Fluokonazol-Teva

ZATWIERDZONO

Rozporządzenie Ministerstwa Zdrowia Ukrainy _________ nr _________ Świadectwo rejestracyjne nr UA/16524/01/03

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Fluokonazol-Teva (Fluconazole-Teva)

Skład:

substancja czynna: fluokonazol;

1 kapsułka twarda zawiera fluokonazolu 150 mg;

substancje pomocnicze:

zawartość kapsułki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, krzemionka koloidalna bezwodna, sodowa laurylosiarczan, stearyna magnezu;

otoczka kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171), niebieski diamentowy FCF (E 133), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe, zawierające biały lub żółtawo-biały jednolity proszek, z nieprzezroczystym niebieskim kapturkiem i korpuskiem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżycowe do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluokonazol – lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-α-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi niezbędny etap biosyntezy ergosterolu grzybowego. Akumulacja 14-α-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe fluokonazolu. Fluokonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluokonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływało na stężenie testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na stężenie steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluokonazol w dawkach 200–400 mg na dobę nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników mężczyzn.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg fluokonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro

In vitro fluokonazol wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec większości klinicznie istotnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluokonazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są oporne na fluokonazol. Minimalne stężenie hamujące (MIC) oraz epidemiologiczna wartość progowa (ECOFF) dla C. guilliermondii są wyższe niż dla C. albicans.

Fluokonazol in vitro wykazuje również aktywność wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, tak samo jak wobec endemicznych form grzybiczych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono korelację między wartościami MIC a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych stwierdzono prawie liniową zależność 1:1 między AUC a dawką fluokonazolu. Istnieje również bezpośredni, choć niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemię. Leczenie jest również mniej skuteczne w przypadku infekcji wywołanych szczepami o wyższym MIC fluokonazolu.

Mechanizm oporności

Gatunek Candida posiada szereg mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Szczepy grzybów, które rozwinęły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, są znane jako takie, które charakteryzują się wysokim MIC wobec fluokonazolu, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w warunkach klinicznych.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida mechanizm oporności, który najczęściej występuje, jest związany z enzymami-celami azoli odpowiedzialnymi za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacją, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksji lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano przypadki nadkażenia gatunkami Candida innymi niż C. albicans, które charakteryzują się naturalnie obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne na fluokonazol (np. C. krusei oraz C. auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Mechanizmy oporności nie zostały w pełni wyjaśnione u niektórych gatunków Candida o wrodzonej oporności (C. krusei) lub nowych (C. auris).

Wartości odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST))

Na podstawie analiz danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono wartości odniesienia dla fluokonazolu w stosunku do mikroorganizmów rodzaju Candida. Dzielą się one na wartości odniesienia niezależne od gatunku, które zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i nie zależą od rozkładu MIC dla konkretnych gatunków, oraz wartości odniesienia zależne od gatunku, związane najczęściej z infekcjami u ludzi. Wartości te przedstawiono w poniższej tabeli:

S – wrażliwy, R – oporny;

A – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i nie zależą od rozkładu gatunków według MIC. Są one stosowane wyłącznie dla organizmów, które nie mają specyficznych punktów odniesienia;

-- – testowanie wrażliwości nie jest zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* – gatunek C. glabrata należy do kategorii I. MIC w stosunku do C. glabrata należy interpretować jako oporne, jeśli przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwościwa (≤ 0,001 mg/l) ma na celu uniknięcie błędnego zaklasyfikowania szczepów „I” jako szczepów „S”. I – wrażliwy, zwiększony wpływ: mikroorganizm klasyfikuje się jako wrażliwy z zwiększoną skutecznością, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki dostosowaniu dawkowania lub zwiększeniu stężenia leku w miejscu infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluokonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie. Fluokonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku w osoczu i biodostępność systemowa przekraczają 90 % poziomu osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90 % osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym stosowaniu leku w dawce jednorazowej dziennie. Stężenie równowagowe na poziomie 90 % osiągane jest w drugim dniu leczenia po podaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, dwukrotnie wyższej niż standardowa dawka dzienna.

Rozkład. Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12 %).

Fluokonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie fluokonazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluokonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80 % stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia fluokonazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potnie gruczołowym. Fluokonazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po dawce 50 mg raz dziennie stężenie fluokonazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po dawce 150 mg raz w tygodniu stężenie fluokonazolu w warstwie rogowej w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; 7 dni po podaniu następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluokonazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; fluokonazol wykrywano w próbkach paznokci 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja. Fluokonazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11 % fluokonazolu wydala się z moczem w zmienionej formie. Fluokonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie. Okres półtrwania fluokonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem – 80 % podanej dawki wykrywa się w niezmienionej formie. Klirens fluokonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe stosowanie w kandydozie pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin, co wymaga odpowiedniego zmniejszenia dawki. Fluokonazol usuwany jest za pomocą hemodializy i w mniejszym stopniu przez dializę otrzewnową. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie fluokonazolu w osoczu o około 50 %.

Farmakokinetyka w okresie laktacji

Stężenia fluokonazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 150 mg fluokonazolu oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki fluokonazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98 % stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny po podaniu dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka fluokonazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40 % dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13 % dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci

Parametry farmakokinetyczne u 113 dzieci oceniono w pięciu badaniach: dwa badania jednodawkowe, dwa wielodawkowe oraz jedno badanie u wcześniaków.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluokonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*h/ml na 1 mg/kg dawki. Przy wielokrotnym stosowaniu średni okres półtrwania fluokonazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzin, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania fluokonazolu w osoczu wynoszący około 24 godziny obserwowano po podaniu dawki pojedynczej. Wskaźnik ten jest porównywalny z okresem półtrwania fluokonazolu w osoczu po dożylnej podaniu dawki pojedynczej 3 mg/kg dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowaniem fluokonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 wcześniaków z okresem ciążenia około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych fluokonazolu w dawce 6 mg/kg podawano co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*h/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrastało do 490 (292–734) w 7. dniu, następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat) fluokonazol podawano doustnie w dawce 50 mg. Dziesięć pacjentów stosowało jednocześnie diuretyki. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięta została po 1,3 godziny po podaniu fluokonazolu. Średnia AUC wyniosła 76,4 ± 20,3 μg*h/ml. Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe niż u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluokonazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22 %) oraz klirens nerkowy fluokonazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są zatem prawdopodobnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ostre grzybice pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest wskazana.

Grzybica błony śluzowej prącia, gdy terapia miejscowa nie jest wskazana.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluokonazol, inne substancje azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku;
• jednoczesne stosowanie fluokonazolu z terfenadydą jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących fluokonazol wielokrotnie w dawce 400 mg na dobę lub wyższej (na podstawie wyników badań interakcji przy wielokrotnym stosowaniu);
• jednoczesne stosowanie fluokonazolu z innymi lekami wydłużającymi odcinek QT i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 (np. cysaprydem, astemizolem, pimozydem, chinidyną i erytromycyną), patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z poniższymi lekami

Cysapryd. Opisywano zjawiska ze strony serca, takie jak przerywane tachykardie komorowe typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących fluokonazol i cysapryd. W badaniu kontrolowanym stwierdzono, że jednoczesne stosowanie fluokonazolu w dawce 200 mg raz na dobę i cysaprydu w dawce 20 mg cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cysaprydu w osoczu i wydłużenie odcinka QTc. Leczenie z jednoczesnym stosowaniem fluokonazolu i cysaprydu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna. W związku z przypadkami ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednoczesnie z terfenadydą, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W badaniu z podawaniem fluokonazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie z podawaniem fluokonazolu w dawce 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że fluokonazol, przy stosowaniu w dawce 400 mg na dobę lub wyższej, istotnie zwiększa stężenie terfenadydy w osoczu krwi przy jednoczesnym przyjmowaniu. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadydą jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku jednoczesnego stosowania fluokonazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę z terfenadydą należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z astemizolem może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększone stężenie astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do przerywanej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z pimozydem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i, w rzadkich przypadkach, do przerywanej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z pimozydem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach – przerywaną tachykardią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT i przerywana tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”), a w konsekwencji do nagłej śmierci wieńcowej. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niezalecane jednoczesne stosowanie z poniższymi lekami

Halofantryna. Fluokonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, przerywana tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, w konsekwencji, prowadzić do nagłej śmierci wieńcowej. Stosowanie tej kombinacji leków należy unikać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z poniższymi lekami wymaga ostrożności

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Fluokonazol, szczególnie w wysokich dawkach (800 mg), należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem.

Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z poniższymi lekami wymaga ostrożności i dostosowania dawki

Wpływ innych leków na fluokonazol

Badania interakcji wykazały, że doustne przyjmowanie fluokonazolu razem z posiłkiem, cymetydyną, lekami przeciwwątrobowymi lub z późniejszym ogólnym napromieniowaniem w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluokonazolu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania fluokonazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki fluokonazolu.

Chlortiazyd. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących fluokonazol zwiększyło stężenie fluokonazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania fluokonazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ fluokonazolu na inne leki

Fluokonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymów 2C9 i 3A4. Fluokonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz tych obserwowanych lub udokumentowanych interakcji istnieje ryzyko zwiększenia stężenia innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z fluokonazolem. Dlatego przy stosowaniu tych kombinacji należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować stan pacjenta. Działanie hamujące fluokonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po zakończeniu jego stosowania ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil. W przypadku jednoczesnego stosowania fluokonazolu (400 mg) z alfentanilem (20 μg/kg) dożylnie u zdrowych ochotników parametr AUC10 alfentanilu podwajał się, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina. Fluokonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z amfoterycyną B u zakażonych myszy z normalnym i zahamowanym układem odpornościowym wykazało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy w zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji w zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tym badaniu jest nieznane.

Leki przeciwkrzepliwe. W okresie postmarketingowym, podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, zgłaszano epizody krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) związane ze zwiększeniem czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących fluokonazol jednoczesnie z warfaryną. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Pacjentom przyjmującym leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn lub indandionu jednoczesnie z fluokonazolem należy dokładnie monitorować czas protrombinowy. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepliwego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam. Podawanie fluokonazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie fluokonazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu fluokonazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina. Fluokonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluokonazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie w kierunku wystąpienia reakcji niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i fluokonazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluokonazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanyl. Zgłaszano jeden przypadek śmiertelnej przedawkowania fentanylu w wyniku możliwej interakcji fentanylu i fluokonazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluokonazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Ibritynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluokonazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu krwi i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji leczenia i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności błonowej w przewlekłym zapaleniu trzustki (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowanego iwakaftoru (M1) 1,9-krotnie. Pacjentom przyjmującym jednoczesnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak fluokonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluokonazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, należy ograniczyć dawkę olaparybu do 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i tarkolimus)

Cyklosporyna. Fluokonazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, fluokonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus. Fluokonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i działania leku.

Tarkolimus. Fluokonazol może zwiększać stężenia tarkolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu tarkolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym tarkolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia tarkolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę tarkolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia tarkolimusu.

Losartan. Fluokonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metydon. Fluokonazol może zwiększać stężenie metydonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metydonu i fluokonazolu może być konieczna korekta dawki metydonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID). Przy jednoczesnym stosowaniu z fluokonazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, fluokonazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie reakcji niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina. Fluokonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluokonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon. Zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepie wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluokonazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluokonazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów stosujących przez dłuższy czas jednoczesnie fluokonazol i prednizon w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania fluokonazolu.

Ryfabutyna. Fluokonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic oka. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir. Fluokonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteinowego. Interakcje między fluokonazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu wydłuża się okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidu (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z fluokonazolem.

Teofilina. W badaniu placebo-kontrolowanym dotyczącym interakcji fluokonazolu i teofiny stwierdzono, że stosowanie fluokonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy monitorować wystąpienie objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tozacytynib. Działanie tozacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. fluokonazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytynibu do 5 mg raz na dobę w połączeniach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja na tolvaptan istotnie zwiększa się (o 200 % AUC; o 80 % Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu tolvaptanu, substratu CYP3A4, z fluokonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, co zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych, szczególnie znaczącego diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z instrukcjami dotyczącymi jego stosowania, a pacjenta należy często kontrolować pod kątem jakichkolwiek reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem tolvaptanu.

Alkaloidy z winorośli. Choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, fluokonazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i fluokonazol obserwowano reakcje niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt ustąpił po odstawieniu fluokonazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluokonazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluokonazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluokonazolu należy obserwować rozwój efektów niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna. Fluokonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po zastosowaniu kombinacji fluokonazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować rozwój reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna. W otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i fluokonazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne. Z danych dwóch badań farmakokinetycznych wielokrotnego stosowania fluokonazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego wiadomo, że przy stosowaniu fluokonazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluokonazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu – o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluokonazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Lekarze powinni wziąć pod uwagę, że badania interakcji z innymi lekami nie były przeprowadzane, ale takie interakcje mogą wystąpić.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Na podstawie badań klinicznych leczenia dermatofitozy u dzieci, fluokonazol nie wykazuje większej skuteczności niż griesofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego fluokonazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności fluokonazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej lub kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących reżimu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności fluokonazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza. Dlatego nie ma zaleceń dotyczących reżimu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida oprócz C. albicans. Są one często naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluokonazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na fluokonazol.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek fluokonazol należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również fluokonazolu, choć zdarza się to rzadko. Opisano przypadek niewydolności nadnerczy związanej z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie fluokonazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem fluokonazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluokonazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po odstawieniu leku.

Pacjentów, u których podczas stosowania fluokonazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie fluokonazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluokonazol, są związane z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Fluokonazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie potasowego kanału potencjałozależnego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. W okresie postmarketingowym zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania fluokonazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i tachyarytmii typu „torsade de pointes”.

Fluokonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QT i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane.

Halofantryna. Halofantryna jest substancją oddziaływującą na enzym CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesnego stosowania halofantryny i fluokonazolu nie zaleca się.

Reakcje skórne. Podczas stosowania fluokonazolu rzadko zgłaszano występowanie eksfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych przy stosowaniu wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem fluokonazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybicą ogólną pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zgorzkniałej erytemy należy przerwać stosowanie fluokonazolu. Zgłoszono o reakcji lekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Wrażliwość nadwrażliwościowa. W rzadkich przypadkach zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Fluokonazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto fluokonazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują fluokonazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenamina. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenaminy i fluokonazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy Lappego i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Jedna kapsułka leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), dlatego lek można uważać za bez sodowy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Po zastosowaniu dawki pojedynczej należy wytrzymać okres eliminacji fluokonazolu, który wynosi 1 tydzień (co odpowiada 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi ciąża.

Przy długotrwałych cyklach leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluokonazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluokonazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały kumulacyjną dawkę ≤ 150 mg fluokonazolu w I trymestrze, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne przyjmowanie fluokonazolu w I trymestrze było związane z niewielkim wzrostem ryzyka wad układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjmowały kumulacyjne dawki ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które przyjmowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które przyjmowały kumulacyjne dawki powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) dla dawki 150 mg doustnego fluokonazolu oraz 1,98 (95% CI 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg fluokonazolu.

Dostępne dane epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po zastosowaniu fluokonazolu w czasie ciąży są sprzeczne. Jednak metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały fluokonazol w I trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie stosowały fluokonazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W raportach opisano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (400–800 mg/dobę) fluokonazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w celu leczenia kokcydioidomikozy. Obserwowane wady wrodzone u tych noworodków obejmowały brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej i synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluokonazolu a tymi wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek fluokonazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluokonazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek fluokonazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluokonazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Fluokonazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po zastosowaniu pojedynczej dawki fluokonazolu 150 mg. Po zastosowaniu wielokrotnych dawek lub wysokiej dawki fluokonazolu karmienie piersią nie jest zalecane. Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w leku oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane fluokonazolu lub choroby podstawowej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały, że fluokonazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu fluokonazolu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy ostrzec o możliwym występowaniu zawrotów głowy lub drgawek podczas przyjmowania fluokonazolu i zalecić im powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się dawkę standardową dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Fluokonazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. W przypadku pojedynczego stosowania leku nie ma potrzeby korygowania dawki u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Fluokonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluokonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo istnienia wyczerpujących danych dotyczących stosowania fluokonazolu u dzieci. W przypadku nagłej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować dawki standardowe dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluokonazolu; jednocześnie opisywano halucynacje i zachowania paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić terapię wspomagającą objawową i w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Fluokonazol jest znacznie wydalanego z moczem; zastosowanie wymuszonego diurezy może przyspieszyć wydalanie leku. Szybkość klirensu fluokonazolu z osocza krwi można zmniejszyć o około 50% poprzez sesję hemodializy trwającą 3 godziny.

Działania niepożądane.

Najczęściej (≥ 1/100 do < 1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT), aspартatotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi. Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem fluokonazolu.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Rzadko: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: przemijające tachykardie komorowe typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie stężenia ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi.

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie stężenia bilirubiny.

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka.

Rzadko: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN), ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulka (AGEP), odłupawiające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie.

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: bóle mięśni.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedomaganie, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. O wszelkich przypadkach podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 kapsułce w blistrze; po 1 blisterze w pudełku.

Kategoria wydawania. Bez recepty.

Producent. AТ Zakład Farmaceutyczny Teva.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Działnica 1; H-4042 Debrecen, ul. Pallagi 13, Węgry.