente sia quella adatta agli adulti o quella per bambini. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance di fluconazolo è più elevata rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

L’efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati completi sull’uso di fluconazolo nei bambini. Se vi è necessità urgente di utilizzare il farmaco negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento di 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno al fine di raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose del farmaco pari a 6–12 mg/kg/giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: dose del farmaco pari a 6 mg/kg/giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Profilassi delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del farmaco pari a 3–12 mg/kg/giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedi dosi per adulti).

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire la compressa in modo sicuro, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età (vedi sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo, associati a segnalazioni di allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare il lavaggio gastrico.

Fluconazolo viene escreto in larga misura con le urine; una diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associata al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (>1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non frequente: riduzione dell’appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Da organi dell’udito e dell’apparato vestibolare.

Non frequente: vertigini.

Dal sistema cardiaco.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non frequente: colostasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non frequente: prurito, dermatite da farmaco (inclusa dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, gonfiore del viso, alopecia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

La presenza del colorante Ponceau 4R (E 124) può causare reazioni allergiche; il metilparaidrossibenzoato (E 218) e il propilparaidrossibenzoato (E 216) possono causare reazioni allergiche (possibilmente di tipo ritardato).

Nei bambini.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono comparabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette una vigilanza continua sul rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità ai requisiti della normativa locale.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse da 50 mg: 4 o 10 compresse in un blister; 1 blister in una scatola di cartone.

Compresse da 150 mg: 1 compressa in un blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Compresse da 200 mg: 2 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Su ricetta medica.

Produttore.

FDS Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

L-56/57, Phase II-D, Verna Industrial Estate, Verna, Salcete, Goa – 403 722, India.