Fluconazolo Teva

APPROVATO Decreto del Ministero della Salute dell'Ucraina ____________ № _______ Certificato di registrazione № UA/16524/01/03 ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Fluconazolo Teva (Fluconazole-Teva)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 150 mg;

sostanze ausiliarie:

contenuto della capsula: lattosio monoidrato, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato sodico, stearato di magnesio;

involucro della capsula: biossido di titanio (E 171), blu brillante FCF (E 133), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina contenenti una polvere omogenea bianca o bianco-giallastra, con cappuccio e corpo opaco di colore blu.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico, derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Fluconazolo Teva è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della 14-α-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-α-metil correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo 50 mg al giorno per 28 giorni non ha influenzato la concentrazione plasmatica di testosterone negli uomini né la concentrazione di steroidi nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che l'assunzione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influenza il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

In vitro, il fluconazolo mostra attività antimicotica contro la maggior parte delle specie di Candida comunemente isolate in ambito clinico (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. La concentrazione inibitoria minima (MIC) e il valore soglia epidemiologico (ECOFF) del fluconazolo per C. guilliermondii sono più elevati rispetto a quelli di C. albicans.

Il fluconazolo in vitro mostra inoltre attività contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, così come contro le forme fungine endemiche Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

Gli studi sugli animali hanno dimostrato una correlazione tra i valori di MIC e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. In base ai risultati degli studi clinici, è stata osservata una relazione lineare quasi 1:1 tra l'AUC e la dose di fluconazolo. È inoltre presente una correlazione diretta, sebbene non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Inoltre, il trattamento risulta meno efficace nelle infezioni causate da ceppi con MIC più elevata per fluconazolo.

Meccanismo di resistenza

Le specie di Candida possiedono diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. I ceppi fungini che sviluppano uno o più di questi meccanismi di resistenza sono noti per presentare un'elevata MIC al fluconazolo, con conseguente riduzione dell'efficacia in vivo e clinica.

Nei ceppi di Candida normalmente sensibili, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune è associato agli enzimi bersaglio degli azoli coinvolti nella biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere causata da mutazioni, aumento della produzione enzimatica, meccanismi di efflusso o sviluppo di vie compensative.

Sono stati riportati casi di sovrainfezione da specie di Candida diverse da C. albicans, con ridotta sensibilità intrinseca (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio C. krusei e C. auris). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antimicotico alternativo. I meccanismi di resistenza non sono stati completamente chiariti in alcune specie di Candida con resistenza intrinseca (C. krusei) o emergenti (C. auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità agli Agenti Antimicrobici (EUCAST))

Sulla base dell'analisi dei dati di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD), della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente sulla base dei dati PK/PD e indipendenti dalla distribuzione delle MIC per specie, e punti di interruzione specie-specifici, associati principalmente alle specie più frequentemente coinvolte nelle infezioni umane. Questi punti di interruzione sono riportati nella tabella seguente:

S – sensibile, R – resistente;

A – i punti di interruzione non specifici per specie sono stati definiti principalmente sulla base di dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione delle specie in base al MIC. Vengono utilizzati solo per gli organismi privi di punti di interruzione specifici;

-- – la prova di sensibilità non è raccomandata poiché questo microrganismo non rappresenta un obiettivo terapeutico;

* – la specie C. glabrata appartiene alla categoria I. I valori MIC contro C. glabrata devono essere interpretati come resistenti se superano 16 mg/l. La categoria sensibile (≤ 0,001 mg/l) è stata definita per evitare un'errata classificazione dei ceppi di categoria «I» come «S». I – sensibile, effetto aumentato: un microrganismo è classificato come sensibile con effetto aumentato quando vi è un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all'adeguamento del regime posologico o alla maggiore concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento. Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% di quelli ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra efficacemente in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% di quelli plasmatici.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore eccrino. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione nello strato corneo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g in pazienti con patologie ungueali; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione. Il fluconazolo è minimamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione. L’emivita plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L’emivita plasmatica prolungata consente un’unica somministrazione per il trattamento della candidosi vaginale e una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Farmacocinetica in caso di compromissione renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR < 20 ml/min), l’emivita aumenta da 30 a 98 ore, richiedendo pertanto una riduzione della dose. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Farmacocinetica durante l’allattamento

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l’allattamento al proprio neonato. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. Dopo 5,2 ore dall’assunzione della dose, la concentrazione massima media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte, pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per i neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per i lattanti per il trattamento della candidosi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini

I parametri farmacocinetici in 113 bambini sono stati valutati in 5 studi: 2 studi con dose singola, 2 con dosi ripetute e uno studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Con somministrazione ripetuta, l’emivita media plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore e il volume di distribuzione era di circa 880 ml/kg. Un’emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile all’emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione endovenosa singola di 3 mg/kg a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso del fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale media di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (range 9–36 ore), il peso medio alla nascita era di 0,9 kg (range 0,75–1,10 kg). Il protocollo di studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. L’emivita media era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Farmacocinetica nei pazienti anziani

In uno studio condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni), il fluconazolo è stato somministrato per via orale alla dose di 50 mg. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dall’assunzione del fluconazolo. L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. L’emivita media era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è indicata.

Candidosi balanite, quando la terapia locale non è indicata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri agenti azolici o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• l’associazione di fluconazolo con terfenadina è controindicata nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi pari o superiori a 400 mg al giorno (in base ai risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta);
• l’associazione di fluconazolo con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina); vedere anche le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione controindicata con i seguenti medicinali

Cisapride. Sono stati riportati eventi cardiaci come tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. In uno studio controllato, l’associazione di fluconazolo 200 mg una volta al giorno con cisapride 20 mg quattro volte al giorno ha causato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QTc. La terapia con associazione di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina. A seguito di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi medicinali. In uno studio con somministrazione di fluconazolo a 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con somministrazione di fluconazolo a 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che il fluconazolo, quando somministrato a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno, aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina in caso di assunzione contemporanea. L’associazione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»). Nel caso di associazione di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno con terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo. L’associazione di fluconazolo con astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione di fluconazolo con astemizolo è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pimozide. L’associazione di fluconazolo con pimozide può causare inibizione del metabolismo della pimozide, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione di fluconazolo con pimozide è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Chinidina. L’associazione di fluconazolo con chinidina può causare inibizione del metabolismo della chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’uso della chinidina è stato associato a prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, a tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione di fluconazolo con chinidina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina. L’associazione di fluconazolo con eritromicina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta), con conseguente morte coronarica improvvisa. L’associazione di fluconazolo con eritromicina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Associazione non raccomandata con i seguenti medicinali

Galofantina. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di galofantina inibendo il CYP3A4. L’associazione di fluconazolo con galofantina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, portare a morte coronarica improvvisa. L’uso di questa combinazione farmacologica deve essere evitato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone. L’associazione di fluconazolo con amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo, specialmente in dosi elevate (800 mg), deve essere usato con cautela in associazione con amiodarone.

L’associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo

Gli studi di interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo con cibo, cimetidina, antiacidi o con successiva radioterapia totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina. L’associazione di fluconazolo con rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e una riduzione della semivita di eliminazione del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare la possibilità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide. In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime di dosaggio del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre a queste interazioni osservate o documentate, esiste il rischio di aumento della concentrazione di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, quando si usano queste combinazioni è necessario prestare cautela e monitorare attentamente il paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento a causa della sua lunga emivita.

Alfentanil. In caso di somministrazione concomitante di fluconazolo (400 mg) con alfentanil (20 mcg/kg) per via endovenosa a volontari sani, l’AUC10 dell’alfentanil è raddoppiato, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina. Il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di effettuare la misurazione di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. L’associazione di fluconazolo con anfotericina B in topi infetti con sistema immunitario normale o soppresso ha mostrato: lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due medicinali nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti. Nel periodo post-marketing, come con altri antifungini azolici, sono stati riportati episodi di emorragia (ecchimosi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) associati ad un aumento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano fluconazolo contemporaneamente a warfarin. Nell’associazione di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo della warfarin tramite CYP2C9. Ai pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici o indandione contemporaneamente al fluconazolo è necessario un rigoroso controllo del tempo di protrombina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam. La somministrazione di fluconazolo dopo assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L’associazione di fluconazolo a 200 mg con midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. L’assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno con triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita di triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Nell’associazione di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica agli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di reazioni avverse.

Celecoxib. Nell’associazione di fluconazolo (200 mg al giorno) con celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Nell’associazione di celecoxib con fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. L’associazione di ciclofosfamide con fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente controllato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’associazione di fluconazolo con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, che sono metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario, nell’associazione di questi farmaci si deve osservare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Ibrutinib. Inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l’inibitore e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor. L’associazione di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembrana nella fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Ai pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Olaparib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro associazione non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina. Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Nell’associazione di fluconazolo a 200 mg/giorno con ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, il fluconazolo potrebbe aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus. Il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente attraverso l’inibizione del metabolismo del sirolimus da parte dell’enzima CYP3A4 e della glicoproteina P. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con somministrazione orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus da parte dell’enzima CYP3A4 a livello intestinale. Con somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), responsabile della maggior parte dell’antagonismo recettoriale dell’angiotensina II durante il trattamento con losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Nell’associazione di metadone con fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Nell’associazione con fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene da solo. Analogamente, nell’associazione di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico da solo.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda di monitorare periodicamente le reazioni avverse e i segni di tossicità legati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L’associazione ripetuta di 200 mg di fluconazolo con 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Nell’associazione di questi farmaci si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo la sospensione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo, durante il trattamento con prednisone. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando ad un’accelerazione del metabolismo del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo la sospensione del fluconazolo.

Rifabutina. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Nell’associazione di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Nell’uso di questa combinazione farmacologica si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Sacchinavir. Il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte dell’enzima CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe rendersi necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della solfonilurea. Nell’associazione con fluconazolo si prolunga la semivita dei derivati orali della solfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Si raccomanda di effettuare un controllo frequente della glicemia e di ridurre opportunamente la dose dei derivati della solfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina. In uno studio placebo-controllato sull’interazione tra fluconazolo e teofillina, è stato osservato che la somministrazione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni riduce la clearance media della teofillina nel plasma del 18%. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di sviluppare tossicità da teofillina per altre ragioni, si deve effettuare un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib. L’effetto di tofacitinib aumenta quando somministrato contemporaneamente a farmaci che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in associazione con questi farmaci.

Tolvaptan. L’esposizione al tolvaptan aumenta significativamente (AUC +200%, Cmax +80%) quando somministrato contemporaneamente a fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, aumentando il rischio di reazioni avverse, in particolare diurese eccessiva, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di associazione, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le istruzioni per l’uso, e il paziente deve essere monitorato frequentemente per eventuali reazioni avverse legate all’uso di tolvaptan.

Alcaloidi della vinca. Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A. È stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha sviluppato reazioni avverse al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere usati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di reazioni avverse al sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). L’associazione orale di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Nell’uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare lo sviluppo di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione della clearance della zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Anche la semivita di eliminazione della zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo l’assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. I pazienti che assumono questa combinazione farmacologica devono essere monitorati per lo sviluppo di reazioni avverse legate alla zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. In uno studio aperto randomizzato a tre bracci incrociato, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali. Dai dati di due studi farmacocinetici di somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato, è noto che con somministrazione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con somministrazione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

I medici devono tenere presente che studi di interazione con altri medicinali non sono stati condotti, ma tali interazioni possono verificarsi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina in termini di efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non vi sono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non vi sono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi. Gli studi hanno evidenziato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida oltre C. albicans. Questi sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere un trattamento antifungino alternativo. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sistema renale. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il chetoconazolo causa insufficienza surrenalica, e questo potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, principalmente in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per un possibile sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT dovuto all'azione di altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica torsione di punta associati all'uso del fluconazolo. Questi casi riguardavano pazienti con gravi malattie e molteplici fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Galofantina. La galofantina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati lo sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee che possono essere correlate all'uso del fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ristretto intervallo terapeutico metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente i pazienti durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una capsula del medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), pertanto il medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo una singola dose, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento.

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno ricevuto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo durante il I trimestre non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo durante il I trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95% 1,05-1,58) per una dose orale di 150 mg di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% 1,23-3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza presentano risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo durante il primo trimestre ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno usato fluconazolo e/o hanno usato azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati di madri che hanno ricevuto dosi elevate (400-800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Le malformazioni congenite osservate in questi neonati includono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto causale tra l'uso di fluconazolo e queste malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli di trattamento prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose di 150 mg di fluconazolo. Dopo dosi multiple o dosi elevate di fluconazolo, l'allattamento non è raccomandato. È necessario valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del fluconazolo o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il fluconazolo non influisce sulla fertilità di maschi e femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sulla capacità del fluconazolo di influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di capogiri o convulsioni durante l'assunzione di fluconazolo e devono essere consigliati di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari in caso di comparsa di uno di questi sintomi.

Modalità e posologia.

Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere assunto per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si deve utilizzare la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Nell'uso singola dose del medicinale, non è necessario aggiustare la dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale per il trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso del fluconazolo nei bambini. Se c'è un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio da fluconazolo; sono state contemporaneamente segnalate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene in larga misura escreto nelle urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (≥ 1/100 e < 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue. Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) associati all’uso di Fluconazolo Teva.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si è utilizzata la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.
Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: riduzione dell’appetito.
Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.
Non comune: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.
Raro: tremore.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine.

Patologie cardiache

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell’intervallo QT.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.
Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina nel sangue.
Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina.
Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee.
Non comune: prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata.
Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia.
Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Popolazione pediatrica

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei bambini durante gli studi clinici, ad eccezione della candidosi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 capsula in blister; 1 blister per confezione.

Categoria farmaceutica. Farmaco senza obbligo di prescrizione medica.

Produttore. A.T. Farmaceutico Teva.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unità 1; H-4042 Debrecen, strada Pallagi 13, Ungheria.