Fluzac

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUZAC (FLUZAC)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 tableta contiene 150 mg de fluconazol;

Excipientes: fosfato cálcico dihidrato, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, almidón glicolato sódico (tipo A), lauril sulfato de sodio, parahidroxibenzoato de metilo (E 218), parahidroxibenzoato de propilo (E 216), talco, colorante Ponceau 4R (E 124).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas planas, redondas, de color rosa con inclusiones, bordes biselados, con una línea de fractura en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición del 14-alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil-esteroides se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta al nivel de testosterona en plasma en hombres ni al nivel de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotropa (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta al metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Según los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque insuficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma similar, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con una concentración inhibitoria mínima elevada frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas de hongos que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente a su eficacia in vivo y en la práctica clínica. En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más común de resistencia implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efлюjo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp. causadas por especies distintas de C. albicans, que a menudo presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones se deben utilizar agentes antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Agentes Antimicrobianos).

Basándose en el estudio de la información farmacocinética/farmacodinámica, la sensibilidad in vitro y la respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol en microorganismos del género Candida (Documento explicativo adjunto de EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Agentes Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de las CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente por información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica por especie de la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones humanas. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte no relacionados con especies específicas, que se determinaron principalmente según información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución de especies específicas según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;
-- no se recomienda la realización de pruebas de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo del tratamiento farmacológico;
* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CMI frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan los 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento de la exposición al fármaco mediante ajuste del régimen de dosificación o concentración del fármaco en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con dosis múltiples una vez al día. El 90 % de la concentración en estado de equilibrio se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las plasmáticas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y aún fue de 5,8 µg/g a los 7 días tras finalizar el tratamiento. Tras una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; a los 7 días tras la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses tras finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera inalterado en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semivida plasmática permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis, y en menor medida mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximada del 98 % de la concentración plasmática materna. A las 5,2 horas tras la dosis, la concentración media máxima en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en leche, de 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas de edad) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Pediatría.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante cinco estudios: dos estudios de dosis única, dos estudios de dosis múltiples y un estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por cada 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida plasmática del fluconazol varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida plasmática más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida plasmática del fluconazol tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses de edad. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9-36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750-1100 g). Se completó el protocolo del estudio en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el día 7 y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el día 7 y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el día 7 y a 1328 (1040-1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó con 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax ni el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado inalterado en orina (0-24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Fluzaс está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (véase la sección «Farmacodinámica»):

• Candidiasis vaginal aguda, cuando la terapia local no es adecuada.
• Balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es adecuada.

El tratamiento con fluconazol puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, una vez obtenidos los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día mostró que el uso de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. La combinación de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol. La administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina. La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado.

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina. El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona. La administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de la dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoformas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas que se describen a continuación, existe el riesgo de aumento en la concentración plasmática de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución; debe observarse cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días después de su administración debido a su largo periodo de semivida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib. El fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa de abrocitinib en un 155 %. Al administrar concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones para uso médico de abrocitinib.

Alfentanilo. En voluntarios sanos que recibieron alentanilo en dosis de 20 µg/kg y fluconazol en dosis de 400 mg, se observó un aumento del doble en el AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos mostró: un ligero efecto antifúngico aditivo en infecciones sistémicas por C. albicans, ausencia de interacción en infecciones intracraneales por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infecciones sistémicas por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes. Como con otros agentes antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragias (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) junto con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron fluconazol y warfarina concomitantemente. La administración concomitante de fluconazol y warfarina provocó un aumento del doble en el tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas concomitantemente. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciamiento de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 200 mg y midazolam en dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol en dosis de 200 mg/día y triazolam en dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam con la administración concomitante de fluconazol.

Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir benzodiazepinas concomitantemente, la dosis de estas últimas debe reducirse y debe establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles séricos de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib. Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Al administrar celecoxib y fluconazol concomitantemente, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizó significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (reducción del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos concomitantemente, debe observarse cuidadosamente al paciente por aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatina quinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatina quinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir las dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de las estatinas.

Ibrutinib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el tratamiento con el inhibidor y asegurar un monitoreo clínico continuo.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica). La administración concomitante de ivacaftor, un modulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones para uso médico de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a 200 mg/día y ciclosporina a 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus. El fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, mediante la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán. El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitorear continuamente la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de lurasidona.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Puede ser necesario ajustar la dosis de metadona con su administración concomitante.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Con la administración concomitante de fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De manera similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del 75 % en el AUC24 de fenitoína y del 128 % en la Cmin. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe monitorearse la concentración sérica de fenitoína para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona. Se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado, con el fin de prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de sacquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo hepático de sacquinavir por la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y sacquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de sacquinavir.

Derivados de sulfonilurea. Con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el periodo de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina. En un estudio de interacción con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib. El efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán. La exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % en AUC, 80 % en Cmax) cuando se administró tolvaptán, sustrato de CYP3A4, concomitantemente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo diuresis marcada, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción concomitante, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones para uso médico y debe examinarse regularmente al paciente en busca de cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca. El fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A. Se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol concomitantemente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral, las cuales desaparecieron tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUC de voriconazol hasta en un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe observarse al paciente por aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó en aproximadamente un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. En un estudio abierto, aleatorizado, cruzado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. Se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de fluconazol de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dermafitomicosis. Según los resultados de los estudios sobre el fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, Fluzaс no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No existen suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No existen suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada al tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. Cuando se ha observado el desarrollo de hepatotoxicidad asociada al uso de fluconazol, no se ha identificado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y los síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el tratamiento con fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT provocada por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse como resultado de la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes durante el tratamiento con fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y el uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipocaliemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

Fluzaс debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Reacciones dermatológicas. Durante el tratamiento con fluconazol, se han notificado raramente reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con una infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan estar relacionadas con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones bulosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente Fluzaс y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban este medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación), antes de intentar un embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

En mujeres en edad fértil que requieran cursos prolongados de tratamiento, se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Los estudios observacionales indican un riesgo aumentado de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la exposición al fluconazol oral durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento del riesgo de anomalías musculoesqueléticas, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤ 450 mg en comparación con mujeres que usaron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05-1,58) con una dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23-3,17) con dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas tras la exposición al fluconazol durante el embarazo presentan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados en varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con los recién nacidos de madres que no usaron fluconazol y/o que usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las pabellones auriculares, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar las dosis habituales de fluconazol ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas y/o cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en peligro la vida.

Lactancia

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda amamantar durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de fluconazol y cualquier efecto adverso potencial del fluconazol o de la enfermedad subyacente de la madre sobre el niño amamantado.

Fertilidad

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Fluzaс sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el tratamiento con Fluzaс. Si aparecen estos síntomas, no se debe conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento se administra por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, para el tratamiento de esta categoría de pacientes se utiliza la dosis habitual para adultos.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por orina en forma inalterada. En caso de administración única del medicamento, no es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes.

Alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es insuficiente.

Niños.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños, a pesar de los datos exhaustivos sobre el uso de fluconazol en pediatría. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Se han recibido informes sobre sobredosis de fluconazol; en tales casos se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, debe administrarse un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, realizar lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma sanguíneo.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del aparato vestibular.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tubo digestivo.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, daño hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

La presencia del colorante Ponceau 4R (E 124) puede provocar reacciones alérgicas, y el metilparahidroxibenzoato (E 218) y el propilparahidroxibenzoato (E 216) pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente de tipo retardado).

Pacientes pediátricos. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observados en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 1 comprimido en blíster; 1 blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sin receta médica.

Fabricante.

FDS Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

L-56/57, Fase II-D, Verna Industrial Estate, Verna, Salcete, Goa – 403 722, India.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

FLUZAC

(FLUZAC)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 tableta contiene 50 mg, 150 mg o 200 mg de fluconazol;

Excipientes: fosfato cálcico hidratado, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, almidón glicolato sódico (tipo A), laurilsulfato sódico, parahidroxibenzoato de metilo (E 218), parahidroxibenzoato de propilo (E 216), talco, colorante Ponceau 4R (E 124).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas planas, redondas, de color rosa con inclusiones, bordes biselados, con una línea de fractura en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol desmetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metilados se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta al nivel de testosterona en plasma en hombres ni al nivel de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200-400 mg al día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotropa (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta al metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son superiores que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos dimórficos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque insuficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor medida, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con una concentración inhibitoria mínima elevada frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente a su eficacia in vivo y en la práctica clínica. En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más común de resistencia implica las enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de eflujo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp. causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (Documento explicativo adjunto de EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de las CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente por información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica del microorganismo según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;
-- no se recomienda realizar estudios de sensibilidad, ya que este microorganismo no es un objetivo terapéutico del medicamento;
* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CMI frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco, logrado mediante ajuste del régimen de dosificación o por concentraciones elevadas en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima plasmática se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. La concentración en estado de equilibrio del 90 % se alcanza al cuarto o quinto día de tratamiento con dosificación diaria múltiple. La concentración en estado de equilibrio del 90 % se alcanza al segundo día de tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y aún fue de 5,8 µg/g a los 7 días tras finalizar el tratamiento. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; a los 7 días tras la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectado en muestras de uñas hasta 6 meses tras finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada inalterada en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática del fármaco permite su administración única en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su administración una vez por semana en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta desde 30 hasta 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor grado, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % la concentración plasmática de fluconazol.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó en una concentración media aproximadamente del 98 % de la concentración plasmática materna. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración máxima media en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en la leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento del candidiasis de mucosas.

Pediatría.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante cinco estudios: dos estudios de dosis única, dos estudios de dosificación múltiple y un estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol en niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por cada 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida plasmática del fluconazol varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida plasmática del fluconazol tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses de edad. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos es limitada a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9 a 36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750 a 1100 g). Se completó el protocolo de estudio en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44–185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó con 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron concomitantemente diuréticos. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4±20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más elevados que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax ni el AUC. Asimismo, la depuración de la creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado inalterado en orina (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de las infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinamia»), tales como:

• meningitis criptocócica (ver sección «Instrucciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Instrucciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad oral (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales), cuando no es eficaz la higiene bucal o la terapia local;
• candidiasis vaginal aguda o recurrente, cuando la terapia local no es adecuada;
• balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es apropiada;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor y candidiasis cutáneas, cuando está indicado el uso de terapia sistémica;
• onicomicosis dermatofítica, cuando el uso de otros medicamentos no es apropiado.

Prevención de estas enfermedades en adultos, tales como:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Niños.

El medicamento en forma de comprimidos puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la tableta de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

Fluzaс se utiliza en niños para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver sección «Instrucciones de uso»).

El tratamiento con Fluzaс puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azoles o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol repetidamente en dosis de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración repetida).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicada la administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes», en pacientes que recibieron simultáneamente fluconazol y cisaprida. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben medicamentos antifúngicos azoles junto con terfenadina, se realizaron estudios sobre la interacción entre estos fármacos. En un estudio, con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. La administración conjunta de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del estado del paciente.

Astemizol. La administración conjunta de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes». La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina. La administración conjunta de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar la inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes». La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina. La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes») y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina. El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma debido a la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes») y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la administración combinada de estos medicamentos (ver sección «Instrucciones de uso»).

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona. La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Tales parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado de CYP3A4. El fluconazol es un potente inhibidor del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento en plasma de las concentraciones de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, tales combinaciones de medicamentos deben administrarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente el estado de los pacientes. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo período de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición de la fracción activa de abrocitinib en un 155 %. Al administrarse conjuntamente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones para uso médico de abrocitinib.

Alfentanilo. En caso de administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 µg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados con inmunidad disminuida dio como resultado: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes. Como con otros antifúngicos azoles, se han notificado casos de hemorragias (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) combinadas con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron fluconazol y warfarina simultáneamente. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas simultáneamente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciamiento de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente que está recibiendo tratamiento con fluconazol debe administrársele terapia con benzodiazepinas simultáneamente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del estado del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del nivel de carbamazepina en suero en un 30 %. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib. Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración conjunta de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (disminución del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente en busca de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir las dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de las estatinas.

Ibrutinib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de ibrutinib en plasma y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el uso del inhibidor y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica). La administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones para uso médico de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse tal combinación, el uso de olaparib debe limitarse a dosis de 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero debido a la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus. El fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces con su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según su concentración.

Losartán. El fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda monitoreo constante de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidón: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración de lurasidón en plasma. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidón, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de lurasidón.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Con la administración concomitante con fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes al uso exclusivo de flurbiprofeno. De manera análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores al uso exclusivo de ibuprofeno racémico.

El fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona. Se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda durante el tratamiento con prednisona, tras la interrupción de un curso de tres meses de tratamiento con fluconazol. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a una aceleración del metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben fluconazol y prednisona simultáneamente durante un período prolongado, con el fin de prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saquinavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y a la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de las sulfonilureas. Con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el período de semivida de los derivados orales de las sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de las sulfonilureas cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina. La administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe establecerse vigilancia en pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib. El efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán. La exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % del AUC, 80 % de la Cmax), cuando tolvaptán, un sustrato de CYP3A4, se administró simultáneamente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo diuresis marcada, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción concomitante, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones para uso médico y revisar regularmente el estado del paciente en busca de cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca. El fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A. Se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de aparición de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento de la Cmax y el AUC de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe realizarse observación para detectar efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a la disminución del aclaramiento de zidovudina en aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. En un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. Se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración repetida de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración repetida de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dermatofitosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, Fluzaс no debe usarse para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis profundas endémicas. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutánea-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. Cuando se ha observado el desarrollo de hepatotoxicidad asociada con el uso de fluconazol, no se ha evidenciado una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad provocada por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe establecer una vigilancia estrecha en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar al médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT provocada por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse como resultado de la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes durante el uso de fluconazol. Estos informes se referían a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y con insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

Fluzaс debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves durante el uso de muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, se debe interrumpir el uso de fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C9 y un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4. Asimismo, el fluconazol es un inhibidor de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente el estado de los pacientes que usen concomitantemente Fluzaс y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente el estado del paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones podrían requerir un tratamiento antifúngico alternativo tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban este medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semieliminación), antes de concebir (véase la sección «Farmacocinética»).

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Los estudios observacionales indican un riesgo aumentado de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, el uso oral de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento del riesgo de anomalías del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤ 450 mg en comparación con mujeres que usaron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05 a 1,58) con una dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23 a 3,17) con dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas tras el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos entre 1,8 y 2 veces en comparación con los recién nacidos cuyas madres no usaron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por un período de 3 meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas y/o cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Periodo de lactancia

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de recibir fluconazol y cualquier efecto adverso potencial del fluconazol o de la enfermedad subyacente de la madre para el niño lactante.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o durante el uso de dosis altas de fluconazol.

Fertilidad

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Fluzaс sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o trabajar con otras máquinas.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el uso del medicamento Fluzaс. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos de motor ni trabajar con otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y gravedad de la infección micótica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una dosis única del medicamento.

Si es necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección micótica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

El fluconazol se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral o por vía intravenosa mediante infusión. La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

Las tabletas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: la dosis de carga es de 400 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 200-400 mg/día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de la meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg/día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg/día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de la meningitis, puede ser conveniente el uso de una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas.

• La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg/día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras los primeros resultados negativos del hemocultivo y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de las mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg/día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta alcanzar la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg/día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta alcanzar la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg/día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg/día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y de las mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg/día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recidiva de candidiasis de las mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg/día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Profilaxis de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en dosis única.
• Tratamiento y profilaxis de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg una vez cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Después de esto, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones candidiásicas de la piel: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que la uña infectada sea reemplazada por una sana. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina en forma inalterada. En caso de administración única, no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiere administración repetida del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50-400 mg, según la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse de acuerdo con la tabla 1:

Tabla 1

Los pacientes sometidos a diálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de diálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según la depuración de creatinina.

Pacientes con disfunción hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada.

Pacientes pediátricos.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Al igual que en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. Fluconazol se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se indica a continuación. La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños a partir de 12 años de edad.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la correspondiente a adultos o a niños) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños produce exposiciones sistémicas comparables.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas, a pesar de la información completa disponible sobre el uso de fluconazol en pediatría. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (entre 12 y 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día; dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6–12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir recurrencias de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de padecerla: dosis del medicamento de 6 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3–12 mg/kg/día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños.

El medicamento en forma de comprimidos puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar el comprimido de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosificación.

Se han recibido informes de sobredosificación con fluconazol; en tales casos se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosificación, debe administrarse un tratamiento sintomático y de soporte, y si es necesario, realizar lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»). Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (>1/10) son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocaliemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto.

Raras: temblor.

De los órganos del oído y del sistema vestibular.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

La presencia del colorante Ponceau 4R (E 124) puede provocar reacciones alérgicas, y el metilparahidroxibenzoato (E 218) y el propilparahidroxibenzoato (E 216) pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente de tipo retardado).

Población pediátrica.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio durante estudios clínicos en niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de 50 mg: 4 ó 10 tabletas por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Tabletas de 150 mg: 1 tableta por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Tabletas de 200 mg: 2 tabletas por blíster; 1 ó 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

FDS Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

L-56/57, Phase II-D, Verna Industrial Estate, Verna, Salcete, Goa – 403 722, India.