Flucorik

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FLUCORIC (FLUCORIC)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de maíz; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; laurilsulfato de sodio.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina biconvexas de color azul/azulado, tamaño 1, con la inscripción «RANBAXY» en tinta negra comestible en la tapa y en el cuerpo de la cápsula; el contenido de la cápsula es un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

El fluconazol, un agente antifúngico de la clase de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de las enzimas fúngicas necesarias para la síntesis de ergosterol. Su mecanismo primario de acción consiste en la inhibición de la 14 alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil-esteroides se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles de testosterona en plasma en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con ACTH en voluntarios sanos del sexo masculino.

Estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra actividad antifúngica in vitro frente a las especies más comunes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta un amplio rango de sensibilidad al fluconazol, mientras que C. krusei es resistente.

Además, el fluconazol muestra actividad in vitro frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta concentración inhibitoria mínima frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de sobreinfección por especies de Candida distintas de C. albicans, frecuentemente insensibles al fluconazol (por ejemplo, Candida krusei). Para el tratamiento de tales casos deben utilizarse agentes antifúngicos alternativos.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles alcanzados tras la administración intravenosa. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la dosis. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y aún 7 días después de finalizar el tratamiento, la concentración seguía siendo de 5,8 µg/g. Tras la administración de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol el día 7 del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectable en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en la orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, así como un inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se encuentra inalterado en la orina. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular <20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por ello, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Pacientes de edad avanzada.

Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Candidiasis vaginal aguda cuando no es adecuado el tratamiento local.

Balánitis candidiásica cuando no es adecuado el tratamiento local.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que toman fluconazol repetidamente en dosis de 400 mg/día o más (según los resultados del estudio de interacción con administración repetida).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP2D6 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol con los medicamentos siguientes.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos antifúngicos azólicos y terfenadina. Con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día se demostró que el uso de fluconazol a dosis de 400 mg/día o más eleva significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran ambos medicamentos simultáneamente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o más con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida y quinidina: la administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada.

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar inhibición del metabolismo de amiodarona. Se ha observado una relación entre el uso de amiodarona y la prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y amiodarona está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los medicamentos siguientes.

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la administración combinada de estos medicamentos.

La administración concomitante de fluconazol con los medicamentos siguientes requiere precaución y ajuste de la dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

La administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total para trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por tanto, en pacientes que toman rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado del CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor del CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución y se debe observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo período de semivida.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio del tratamiento combinado y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal e inmunidad disminuida produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infecciones sistémicas por C. albicans, ausencia de interacción en infecciones intracraneales por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infecciones sistémicas por A. fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina cuando se administra fluconazol concomitantemente con warfarina. Se observó un aumento doble del tiempo de protrombina con la administración concomitante de fluconazol y warfarina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos concomitantemente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, como midazolam y triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su nivel y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso por posibles reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron un 68 % y un 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, se ha demostrado que el fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar estos medicamentos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel y efecto del medicamento.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, el Cmax y el AUC del flurbiprofeno aumentaron un 23 % y un 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron un 15 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y efectos tóxicos relacionados con AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y del Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración sérica de fenitoína para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la suspensión de un tratamiento de tres meses con fluconazol, mientras recibía prednisona. La suspensión del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que han recibido fluconazol y prednisona simultáneamente durante un período prolongado para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la finalización del tratamiento con fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y un 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el período de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida). Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo elevado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Alcaloides de vinca: el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que tomaba ácido tretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras suspender el fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a voluntarios masculinos provocó un aumento promedio del Cmax y del AUCτ de voriconazol del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y del 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al usar voriconazol tras fluconazol, debe observarse la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y un 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente un 128 % tras la administración combinada de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que toman esta combinación de medicamentos por posibles reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: no se han encontrado interacciones farmacocinéticas significativas entre azitromicina y fluconazol.

Anticonceptivos orales: con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que el uso repetido de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor: la administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que toman inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de uso.

Dermatofitosis.
De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis.
No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas.
No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Candidiasis.
Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, además de Candida albicans. Estas especies son frecuentemente intrínsecamente resistentes (por ejemplo, Candida krusei y Candida auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (Candida glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal.
El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Sistema hepatobiliar.
El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de desarrollo de hepatotoxicidad grave, incluyendo resultados fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara respecto a la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad causada por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe establecer un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar al médico.

Sistema cardiovascular.
Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes durante el uso del medicamento. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT.

El fluconazol debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina.
La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas.
Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves durante el uso de muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe observarse cuidadosamente, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, se debe interrumpir el uso de fluconazol. Se han notificado reacciones a medicamentos que se manifiestan con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Resistencia.
Existen datos disponibles sobre la resistencia al fluconazol.

Hipersensibilidad.
En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450.
El fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C9 y un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4. Además, es un inhibidor de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que usan concomitantemente fluconazol y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que son metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina.
Se debe observar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg por día.

Sustancias auxiliares.
El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperiodos de eliminación) antes de intentar el embarazo (véase la sección «Farmacocinética»).

En cursos de tratamiento más prolongados, las mujeres con potencial reproductivo deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento del riesgo de alteraciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤ 450 mg en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05 a 1,58) para la dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23 a 3,17) para dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo presentan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, que incluyeron varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre del embarazo, reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas de 1,8 a 2 veces en comparación con la ausencia de uso de fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en neonatos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las malformaciones congénitas observadas en estos niños incluyeron braquicefalia, displasia de las pabellones auriculares, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar las dosis habituales de fluconazol ni cursos de tratamiento cortos con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en peligro la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 200 mg o menos.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, junto con la necesidad clínica de la madre para el medicamento y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad subyacente de la madre sobre el niño amamantado.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento debe administrarse por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, para el tratamiento de esta categoría de pacientes se debe utilizar la dosis habitual para adultos.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes con administración única del medicamento.

Alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es insuficiente.

Niños.

No se ha establecido la eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños, a pesar de los datos exhaustivos sobre su uso en pediatría. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; asimismo, se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; la diuresis forzada puede acelerar la eliminación del medicamento. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma sanguíneo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol.

Para evaluar la frecuencia de aparición de las reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Trastornos psiquiátricos.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteraciones del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del aparato gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina.

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea.

Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, hinchazón de la cara, alopecia.

Frecuencia desconocida: reacción adversa al fármaco caracterizada por eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

En niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los análisis de laboratorio observadas en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar seco, fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 1 cápsula en blíster; 1 blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sin receta.

Fabricante. San Pharmaceutical Industries Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Industrial Area 3, Dewas - 455001, India.