Fluokoryk

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku FLUOKORYK (FLUCORIC)

SkÅ ad:

substancja czynna: flukenazol;

1 kapsułka zawiera 150 mg flukenazolu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; skrobiÄ kukurydzianÄ ; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu; laurylosiarczan sodu.

PostaÄ lekarska. KapsuÅ‚ki.

GŠłówne cechy fizykochemiczne: twarde dwuczęściowe żelatynowe kapsuÅ‚ki o kolorze niebieskim/niebieskim o rozmiarze 1 z napisem „RANBAXY” czarnym tuszem spożywczym na czapce i korpusie kapsuÅ‚ki, kapsuÅ‚ki zawierajÄ proszek biaÅ‚y lub prawie biaÅ‚y.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwpłochowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATX J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluokonazol, lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli – silny i selektywny inhibitor grzybowych enzymów niezbędnych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14 alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-sterolów koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe fluokonazolu. Fluokonazol jest bardziej selektywny wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluokonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu w osoczu krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluokonazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg fluokonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Fluokonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje szeroki zakres wrażliwości na fluokonazol, natomiast C. krusei jest wobec niego oporny.

Fluokonazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki z rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Fluokonazol wykazuje wysokie wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju nadkażenia Candida spp. przez gatunki inne niż C. albicans, które często są niewrażliwe na fluokonazol (np. Candida krusei). W leczeniu takich przypadków należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluokonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Fluokonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku w osoczu krwi oraz dostępność systemowa przekraczają 90% poziomu osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku. Stężenie leku w osoczu krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stacjonarne osiągające 90% wartości docelowej osiągane jest w drugim dniu leczenia, przy podaniu w pierwszym dniu dawki ładującej, dwukrotnie wyższej niż standardowa dawka dobową.

Rozprzestrzenienie.

Objętość rozprzestrzenienia jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Fluokonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluokonazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluokonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu krwi.

Wysokie stężenia fluokonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, nabłonku, skórze właściwej i potu. Fluokonazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie fluokonazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 µg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 µg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie fluokonazolu:

w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 µg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 µg/g.

Stężenie fluokonazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 µg/g u zdrowych ochotników oraz 1,8 µg/g u pacjentów z chorobami paznokci; fluokonazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotransformacja.

Fluokonazol ulega niewielkiej biotransformacji. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% fluokonazolu wydalane jest z moczem w zmienionej postaci. Fluokonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4, a także inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania fluokonazolu w osoczu krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w moczu w niezmienionej postaci. Klirens fluokonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu krwi umożliwia jednorazowe podawanie w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej <20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluokonazolu. Fluokonazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Sesię hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluokonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Pacjenci starsi.

Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku starszym zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ostre zapalenie pochwy grzybicze, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Zapalenie jąder grzybicze, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawce 400 mg/dobę lub wyższej (na podstawie wyników badań nad interakcją przyjmowaną wielokrotnie).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT oraz metabolizowanych za pomocą enzymu CYP2A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków jest przeciwwskazane.

Cyzipryda: zgłaszano występowanie działań niepożądanych ze strony serca, w tym napadową komorową tachyarytmie typu „piruet” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cyziprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cyziprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyziprydy we krwi i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyziprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc, pacjentom przyjmującym leki przeciwgrzybicze z grupy azoli jednoczesnie z terfenadyną. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odcinka QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach poniżej 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do napadowej komorowej tachyarytmii typu „piruet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozed i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do napadowej komorowej tachyarytmii typu „piruet”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, napadowa komorowa tachyarytmia typu „piruet”) i, jako skutek, nagłej śmierci sercowej. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do hamowania metabolizmu amiodaronu. Obserwowano związek między stosowaniem amiodaronu a wydłużeniem odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amiodaronu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, napadowa komorowa tachyarytmia typu „piruet”) i, jako skutek, nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Doustne stosowanie flukenazolu jednoczesnie z jedzeniem, przyjmowaniem cytydydyny, środków przeciwwskazowych lub późniejszym napromienianiem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu we krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto flukenazol jest inhibitorem CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentalnie potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i zakażonych myszy z obniżoną odpornością doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwpłytkowe: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (krwotok, krwawień z nosa, krwawień z przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepliwego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi podczas leczenia flukenazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od poziomu jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagonisty wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrastały odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu poziomu bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelnej toksyczności fentanilu w wyniku możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które metabolizowane są przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które metabolizowane są przez CYP2C9 (fluwastatyna), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki syrolimusu w zależności od poziomu stężenia i działania leku.

Takerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie takerolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takerolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszyć w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), co odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metydon: flukenazol może zwiększać stężenie metydonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metydonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metydonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe: przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrastały odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niedostateczność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizon w celu zapobiegania rozwojowi niedostateczności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidu (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni doprowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn, należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Alkaloidy z winorośli: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli we krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (kwasowa forma witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudoguza mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u ochotników płci męskiej doprowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu eliminuje ten efekt. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: nie wykazano istotnych interakcji farmakokinetycznych między azitromycyną a flukenazolem.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w wymienionych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie z iwakafotorem, wzmacniaczem przewodności transbłonowego regulatora mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie, a hydroksymetyliwakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. U pacjentów jednoczesnie przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Dermatofitoza. Na podstawie badań klinicznych leczenia dermatofitozy u dzieci, fluokonazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż grieszowina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20 %. Dlatego fluokonazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluokonazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozę płucną i kryptokokozę skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluokonazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż Candida albicans. Te gatunki są często naturalnie oporne (np. Candida krusei i Candida auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluokonazol (Candida glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na fluokonazol.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie fluokonazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zakończonej śmiercią, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami towarzyszącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem fluokonazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluokonazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po przerwaniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania fluokonazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie Fluokoryku i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluokonazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT.

Fluokoryk należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem wystąpienia arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane.

Halofantyna. Halofantyna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantyny i fluokonazolu nie jest zalecane.

Reakcje skórne. Podczas stosowania fluokonazolu rzadko opisywano występowanie reakcji egzfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem fluokonazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie fluokonazolu. Opisywano reakcje na leki objawiające się eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS).

Odporność. Dostępne dane dotyczące oporności na fluokonazol.

Wrażliwość nadmierna. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Fluokonazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Ponadto fluokonazol jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie fluokonazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i fluokonazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktozy Lapp i niedobór wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy odczekać okres wyprowadzenia fluokonazolu trwający około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania) przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluokonazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluokonazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane od kilku tysięcy kobiet, które otrzymały dawkę skumulowaną ≤ 150 mg fluokonazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym, działanie doustnego stosowania fluokonazolu w I trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawkę skumulowaną ≤450 mg w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane powyżej 450 mg. Względne ryzyko wynosiło 1,29 (95 % CI od 1,05 do 1,58) dla doustnego przyjmowania fluokonazolu w dawce 150 mg oraz 1,98 (95 % CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg.

Dostępne dane epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu fluokonazolu w czasie ciąży są sprzeczne. Jednakże metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały fluokonazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy fluokonazol nie był stosowany i/lub stosowano azole miejscowe.

W raportach przypadków opisano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) fluokonazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydiozy. Obserwowane wady wrodzone obejmowały brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformację kości udowej i synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluokonazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek fluokonazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluokonazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek fluokonazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluokonazolem w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Fluokonazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki fluokonazolu wynoszącej 200 mg lub mniej.

Nie zaleca się karmienia piersią podczas wielokrotnego stosowania fluokonazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek fluokonazolu. Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby podstawowej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Fluokonazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Przy braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Fluokonazol wydzielany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. Przy jednorazowym stosowaniu leku nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tej kategorii pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Fluokonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluokonazolu u tej kategorii pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci, mimo wystarczających danych dotyczących stosowania leku u dzieci. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluokonazolu; jednocześnie zgłaszano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić terapię wspierającą objawową i w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Fluokonazol jest znacznie wydzielany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalenie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie fluokonazolu we krwi o około 50%.

Efekty uboczne.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) oraz fosfatazy zasadowej we krwi.

Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilamią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) związaną z leczeniem fluokonazolem.

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Rzadko: anemia.

Często: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Często: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Często: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przedsionkowego aparatu.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Często: tachykardia komorowa paroksyzmalna typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy zasadowej.

Rzadko: zastoju żółci, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny.

Często: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka.

Rzadko: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Często: toksyczne martwicze rozwstępowanie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnikowe pustulowate wypryski, odspajające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie.

Nieznana częstość: reakcja na lek charakteryzująca się eozynofilamią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększona zmęczliwość, niedomaganie, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w suchym, niedostępnym dla dzieci miejscu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 1 kapsułce w blisterze; po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Bez recepty.

Producent. San Pharmaceutical Industries Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, Indie / Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.