Flukonazol-Zdorovia

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego FLUKONAZOL-ZDOROVIA (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Skład:

substancja czynna: flukonazol;

1 kapsułka zawiera flukonazolu 50 mg lub 100 mg, lub 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia ziemniaczana; powidon; stearyna wapniowa; osłonka kapsułki zawiera atrament czarny (w przypadku naniesienia znaku handlowego przedsiębiorstwa – ZT; zawiera lakier 45 % roztwór w etanolu, tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy, roztwór amoniaku stężony) (we wszystkich dawkach), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna (dawka 50 mg) lub dwutlenek tytanu (E 171), erytrozyna (E 127), żółć chinolinowa (E 104), żelatyna (dawka 100 mg) lub błękit diamentowy (E 133), żółć chinolinowa (E 104), żółty zachodni FCF (E 110), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna (dawka 150 mg).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: twarde żelatynowe kapsułki z nieprzezroczystym korpuskiem i kapselą białego koloru (dawka 50 mg) lub żółtego koloru (dawka 100 mg), lub zielonego koloru (dawka 150 mg). Na kapsułce dopuszcza się naniesienie znaku handlowego przedsiębiorstwa – ZT. Zawartość kapsułek – proszek biały z żółtawym odcieniem. Dopuszczalna jest obecność aglomeratów cząstek proszku.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłochawkowe do stosowania ogólnego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Flukonazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonego przez cytochrom P450 (CYP), co stanowi nieodzowny etap biosyntezy ergosterolu grzybowego. Akumulacja 14-alfa-metylo-sterolów koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkową grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukonazolu. Flukonazol wykazuje większą selektywność wobec enzymów grzybowego cytochromu P450 niż wobec różnych układów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro. Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec gatunków Candida, które występują najczęściej (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukonazol, podczas gdy C. krusei oraz C. auris są wobec niego oporne.

Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukonazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną kliniczną odpowiedzią na leczenie kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukonazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności. Drobnoustroje z rodzaju Candida posiadają wiele mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwdrożdżycowe. Flukonazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju nadkażenia Candida spp. innymi gatunkami niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki - EUCAST).

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukonazolu w odniesieniu do drobnoustrojów z rodzaju Candida. Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu na konkretne gatunki według minimalnego stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – brak wystarczających dowodów potwierdzających, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja. Flukonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi i biodostępność systemowa przekraczają 90% poziomu flukonazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalna stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Równowagowe 90% stężenie osiągane jest w 4.–5. dobie leczenia przy wielokrotnym stosowaniu raz na dobę. Równowagowe stężenie na poziomie 90% osiągane jest już w drugim dniu leczenia, jeśli w pierwszym dniu podano dawkę nasycającą, dwukrotnie wyższą od standardowej dawki dobowej.

Rozkład. Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, nabłonku, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Biotransformacja. Flukonazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukonazolu wydala się z moczem w niezmienionej formie. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie. T½ flukonazolu z osocza krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w niezmienionej formie. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi T½ leku z osocza krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) T½ wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol jest usuwany podczas hemodializy, w mniejszym stopniu – podczas dializy wewnątrzbrzusznowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50%.

Laktacja. Flukonazol przenika do mleka matki.

Dzieci. Po podaniu 2–8 mg/kg flukonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym stosowaniu średni okres półwylucenia flukonazolu z osocza krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półwylucenia z osocza krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukonazolu.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie grzybiczych infekcji u dorosłych, takich jak (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• meningitis kryptokokowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• koksydioidoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydoza gardła i przełyku; kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe jest nieskuteczne;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy leczenie miejscowe jest nieodpowiednie;
• kandydoza prącia, gdy leczenie miejscowe jest nieodpowiednie;
• dermatofitozy, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, tzw. „pachwinówka”; różnobarwny strup; grzybicze infekcje skóry, gdy terapia systemowa jest odpowiednia;
• onychomikoza wywołana przez dermatofity, gdy stosowanie innych leków jest nieodpowiednie.

Profilaktyka chorób u dorosłych:

• zapobieganie nawrotom meningitis kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• zapobieganie nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów zakażonych HIV z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• zmniejszenie częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego leczonymi chemioterapią lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci. Lek w postaci kapsułek można stosować tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Preparat może być stosowany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, meningitis kryptokokowej oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Preparat może być stosowany jako terapia wspierająca w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej wystąpienia.

Terapię lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników posiewów i innych badań laboratoryjnych. Po otrzymaniu wyników należy odpowiednio skorygować terapię antybakteryjną.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub inne połączenia azolowe. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol w dawkach wielokrotnych 400 mg/dobę lub wyższych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozydu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu z poniższymi lekami.

Cyzipryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cyziprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cyziprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyziprydy we krwi i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyziprydy jest przeciwwskazane.

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc. Stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę, jednoczesnie z terfenadyną, należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozylu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozylu lub chinidyny. Zwiększenie stężenia pimozylu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozylu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”), co może prowadzić do nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu z poniższymi lekami.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”), co może prowadzić do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu z poniższymi lekami wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku stosowania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu z poniższymi lekami wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cytydyny, środków przeciwwskazowych kwasom żołądkowym oraz radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia T½ flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: wielokrotne jednoczesne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu we krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zarejestrowanych i opisanych interakcji, które są wymienione poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjenta. Ze względu na długie T½ flukenazolu jego działanie hamujące enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg wiąże się z dwukrotnym wzrostem parametru AUC10 (prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4). To wymaga dostosowania dawki alfentanilu.

Amitryptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny lub nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym i obniżonym układem odpornościowym dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowej infekcji A. fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Antykoagulancy: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotny wzrost czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy kumarynowe lub indanedyonowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i T½ odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i T½ odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem należy jednoczesnie przepisać leczenie benzodiazepinami, dawkę ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola w kierunku rozwoju działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrastały odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy wziąć pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłoszono jeden przypadek śmiertelny z powodu zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy podejrzeniu lub wykryciu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia plazmatyczne olaparybu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, przyjmowanie olaparybu należy ograniczyć do dawki 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów działania leku.

Takerolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takerolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74). Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe: przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S–(+)-ibuprofen wzrastały odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych leków przeciwzapalnych niesteroidowych (NSAID) metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksykamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon: zgłoszono przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego cyklu leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki zapalenia tunic ocznych. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 oraz poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyraźne. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonamidu (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia ich T½. Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18%. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy zapewnić opiekę medyczną w kierunku wykrywania objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Alkaloidy z winorośli: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłoszono, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol obserwowano działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (CNS) w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony CNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu eliminuje ten efekt. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. T½ zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze zydowudyną. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etyniloestrogenolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. To wskazuje, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie z iwakaftorem, wzmacniaczem przewodności transbłonowego regulatora mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. Dla pacjentów jednoczesnie przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz dziennie.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że przy stosowaniu flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci jego skuteczność nie przekracza skuteczności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego nie należy stosować flukenazolu w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej lub kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza czy skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji spowodowanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Są one często naturalnie oporne (np. C. krusei, C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej w przypadku nieskuteczności poprzedniego leczenia. Dlatego lekarzom zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zwykle hepatotoksyczność spowodowana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zaprzestaniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdzono odchylenia wyników badań funkcji wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast zaprzestać stosowania flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasowego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksystalnej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4.

Halofantryna. Halofantryna jest substytutem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania halofantryny i flukenazolu.

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie egzfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella. Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy zaprzestać dalszego stosowania leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zakaźnej erytemy multiformis należy zaprzestać stosowania flukenazolu.

Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS).

Wrażliwość nadwrażliwościowa. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

CYP. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki pojedynczej należy zachować okres eliminacji flukenazolu trwający około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistnego u kobiet, które otrzymywały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy kobiet, które otrzymały dawkę kumulatywną ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym wpływ doustnego stosowania flukenazolu w I trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawkę terapeutyczną ≤450 mg w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Względne ryzyko wyniosło 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) dla doustnego przyjmowania flukenazolu w dawce 150 mg oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po zastosowaniu flukenazolu w ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z brakiem stosowania flukenazolu i/lub stosowaniem azoli miejscowych.

W opisach przypadków opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w ciąży przez okres 3 miesięcy lub dłużej w leczeniu koksydiooidalnego mikozu. Obserwowane wady wrodzone u tych dzieci obejmowały brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz sygnostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenia podobne do stężenia w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 200 mg lub mniej.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby współistniejącej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować doustnie. Kapсуłki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dawka dzienna flukonazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku. W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Kryptokokoz.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka nasycająca wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 200–400 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dzienną można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju tej choroby: zalecana dawka leku wynosi 200 mg 1 raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidomikoz. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych postaci infekcji, a zwłaszcza zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka nasycająca wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 400 mg 1 raz na dobę. Zazwyczaj zalecany czas leczenia kandydemii po uzyskaniu negatywnych wyników posiewu krwi oraz po ustąpieniu objawów i objawów kandydemii wynosi 2 tygodnie.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka nasycająca wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka nasycająca wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła kandydoza atroficzna: zalecana dawka wynosi 50 mg 1 raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju tej choroby.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg 1 raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka kandydoidalnych infekcji u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Infekcje narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza prącia: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej nawrotów choroby w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz na 3 dni. Należy zastosować łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymującą 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermitomikozy.

• Mikozę stóp, mikozę skóry gładkiej, dermitomikozę pachwinową, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różnobarwny: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Onychomikozę wywołaną przez grzyby strzępkowe: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejscu zainfekowanego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp trwa zazwyczaj odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po skutecznym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Dzieci. Leku w formie kapsułek można stosować u dzieci, gdy są one w stanie połknąć kapsułkę, zazwyczaj od 5. roku życia.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej. Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat. Biorąc pod uwagę masę ciała dziecka i rozwój pokwitaniowy, lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że u dzieci klirens flukonazolu jest wyższy niż u dorosłych. Przy zastosowaniu dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci osiąga się porównywalne narażenie systemowe.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukonazolu w leczeniu kandydoz narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Jeśli istnieje pilna potrzeba zastosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat. Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymująca – 3 mg/kg/dzień. Dawkę początkową można zastosować w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne kandydozy, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem rozwoju tej choroby: dawka leku wynosi 6 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkę należy dobrać w zależności od stanu funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Flukonazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie trzeba korygować dawki flukonazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dzienną (w zależności od wskazania) należy obliczyć zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdej hemodializie. W dniu, w którym dializa nie jest przeprowadzana, pacjent powinien otrzymać dawkę skorygowaną w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Lek w postaci kapsułek można stosować u dzieci, gdy są one już w stanie połknąć kapsułkę, zazwyczaj w wieku od 5 lat.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i terapia wspierająca). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Szybkie hemodializy trwające 3 godziny obniżają stężenie flukonazolu we krwi o około 50 %.

Efekty uboczne.

Najczęściej (>1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu aspартaminotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: anemia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i pokarmowe: spadek apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, drżenie.

Ze strony narządów słuchu i przedsionkowego aparatu: zawroty głowy.

Ze strony serca: napadowa tachykardia komorowa typu „piorunująca”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), aspартaminotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej, cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny, niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, swędzenie, zapalenie skóry spowodowane lekami (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekami), pokrzywka, nadmierne pocenie się, zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustulka, zapalenie skóry egzfoliatywne, obrzęk naczyniowy, obrzęk twarzy, łysienie, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: mialgia.

Ogólne zaburzenia: zwiększona zmęczliwość, niedowaga, astenia, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych są porównywalne z takimi występującymi u dorosłych.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Kapсуłki 50 mg lub 100 mg № 7, № 10 w blisterze w pudełku lub 150 mg № 1×2, № 1×3, № 3, № 7 w blisterze w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „FARMEKS GRUP”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki, dom 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki, dom 100.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „FARMEKS GRUP”)

INSTRUKCJA

do stosowania leku

FLUKONAZOL-ZDOROVIA

(FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Skład:

substancja czynna: flukonazol;

1 kapsułka zawiera flukonazolu 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobia ziemniaczana; powidon; stearynian wapnia; powłoka kapsułki zawiera barwnik diamentowy niebieski (E 133), chinyolinę żółtą (E 104), żółty FCF (E 110), dwutlenek tytanu (E 171), żelatynę, atrament czarny (w przypadku nadrukowania znaku handlowego przedsiębiorstwa – ZT; zawiera 45 % roztwór lak w alkoholu etylowym, tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki z nieprzezroczystą korpus i kapselką w kolorze zielonym. Na kapsułce dopuszcza się nadrukowanie znaku handlowego przedsiębiorstwa – ZT. Zawartość kapsułek – proszek biały z żółtawym odcieniem. Dopuszczalne jest występowanie agregatów cząstek proszku.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Flukenazol, lek przeciwpłochowiczy z grupy triazoli – silny, selektywny inhibitor grzybowych enzymów niezbędnych do syntezy ergosterolu. Podstawowym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450 (CYP), co jest niezbędnym etapem biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzybową i może odpowiadać za działanie przeciwpłochowicze flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro. Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwpłochowicze wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są wobec niego oporne.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalną stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, lecz niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną kliniczną odpowiedzią na leczenie kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydazemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności. Mikroorganizmy z rodzaju Candida posiadają wiele mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwpłochowicze. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju suprainfekcji Candida spp. przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne na flukenazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwpłochowicze.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Przeciwdrobnoustrojowe).

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w odniesieniu do mikroorganizmów z rodzaju Candida. Zostały one podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były określane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalano głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla określonych gatunków; badano je wyłącznie u mikroorganizmów, dla których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – brak wystarczających dowodów potwierdzających, czy dany gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja. Flukonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia flukonazolu we krwi osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie równowagowe (90%) osiągane jest w 4.–5. dniu leczenia przy wielokrotnym stosowaniu raz dziennie. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest już drugiego dnia leczenia, jeśli w pierwszym dniu podano dawkę ładującą, dwukrotnie wyższą od standardowej dawki dobowej.

Rozkład. Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukonazolu w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Biota transformacja. Flukonazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukonazolu wydala się z moczem w zmienionej formie. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie. Okres półtrwania (T½) flukonazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku jest wydalana z moczem, przy czym 80% podanej dawki wydala się w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie stwierdzono obecności cyrkulujących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie flukonazolu w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol jest usuwany podczas hemodializy, w mniejszym stopniu – podczas dializy dojelitowej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50%.

Karmienie piersią. Flukonazol przenika do mleka matki.

Dzieci. Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukonazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukonazolu.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie grzybiczych zakażeń u dorosłych, takich jak (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

ostrze grzybicze zapalenie pochwy, grzybicze zapalenie jąder i prącia (gdy terapia miejscowa jest nieuzasadniona).

Leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio dostosować. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku/inne związki azolowe. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i więcej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozydu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane.

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednocześnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”), co może prowadzić do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”), co może prowadzić do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cytydyny, środków przeciwwymiotnych oraz radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia T½ flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd: wielokrotne jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników otrzymujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie diuretyki.

Wpływ flukenazolu na inne leki. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zarejestrowanych i opisanych interakcji, które są wymienione poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu ich z flukenazolem. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie pacjentów. Ze względu na długie T½ flukenazolu jego działanie hamujące enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg wiąże się z dwukrotnym zwiększeniem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4). To powoduje konieczność dostosowania dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po jednym tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amitryptyliny lub nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt przeciwgrzybiczy addytywny przy zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy zakażeniu ogólnoustrojowym A. fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Antykoagulancy: podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (krwiaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombiny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombiny, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombiny u pacjentów stosujących jednocześnie koagulany kumarynowe lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i T½ odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i T½ odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie flukenazolem, należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ze strony karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od poziomu jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia poziomu bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy wziąć pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanyl: zgłoszono jeden przypadek śmiertelny w wyniku zatrucia fentanylem z powodu możliwej interakcji między fentanylem a flukenazolem. Flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub wykryciu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu należy ograniczyć do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tacrolymus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 raza. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów przyjmowania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74). Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe: przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S–(+)-ibuprofen zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych leków przeciwzapalnych niesteroidowych (NLPZ) metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizone: zgłoszono przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas stosują jednocześnie flukenazol i prednizone, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznikowe: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonylomocznikowymi (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia ich T½. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonylomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub mających zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy ustalić nadzór w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytydyna: działanie tofacytydyny wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytydyny do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Alkaloidy z barwinku: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z barwinku w osoczu krwi (np. winkrystyne i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłoszono, że u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i flukenazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (UNC) w postaci pseudoguza mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UNC.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu eliminuje taki efekt. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowidyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowidyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowidyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. T½ zydowidyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowidyny. U pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowidyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowidyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etyniloestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Iwakaftor: wspólne stosowanie z iwakaforem, wzmacniaczem przewodnictwa transbłonowego regulatora mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję iwakaforu 3-krotnie, a hydroksymetylowiwakaforu (M1) – 1,9-krotnie. Dla pacjentów stosujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaforu do 150 mg raz dziennie.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że w leczeniu dermatofitozy u dzieci flukonazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż gryseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego flukonazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukonazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej lub kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukonazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza czy skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji spowodowanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Są one często naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukonazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej, szczególnie po nieskutecznym wstępnym leczeniu. Dlatego lekarzom przepisującym leczenie zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukonazol.

Układ nerwowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy i może to dotyczyć również flukonazolu, choć rzadko. Niewydolność nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem opisana jest w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań. Wpływ flukonazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie flukonazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zakończonej śmiercią, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukonazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukonazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukonazolu wystąpiły odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwająca nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukonazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w elektrokardiogramie. Flukonazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu prostującego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksysmalnej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukonazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukonazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 jest przeciwwskazane.

Halofantryna. Halofantryna jest substytutem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesnego stosowania halofantryny i flukonazolu nie zaleca się.

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukonazolu rzadko opisywano rozwój reakcji egfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella. Pacjenci zakażeni HIV są bardziej podatni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchniową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukonazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybicą układową pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub wielopostaciowej rumieniówki należy przerwać stosowanie flukonazolu.

Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS).

Wrażliwość nadmierna. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

CYP. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukonazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukonazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki pojedynczej należy odczekać okres eliminacji flukonazolu trwający około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku dłuższych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które otrzymywały flukonazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukonazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane kilku tysięcy kobiet, które otrzymały łączną dawkę ≤ 150 mg flukonazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym działanie doustnego stosowania flukonazolu w I trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały łączną dawkę terapeutyczną ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne powyżej 450 mg. Względne ryzyko wyniosło 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) dla doustnego przyjmowania flukonazolu w dawce 150 mg oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukonazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 obserwacyjnych badań, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały flukonazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z brakiem stosowania flukonazolu i/lub zastosowaniem azoli miejscowych.

W opisach przypadków opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukonazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokszydiosis. Obserwowane u tych dzieci wady wrodzone obejmowały brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie przedniego ciemiączka, wygięcie kości udowej i synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukonazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukonazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukonazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukonazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukonazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do poziomu w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki flukonazolu, wynoszącej 200 mg lub mniej.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukonazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukonazolu. Należy ocenić korzyści karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w stosowaniu leku oraz potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukonazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjęcia pokarmu.

Dorośli. Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg w jednorazowej dawce.

Pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek. Flukonazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. Przy pojedynczym stosowaniu leku nie trzeba korygować dawki u tej kategorii pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby. Flukonazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej kategorii pacjentów są niewystarczające.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo istnienia wyczerpujących danych dotyczących stosowania flukonazolu u dzieci. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i terapia wspomagająca). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Działania niepożądane.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu aspартaminotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: anemia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: obniżenie apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, drżenie.

Ze strony narządu słuchu i narządu równowagi: zawroty głowy.

Ze strony serca: paroksyzmalne tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), aspартaminotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej, cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny, niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się, zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona, ostrze ogólne egzantematyczne pustulowate, odspajające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: mialgia.

Zaburzenia ogólne: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, astenia, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych są porównywalne z takimi u dorosłych.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 1 kapsułka w blisterze w pudełku.

Kategoria receptury. Bez recepty.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ul. Szewczenki 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Borispił, ul. Szewczenki 100.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”)