Fluconazol-Zdorovia

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL-ZDOROVYE (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de papa; povidona; estearato de calcio; la cápsula contiene tinta negra (en caso de aplicación de la marca registrada de la empresa – ZT; contiene goma laca Glaze solución al 45 % en etanol, óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol, solución de amoníaco concentrada) (todos los dosis), dióxido de titanio (E 171), gelatina (dosis de 50 mg) o dióxido de titanio (E 171), eritrosina (E 127), amarillo quinoleína (E 104), gelatina (dosis de 100 mg) o azul brillante (E 133), amarillo quinoleína (E 104), amarillo FCF occidental (E 110), dióxido de titanio (E 171), gelatina (dosis de 150 mg).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapón opacos de color blanco (dosis de 50 mg), o amarillo (dosis de 100 mg), o verde (dosis de 150 mg). En la cápsula se permite la impresión de la marca registrada de la empresa – ZT. El contenido de las cápsulas es un polvo de color blanco con tonalidad amarillenta. Se permite la presencia de agregados de partículas del polvo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450 (CYP), un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los diversos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200-400 mg al día no muestra un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro. El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al mismo.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. De acuerdo con los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque insuficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con una concentración inhibitoria mínima elevada frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia. Los microorganismos del género Candida poseen múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de sobreinfección por especies de Candida spp. distintas de C. albicans, frecuentemente con sensibilidad reducida (C. glabrata) o resistentes al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos - EUCAST).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos puntos de corte se han dividido en puntos no específicos de especie, determinados principalmente por datos de farmacocinética/farmacodinámica e independientes de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;

R = resistente;

a – puntos de corte no relacionados con especies específicas, que se determinaron principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;

-- no se recomienda el estudio de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo del tratamiento farmacológico;

IE – no hay suficiente evidencia para determinar si esta especie es un objetivo del tratamiento farmacológico.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción. El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos de fluconazol alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración del fármaco en ayunas. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con el fármaco mediante la administración múltiple de una vez al día. El 90 % de la concentración en estado de equilibrio se alcanza el segundo día de tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Biotransformación. El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en la orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Excreción. La semivida (T½) del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se encuentra en la orina sin cambios. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

La larga semivida del fármaco en plasma permite la administración única del fármaco en el caso de candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), la semivida (T½) aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente el 50 % del nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia. El fluconazol atraviesa la leche materna.

Niños. Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol en niños de entre 9 meses y 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 μg*h/ml por mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el período medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Se observó un período de semivida más prolongado en plasma, de aproximadamente 24 horas, tras la administración única de fluconazol.

Pacientes de edad avanzada. Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (ver sección «Precauciones de empleo»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Precauciones de empleo»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica; candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando la higiene bucal o el tratamiento local no es eficaz;
• candidiasis vaginal, aguda o recurrente, cuando el tratamiento local no es adecuado;
• balanitis candidiásica, cuando el tratamiento local no es adecuado;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal; tiña versicolor y candidiasis de la piel cuando la terapia sistémica es adecuada;
• onicomicosis dermatofítica, cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes infectados por VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia, o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Niños. El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

El medicamento puede administrarse a niños para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones por candidiasis en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla.

El tratamiento con el medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de cultivos y otros estudios de laboratorio. Tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento u otros compuestos azólicos. Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores. Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada.

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos medicamentos. Con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. La administración de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ambos medicamentos se administran simultáneamente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada. Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida y quinidina: la administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada.

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol aumenta el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes), con posible muerte súbita cardíaca como consecuencia. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada.

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina por inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes), con posible muerte súbita cardíaca como consecuencia. Se debe evitar la administración combinada de estos medicamentos.

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Debe administrarse fluconazol con precaución junto con amiodarona, especialmente cuando se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre fluconazol. No se han observado efectos clínicamente significativos sobre la absorción de fluconazol tras su administración oral por la ingesta simultánea de alimentos, cimetidina, antiácidos, ni por la radioterapia total corporal (en trasplante de médula ósea).

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó la semivida (T½) de fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto de fluconazol sobre otros medicamentos. Fluconazol es un inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A4. Asimismo, fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones descritas a continuación, existe riesgo de aumento en la concentración plasmática de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 tras su administración concomitante con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente al paciente. Debido a la larga semivida de fluconazol, su efecto inhibitorio sobre las enzimas persiste durante 4-5 días.

Alfentanilo: la administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg y alfentanilo a dosis de 20 µg/kg se asocia con un aumento del doble del AUC10 (posiblemente por inhibición de CYP3A4). Esto requiere ajuste de la dosis de alfentanilo.

Amtriptylina, nortriptilina: fluconazol potencia el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana de tratamiento. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos mostró: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por A. fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azólicos, con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragia (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con prolongación del tiempo de protrombina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indanodiona simultáneamente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y T½ en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día y triazolam a dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y T½ en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrarse terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. Fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmáx y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe considerarse el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Fluconazol retrasa significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar estos medicamentos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis, y debe monitorearse el nivel de creatina quinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatina quinasa, o si se sospecha o detecta miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus por inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del medicamento.

Tacrolimus: fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces tras su administración oral por inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis oral de tacrolimus debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: fluconazol inhibe la conversión de losartán a su metabolito activo (E-31 74). Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Metadona: fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, la Cmáx y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos solo con flurbiprofeno. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S–(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos solo con ibuprofeno racémico.

Fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y efectos tóxicos asociados con AINE. Puede requerirse ajuste de la dosis de AINE.

Fenitoína: fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del 75 % del AUC24 de fenitoína y del 128 % de la Cmin. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe monitorearse la concentración sérica de fenitoína para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la suspensión de un tratamiento de tres meses con fluconazol, mientras recibía prednisona. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que han recibido fluconazol y prednisona simultáneamente durante un período prolongado, para prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la suspensión de fluconazol.

Rifabutina: fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de efectos tóxicos de rifabutina.

Sacnavir: fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de saquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, por inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado mediante la enzima CYP3A4 y por inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: la administración concomitante de fluconazol con derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) prolongó su semivida (T½). Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de efectos tóxicos por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Alcaloides de vinca: fluconazol, probablemente por inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibió ácido transretinoico (forma ácida de vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras suspender fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento promedio de la Cmáx y el AUCτ de voriconazol del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o frecuencia de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe observarse cuidadosamente la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. La semivida (T½) de zidovudina también se prolongó aproximadamente un 128 % tras la administración combinada de fluconazol y zidovudina. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: tras la administración concomitante oral única de azitromicina y fluconazol en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente, no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: con la administración de fluconazol a dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor: la administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que reciben simultáneamente inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de aplicación.

Dermafitosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para tratar la dermatomicosis en niños, su eficacia no supera la del griseofulvina, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el fluconazol no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para tratar criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para tratar otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutánea-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentar sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo si el tratamiento previo no es eficaz. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban el tratamiento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de las distintas especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y este efecto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. Se ha descrito insuficiencia suprarrenal asociada al tratamiento concomitante con prednisona en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo resultados fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad provocada por el fluconazol es reversible y sus síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos e ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol alarga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT provocado por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse por la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos informes corresponden a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y tratamiento concomitante con otros medicamentos que afectan al intervalo QT.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4.

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y el síndrome de Lyell durante el uso de fluconazol. Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si se desarrollan erupciones bullosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas.

CYP. El fluconazol es un inhibidor moderado del enzima CYP2C9 y CYP3A4. Asimismo, el fluconazol es un inhibidor potente del enzima CYP2C19. Debe vigilarse el estado de los pacientes que toman concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente el estado del paciente al administrar terfenadina y fluconazol concomitantemente en dosis inferiores a 400 mg/día.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, debe esperarse un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida) antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

En tratamientos más prolongados, las mujeres con potencial reproductivo deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que recibieron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, el uso oral de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento del riesgo de alteraciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤ 450 mg en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05 a 1,58) para la dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23 a 3,17) para dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre del embarazo mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas de 1,8 a 2 veces en comparación con aquellas en las que no se usó fluconazol y/o se usaron azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para tratar la coccidioidomicosis. Las malformaciones congénitas observadas en estos niños incluyeron braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No deben administrarse las dosis habituales de fluconazol ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No deben administrarse dosis altas de fluconazol y/o tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para tratar infecciones que pongan en peligro la vida.

Lactancia.

El fluconazol pasa a la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo. Puede continuar la lactancia tras una dosis única habitual de fluconazol de 200 mg o menos.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre al medicamento y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad subyacente de la madre en el niño amamantado.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe informarse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el tratamiento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse por vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y gravedad de la infección fúngica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una sola dosis. Si es necesario un tratamiento repetido, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de los signos y síntomas clínicos y de laboratorio de la infección fúngica activa. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la recaída del proceso infeccioso activo.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: la dosis de carga es de 400 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 200‒400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6‒8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200‒400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11‒24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia tras obtener cultivos negativos en sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia es de 2 semanas.

Candidiasis de las membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200‒400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100‒200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7 a 21 días (hasta la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200‒400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100‒200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14 a 30 días (hasta la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200‒400 mg una vez al día durante 7 a 21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis crónica atrófica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50‒100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y tipo de infección o en caso de inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100‒200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200‒400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en una sola toma.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más recurrencias al año): la dosis recomendada es de 150 mg cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Posteriormente, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, micosis de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones candidiásicas de la piel: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2 a 4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300‒400 mg una vez por semana durante 1‒3 semanas o 50 mg al día durante 2‒4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que crezca una uña sana en lugar de la infectada. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3 a 6 meses y 6 a 12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depende de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Niños. El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a niños cuando ya son capaces de tragarlas, generalmente a partir de los 5 años.

No debe superarse la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. El medicamento debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se indica a continuación. La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

• Niños de 12 años o más.* En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico debe evaluar cuál dosis (la de adultos o la pediátrica) es óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. Al administrar dosis de 100, 200 y 400 mg a adultos y dosis de 3, 6 y 12 mg/kg a niños, se logra una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del fluconazol para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

• Niños de 5 a 11 años.* Candidiasis de las membranas mucosas: la dosis inicial es de 6 mg/kg/día, la dosis de mantenimiento es de 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis del medicamento es de 6‒12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis del medicamento es de 3‒12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Pacientes de edad avanzada. La dosis debe ajustarse según la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal. El fluconazol se elimina principalmente por la orina en forma inalterada. Tras una sola dosis, no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiera un tratamiento repetido, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50‒400 mg, dependiendo de la indicación terapéutica. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse de acuerdo con la tabla siguiente:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según su aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática. El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que existe información limitada sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes.

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a los niños cuando ya sean capaces de tragar la cápsula, generalmente a partir de los 5 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas: alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo lavado gástrico y terapia de soporte). El fluconazol se elimina principalmente por orina, por lo que la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente el 50 % del nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (>1/10) notificadas son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Del sistema sanguíneo y linfático: anemia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmune: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: disminución del apetito, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso: cefalea, convulsiones, vértigo, parastesias, alteración del gusto, temblor.

Del oído y del laberinto: vértigo.

Del corazón: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del tubo digestivo: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina, insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

De la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, hinchazón facial, alopecia, reacción medicamentosa con eosinofilia y síndromes sistémicos (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: mialgia.

Alteraciones generales: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Niños. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio son comparables a los observados en adultos.

Vida útil. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Cápsulas de 50 mg o 100 mg, número 7, número 10 en blíster en caja, o de 150 mg, número 1×2, número 1×3, número 3, número 7 en blíster en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVYE».

SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP».

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVYE»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

*(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP»)

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

FLUCONAZOL-ZDOROVYE

(FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de papa; povidona; estearato de calcio; la cubierta de la cápsula contiene azul brillante (E 133), amarillo quinoleína (E 104), azul patentado FCF (E 110), dióxido de titanio (E 171), gelatina, tintas negras (en caso de impresión del nombre comercial de la empresa – ZT; contienen barniz de laca al 45 % en etanol, óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol, solución concentrada de amoníaco).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades fisicoquímicas: cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapa opacos de color verde. En la cápsula se permite imprimir el nombre comercial de la empresa – ZT. El contenido de la cápsula es un polvo de color blanco con tonos amarillentos. Se permite la presencia de aglomerados de partículas de polvo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El fluconazol, un agente antifúngico del grupo de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de las enzimas fúngicas del citocromo P450 (CYP) necesarias para la síntesis de ergosterol. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol-demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles de testosterona en plasma en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200-400 mg/día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro. El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor medida, de la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia. Los microorganismos del género Candida poseen múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de sobreinfección por especies de Candida spp. distintas de C. albicans, frecuentemente con sensibilidad reducida (C. glabrata) o resistentes al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Antimicrobianos - EUCAST).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos puntos se han clasificado en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte no relacionados con especies específicas, que se determinaron principalmente con base en información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;
-- no se recomienda el estudio de sensibilidad, ya que esta especie no es objetivo del tratamiento farmacológico;
IE – evidencia insuficiente sobre si esta especie es o no objetivo del tratamiento farmacológico.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción. El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y el nivel del fármaco en plasma y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % del nivel de fluconazol en plasma alcanzado tras la administración intravenosa. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas después de la ingestión del fármaco en ayunas. La concentración en estado de equilibrio del 90 % se alcanza al cuarto o quinto día de tratamiento con el fármaco tras la administración múltiple de una dosis diaria. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. La concentración en estado de equilibrio del 90 % se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. El nivel de fluconazol en saliva y esputo es similar a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Biotransformación. El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en la orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoenzima CYP2C19.

Excreción. La semivida (T½) del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se encuentra en la orina sin cambios. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

La larga semivida del fármaco en plasma permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), la semivida (T½) aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis, y en menor medida mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce el nivel de fluconazol en plasma aproximadamente en un 50 %.

Lactancia. El fluconazol atraviesa la leche materna.

Pacientes pediátricos. Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol en niños de entre 9 meses y 15 años de edad, el AUC fue de aproximadamente 38 μg*h/mL por cada 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el período medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un período de semivida más prolongado en plasma, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol.

Pacientes de edad avanzada. Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (véase la sección «Farmacodinámica»):

candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica (cuando la terapia tópica no es adecuada).

El tratamiento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tras recibir los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse en consecuencia. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento u otras sustancias azólicas. Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores. Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada.

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se han realizado estudios sobre la interacción entre estos fármacos. Con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. El uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmát游戏副本

Características de uso.

Dermafitomiosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para tratar la dermatomicosis en niños, su eficacia no supera la de la griseofulvina, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutánea-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentar sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo, especialmente tras la falta de respuesta al tratamiento previo. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriben el tratamiento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de distintas especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y este efecto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. Se ha descrito insuficiencia suprarrenal asociada con tratamiento concomitante con prednisona en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo resultados fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha relacionado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara de la dosis diaria total, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe suspenderse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse por la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes durante el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedad cardíaca estructural, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipocaliemia y cardiopatía progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que sean metabolizados por el enzima CYP3A4.

Halofantrina. La halofantrina es sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y el síndrome de Lyell durante el uso de fluconazol. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollares o eritema multiforme, se debe suspender el fluconazol.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas.

CYP. El fluconazol es un inhibidor moderado de los enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente del enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semividas) antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

En cursos de tratamiento más prolongados, las mujeres con potencial reproductivo deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo no indican un aumento en el riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, el uso oral de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento en el riesgo de alteraciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤ 450 mg en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05 a 1,58) para una dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23 a 3,17) para dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas tras el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre del embarazo mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas entre 1,8 y 2 veces en comparación con mujeres que no recibieron fluconazol y/o que usaron azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en neonatos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las malformaciones congénitas observadas en estos niños incluyeron braquicefalia, displasia de las orejas, fontanela anterior excesivamente grande, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para tratar infecciones que pongan en riesgo la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 200 mg o menos.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas del medicamento. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre para el medicamento y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad materna sobre el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni usar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos. Aplicar el medicamento por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada. En ausencia de signos de alteración de la función renal, para el tratamiento de esta categoría de pacientes se debe utilizar la dosis habitual para adultos.

Alteración de la función renal. El fluconazol se elimina principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes cuando el medicamento se administra de forma única.

Alteración de la función hepática. El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes es insuficiente.

Niños.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños, a pesar de los datos exhaustivos sobre el uso de fluconazol en pediatría. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Síntomas: alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo lavado gástrico y terapia de soporte). El fluconazol se elimina principalmente por la orina, por lo que un diurético forzado puede acelerar la eliminación del medicamento. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma sanguíneo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas fueron: dolor de cabeza, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Del sistema sanguíneo y linfático: anemia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: disminución del apetito, hipertigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso: dolor de cabeza, convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto, temblor.

Del oído y del aparato vestibular: vértigo.

Del corazón: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del aparato gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares: aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina, insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

De la piel y tejido subcutáneo: erupción cutánea, picor, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, erupción exantemática pustulosa aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: mialgia.

Trastornos generales: fatiga, malestar, astenia, fiebre.

Niños. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio son comparables a los observados en adultos.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 1 cápsula en blíster en caja.

Categoría de dispensación. Sin receta.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA».

Sociedad con responsabilidad limitada «FARMEKS GRUP».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad. Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

(Sociedad con responsabilidad limitada «FARMEKS GRUP»)