Fluconazol Teva

APROBADO

Orden del Ministerio de Salud de Ucrania ____________ Nº ____________
Certificado de registro № UA/16524/01/03

INSTRUCCIÓN para uso médico del medicamento
Fluconazol-Teva (Fluconazole-Teva)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula dura contiene 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares:

contenido de la cápsula: lactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio;

cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), azul brillante FCF (E 133), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina, rellenas con un polvo homogéneo blanco o blanco amarillento, con tapa y cuerpo opacos de color azul.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico, derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14-α-lanosterol demetilación fúngica, mediada por el citocromo P450, que constituye una etapa esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-α-metil está relacionada con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría explicar la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no influyó en la concentración plasmática de testosterona en hombres ni en los niveles de esteroides en mujeres en edad reproductiva. Las dosis de fluconazol de 200–400 mg al día no mostraron un efecto clínicamente relevante sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta al metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

In vitro, el fluconazol muestra actividad antifúngica frente a la mayoría de las especies clínicamente relevantes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. La concentración inhibitoria mínima (CIM) y el valor umbral epidemiológico (ECOFF) del fluconazol para C. guilliermondii son más altos que para C. albicans.

El fluconazol también muestra actividad in vitro frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a las formas fúngicas endémicas de Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

Según estudios en animales, existe una correlación entre los valores de CIM y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Los estudios clínicos han mostrado una relación lineal casi 1:1 entre el AUC y la dosis de fluconazol. También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor medida, en la candidemia. Asimismo, el tratamiento resulta menos eficaz en infecciones provocadas por cepas con una CIM más elevada de fluconazol.

Mecanismo de resistencia

El género Candida posee varios mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. Las cepas fúngicas que desarrollan uno o más de estos mecanismos de resistencia se caracterizan por presentar una CIM elevada frente al fluconazol, lo que afecta negativamente a la eficacia in vivo y en condiciones clínicas.

En especies de Candida normalmente sensibles, el mecanismo de resistencia más frecuente está relacionado con las enzimas diana de los azoles, responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de ef lujo o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito casos de sobreinfección por especies de Candida distintas de C. albicans, que presentan sensibilidad intrínsecamente reducida (C. glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, C. krusei y C. auris). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo. Los mecanismos de resistencia no se han elucidado completamente en algunas especies de Candida con resistencia intrínseca (C. krusei) o emergente (C. auris).

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST))

Sobre la base de análisis de datos de farmacocinética/farmacodinámica (FK/FD), sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos puntos se dividen en puntos de corte no específicos de especie, definidos principalmente según datos de FK/FD y que no dependen de la distribución de CIM por especie, y puntos de corte específicos de especie, asociados con mayor frecuencia a infecciones en humanos. Estos puntos de corte se indican en la tabla siguiente:

S – sensible, R – resistente;

A – puntos de corte no específicos de especie, definidos principalmente sobre la base de datos de PK/PD, que no dependen de la distribución de especies según la CIM; se utilizan únicamente para organismos que no tienen puntos de corte específicos por especie;

-- – no se recomienda la prueba de sensibilidad, ya que este microorganismo no es el objetivo del tratamiento farmacológico;

* – la especie C. glabrata pertenece a la categoría I. Las CIM frente a C. glabrata deben interpretarse como resistentes si superan los 16 mg/l. La categoría sensible (≤ 0,001 mg/l) tiene como objetivo evitar la clasificación errónea de cepas «I» como cepas «S». I – sensible, efecto incrementado: un microorganismo se clasifica como sensible con efecto incrementado cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a que el efecto del agente aumenta mediante la modificación del régimen posológico o mediante una mayor concentración del fármaco en el sitio de la infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción. El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no afecta a la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la ingestión en ayunas. La concentración en plasma es proporcional a la dosis. El estado de equilibrio al 90 % se alcanza al cuarto o quinto día con la administración repetida del fármaco una vez al día. El estado de equilibrio al 90 % se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sud ecrino. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se registró una concentración de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol en la capa córnea al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación. El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación. El periodo de semieliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semieliminación plasmática permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Farmacocinética en caso de insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 20 ml/min), el periodo de semieliminación aumenta de 30 a 98 horas, lo que requiere una reducción de la dosis. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce el nivel de fluconazol en plasma aproximadamente en un 50 %.

Farmacocinética durante la lactancia

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus lactantes. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximadamente del 98 % de la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración media máxima en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en la leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento del candidiasis de mucosas.

Farmacocinética en niños

Los parámetros farmacocinéticos en 113 niños fueron evaluados en 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 de dosis múltiples y un estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semieliminación del fluconazol en plasma osciló entre 15 y 18 horas, y el volumen de distribución fue de aproximadamente 880 ml/kg. Un periodo de semieliminación más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración de dosis única. Este valor es comparable al periodo de semieliminación del fluconazol en plasma tras la administración intravenosa única de 3 mg/kg a niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9–36 horas), y el peso medio al nacer fue de 0,9 kg (rango: 0,75–1,10 kg). El protocolo del estudio se cumplió en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semieliminación fue de 74 horas (44–185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13, respectivamente.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada

En un estudio con 22 pacientes (de 65 años o más), se administró fluconazol por vía oral a una dosis de 50 mg. Diez pacientes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semieliminación fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax ni el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado sin cambios en orina (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron inferiores a los observados en voluntarios más jóvenes. Por tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Candidiasis vaginal aguda cuando la terapia local no es adecuada.

Balantitis candidiásica cuando la terapia local no es adecuada.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otras sustancias azólicas o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• La administración concomitante de fluconazol con terfenadina está contraindicada en pacientes que toman fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según resultados de estudios de interacción con administración repetida);
• La administración concomitante de fluconazol con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina); véanse también las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Uso combinado contraindicado con los siguientes medicamentos

Cisaprida. Se han notificado efectos cardíacos como taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes en pacientes que tomaban simultáneamente fluconazol y cisaprida. En un estudio controlado, la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg una vez al día y cisaprida a una dosis de 20 mg cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QTc. El tratamiento combinado de fluconazol y cisaprida está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que tomaban antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos medicamentos. En un estudio con dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día mostró que el fluconazol, cuando se administra a dosis de 400 mg/día o superiores, aumenta significativamente los niveles de terfenadina en plasma si se toma simultáneamente. La administración combinada de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). En caso de administración concomitante de fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día con terfenadina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol. La administración combinada de fluconazol con astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida. La administración concomitante de fluconazol con pimozida puede provocar inhibición del metabolismo de la pimozida, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Quinidina. La administración concomitante de fluconazol y quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. La administración de quinidina se ha asociado con prolongación del intervalo QT y, en casos raros, con taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con quinidina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina. La administración concomitante de fluconazol con eritromicina puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, provocar muerte súbita coronaria. La administración concomitante de fluconazol y eritromicina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante con los siguientes medicamentos

Halofantrina. El fluconazol puede aumentar la concentración de halofantrina en plasma mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de fluconazol y halofantrina puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, provocar muerte súbita coronaria. Se debe evitar el uso de esta combinación medicamentosa (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución

Amiodarona. La administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol, especialmente en dosis altas (800 mg), debe administrarse con precaución junto con amiodarona.

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y una acortamiento del 20 % del periodo de semivida del fluconazol. Por lo tanto, en pacientes que toman rifampicina, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación del fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos

El fluconazol es un inhibidor moderado de los isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de estas interacciones observadas o documentadas, existe el riesgo de aumento de la concentración de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, se debe tener precaución al usar estas combinaciones y realizar un monitoreo cuidadoso del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras la interrupción de su administración debido a su largo periodo de semivida.

Alfentanilo. En caso de administración concomitante de fluconazol (400 mg) con alfentanilo (20 mcg/kg) por vía intravenosa a voluntarios sanos, el AUC del alfentanilo aumentó al doble, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda realizar mediciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol con anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal o suprimida mostró los siguientes resultados: efecto antifúngico aditivo leve en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos medicamentos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. No se conoce el significado clínico de los resultados obtenidos en este estudio.

Anticoagulantes. Durante el periodo poscomercialización, al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado episodios de hemorragia (equimosis, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con el aumento del tiempo de protrombina en pacientes que tomaban fluconazol junto con warfarina. En la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un doble aumento del tiempo de protrombina, posiblemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. A los pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos o indandionas junto con fluconazol se les debe realizar un control cuidadoso del tiempo de protrombina. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. En la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol se le debe administrar terapia con benzodiazepinas, se debe reducir la dosis de estas últimas y establecer una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de aparición de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib. En la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmáx y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y un 134 %, respectivamente. En la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que se debe controlar cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración combinada de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miositis y rabdomiólisis. Si es necesario administrar estos medicamentos conjuntamente, se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de miositis y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miositis/rabdomiólisis, se debe interrumpir la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Ibrutinib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de ibrutinib en plasma y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, se debe reducir la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor. La administración concomitante de ivacaftor, un modulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición al metabolito hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. A los pacientes que toman simultáneamente inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se les recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Olaparib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la administración de olaparib debe limitarse a dosis de 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus)

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. En la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus. El fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán. El fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda realizar un monitoreo constante de la presión arterial en los pacientes.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. En la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En la administración concomitante con fluconazol, la Cmáx y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y un 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma análoga, en la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. En la administración concomitante de estos medicamentos se debe realizar monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona. Se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras tomaba prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que toman conjuntamente fluconazol y prednisona durante períodos prolongados con el fin de prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. En la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. En la administración de esta combinación de medicamentos se deben considerar los síntomas de toxicidad de rifabutina.

Sacquinavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de sacquinavir aproximadamente en un 50 % y un 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de sacquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y sacquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de sacquinavir.

Derivados de sulfonilurea. En la administración concomitante de fluconazol se prolonga el periodo de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente del nivel de glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina. En un estudio de interacción controlado con placebo se encontró que la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Se debe realizar vigilancia en pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib. El efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán. La exposición a tolvaptán aumenta significativamente (200 % en AUC; 80 % en Cmáx) con la administración concomitante de tolvaptán, sustrato de CYP3A4, con fluconazol, inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando el riesgo de reacciones adversas, especialmente diuresis significativa, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante, la dosis de tolvaptán debe reducirse según las instrucciones de su administración, y el paciente debe controlarse frecuentemente por cualquier reacción adversa relacionada con el uso de tolvaptán.

Alcaloides de vinca. Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A. Se ha notificado que un paciente que tomaba simultáneamente ácido tranexretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero se debe tener en cuenta el riesgo de aparición de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento de la Cmáx y del AUCτ de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y un 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol se debe realizar observación para detectar reacciones adversas asociadas con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y un 74 %, respectivamente, lo que se debe a una reducción del aclaramiento de zidovudina en aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó en aproximadamente un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Se debe observar a los pacientes que toman esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. En un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. De los datos de dos estudios farmacocinéticos de administración repetida de fluconazol y anticonceptivos orales combinados, se sabe que con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración repetida de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Los médicos deben tener en cuenta que no se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos, aunque podrían producirse dichas interacciones.

Características de uso.

Dermatofitosis. De acuerdo con los resultados de los estudios sobre fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el fluconazol no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentar sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad provocada por el fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar posibles daños hepáticos más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar al médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse como resultado de la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Durante el período poscomercialización, se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos informes se referían a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y enfermedad cardíaca progresiva tienen un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas durante el uso de fluconazol, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con una infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el uso de fluconazol. Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que usan concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día.

Excipientes. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Una cápsula del medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que el medicamento puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Tras la administración de una dosis única, debe esperarse un período de eliminación del fluconazol de 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida) antes de que se produzca el embarazo.

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre no indican un aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio de cohorte observacional, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05 a 1,58) para una dosis oral acumulada de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23 a 3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas durante el embarazo con fluconazol presentan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con recién nacidos de madres que no usaron fluconazol y/o que usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (400-800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante tres meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las malformaciones congénitas observadas en estos recién nacidos incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y estas malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales de fluconazol ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Lactancia

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras la administración de una dosis única de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia tras la administración de dosis múltiples o dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento y cualquier efecto adverso potencial del fluconazol o de la enfermedad de base de la madre sobre el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad

Los estudios en animales han demostrado que el fluconazol no afecta la fertilidad en machos ni hembras de rata.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad del fluconazol para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de mareos o convulsiones durante la toma de fluconazol y se les debe recomendar que eviten conducir vehículos o manipular maquinaria si aparecen alguno de estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento debe administrarse por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, se debe utilizar la dosis habitual para adultos en este grupo de pacientes.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por la orina sin cambios. No se requiere ajuste de la dosis en esta categoría de pacientes cuando el medicamento se administra en dosis única.

Alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en este grupo de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños, a pesar de los datos completos sobre el uso de fluconazol en pediatría. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Se han recibido informes de sobredosis con fluconazol; en tales casos se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina en sangre. Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS) asociadas al uso de fluconazol.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100), rara (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocaliemia.

Trastornos psiquiátricos.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteraciones del gusto.

Raras: temblor.

Trastornos del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: vértigo.

Trastornos cardíacos.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Trastornos del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina en sangre.

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina.

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea.

Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, erupción exantemática aguda generalizada con pústulas (AGEP), dermatitis exfoliativa, angioedema, hinchazón facial, alopecia.

Frecuencia no conocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

Niños

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones de los parámetros de laboratorio observados en niños durante los estudios clínicos, excepto la candidiasis genital, son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. Todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 cápsula en blíster; 1 blíster por caja.

Categoría de dispensación. Sin receta.

Fabricante. A.T. Planta Farmacéutica Teva.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Unidad 1; Calle Pallagi 13, H-4042 Debrecen, Hungría.