Flucorik

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUCORIK (FLUCORIC)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; laurilsolfato sodico.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide bivalve di gelatina blu/blu di dimensione 1 con la scritta «RANBAXY» in inchiostro alimentare nero sul cappuccio e sul corpo della capsula; il contenuto è una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Flucorik, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un inibitore potente e selettivo degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi fungina dell'ergosterolo. L'accumulo di steroli 14 alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del Flucorik. Flucorik è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di Flucorik alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Flucorik alle dosi di 200-400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di Flucorik non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Flucorik dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra un ampio spettro di sensibilità al Flucorik, mentre C. krusei ne è resistente.

Flucorik dimostra inoltre attività in vitro nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, nonché nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Flucorik presenta un'elevata concentrazione minima inibitoria nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che riduce l'efficacia in vivo e nell'uso clinico. Sono stati riportati casi di superinfezione da specie di Candida spp. diverse da C. albicans, spesso resistenti al Flucorik (ad esempio Candida krusei). Per il trattamento di tali casi, è necessario utilizzare agenti antimicotici alternativi.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del Flucorik sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Flucorik viene ben assorbito dopo somministrazione orale, con livelli plasmatici e biodisponibilità sistemica superiori al 90% rispetto a quelli ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dall'assunzione. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90% del livello massimo, viene raggiunta al secondo giorno di trattamento se alla prima dose viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Flucorik penetra efficacemente in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli nel sangue, nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite fungina, la concentrazione di Flucorik nel liquido cerebrospinale raggiunge l'80% di quella plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di Flucorik nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Flucorik si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di Flucorik dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e, 7 giorni dopo la fine del trattamento, era ancora di 5,8 µg/g. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di Flucorik:

al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; 7 giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di Flucorik nell'unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; Flucorik è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Flucorik è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% di Flucorik viene escreto nelle urine in forma modificata. Flucorik è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico di Flucorik è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance di Flucorik è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco consente un'unica somministrazione nel trattamento della candidosi vaginale, nonché una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare <20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di Flucorik. Flucorik viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Flucorik di circa il 50%.

Pazienti anziani.

Le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono dalle funzioni renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è indicata.

Balanite da candida, quando la terapia locale non è indicata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina in pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (in base ai risultati degli studi sull’interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP2A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache indotte dal prolungamento dell’intervallo QTc, nei pazienti che assumono contemporaneamente terfenadina e farmaci antifungini azolici. Con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno si è dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente il livello plasmatico di terfenadina quando somministrato contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente alla terfenadina, è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a ciò può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo con pimozide o chinidina può inibire il metabolismo di pimozide o chinidina. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può inibire il metabolismo dell’amiodarone. È stato osservato un legame tra l’uso di amiodarone e il prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si raccomanda di evitare l’uso combinato di questi medicinali.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e adeguamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

L’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, antiacidi o all’irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento della semivita di eliminazione del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide in volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore del CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un attento monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo tempo di emivita.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve adeguare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri farmaci antifungini azolici, durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha portato a un significativo aumento della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha portato a un aumento dell’AUC e della semivita di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. L’assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha portato a un aumento dell’AUC e della semivita di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e prolungamento dell’effetto di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e provoca un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un attento monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria; pertanto, è necessario un attento monitoraggio del paziente. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori della HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori della HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, è necessario un attento monitoraggio del paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e un monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, e in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori della HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di adeguare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 a livello intestinale. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-3174), responsabile della maggior parte dell’antagonismo sui recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei: con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa determina un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali è necessario monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente dopo trapianto epatico in terapia con prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente determinato un aumento dell’attività del CYP3A4, accelerando il metabolismo del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per lungo tempo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, determinando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55%, inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre cause, è necessario un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), causando effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati a carico del SNC, come pseudotumore cerebrale, scomparsi dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in volontari maschi ha determinato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare il paziente per la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Anche la semivita della zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve osservare la comparsa di effetti indesiderati legati alla zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative tra azitromicina e fluconazolo.

Contraccettivi orali: con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo del 40% e della levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l’assunzione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influire sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: la somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche di impiego.

Dermatofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo nel trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice di efficacia complessivo è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi. Gli studi hanno evidenziato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida diversi da Candida albicans. Questi tipi sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio Candida krusei e Candida auris) o mostrano sensibilità ridotta al fluconazolo (Candida glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere un'alternativa terapia antifungina. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza dei diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sistema renale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterata funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sistema epatobiliare. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterata funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi esiti letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del farmaco, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione della terapia.

Ai pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, deve essere garantita un'attenta sorveglianza per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un serio effetto epatico (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes durante l'uso del farmaco. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti farmaci. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee che possono essere correlate all'uso del fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del farmaco deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso del fluconazolo deve essere interrotto. Sono state riportate reazioni da farmaci caratterizzate da eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Resistenza. Dati disponibili sulla resistenza al fluconazolo.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C9 e un inibitore moderato dell'enzima CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e farmaci con un indice terapeutico stretto metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. Ai pazienti con rari patologie ereditarie come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non deve essere somministrato questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una singola dose, deve trascorrere un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli di trattamento prolungati, le donne in età fertile devono considerare l'uso di un metodo contraccettivo durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno assunto azoli topici nello stesso periodo.

I dati di diverse migliaia di donne che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio complessivo di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'esposizione orale al fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza è stata associata a un lieve aumento del rischio di anomalie del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa ≤ 450 mg rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo è stato di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per il fluconazolo orale da 150 mg e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, un meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includeva diverse migliaia di donne incinte trattate con fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Le malformazioni congenite osservate in questi bambini includevano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Non devono essere utilizzate le dosi abituali di fluconazolo né cicli di trattamento brevi con fluconazolo durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Non devono essere utilizzate dosi elevate di fluconazolo e/o cicli di trattamento prolungati con fluconazolo durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche. L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 200 mg o meno.

L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. Devono essere valutati i benefici dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il farmaco e qualsiasi effetto avverso potenziale del farmaco o della patologia materna sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere assunto per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si deve utilizzare la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Nell'assunzione singola del medicinale non è necessario un aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso del medicinale nei bambini. Se sussiste un'effettiva necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con fluconazolo; sono state inoltre riportate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene in larga misura escreto con le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni (> 1/10) segnalati sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzione cutanea, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue.

È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), associata al trattamento con fluconazolo.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema emopoietico e linfatico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, vertigini, parestesie, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare.

Non comune: vertigini.

Cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica a torsione di punta, prolungamento dell'intervallo QT.

Apparato gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: costipazione, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina.

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: prurito, dermatite da farmaco (inclusa dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia.

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Popolazione pediatrica.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo asciutto, fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 1 capsula in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Senza prescrizione medica.

Produttore. San Pharmaceutical Industries Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, India / Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.