Fluconazolo Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO ZDOROVYE (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 50 mg o 100 mg o 150 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patate; povidone; stearato di calcio; la capsula contiene inchiostro nero (in caso di applicazione del marchio dell'azienda – ZT; contiene lacca Glaze 45 % in soluzione alcolica, ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca) (tutte le concentrazioni), biossido di titanio (E 171), gelatina (concentrazione 50 mg) oppure biossido di titanio (E 171), eritrosina (E 127), giallo chinolina (E 104), gelatina (concentrazione 100 mg) oppure blu diamante (E 133), giallo chinolina (E 104), giallo FCF occidentale (E 110), biossido di titanio (E 171), gelatina (concentrazione 150 mg).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina con corpo e coperchio opachi di colore bianco (concentrazione 50 mg) o giallo (concentrazione 100 mg) o verde (concentrazione 150 mg). Sulla capsula è ammesso riportare il marchio dell'azienda – ZT. Il contenuto delle capsule è una polvere di colore bianco con sfumatura giallastra. È ammessa la presenza di agglomerati di particelle di polvere.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione. Il Fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale della sua azione è l'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione fungina mediata dal citocromo P450 (CYP), un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alla dose di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro. Il fluconazolo in vitro mostra attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi muffa endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. Secondo i risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibitoria (MIC) e l'efficacia nei confronti dei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. In base ai risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi nei confronti dei quali il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibitoria risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza. I microrganismi del genere Candida possiedono diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata concentrazione minima inibitoria nei confronti di ceppi fungini che presentano uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di sovrainfezione da Candida spp. diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici - EUCAST).

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in relazione alla concentrazione minima inibitoria, e in punti di interruzione specifici per specie, associati più frequentemente a infezioni nell'uomo. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di riferimento non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per tipi in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di riferimento specifico;

-- non è raccomandato lo studio della sensibilità poiché questo tipo non rappresenta un bersaglio della terapia farmacologica;

IE – evidenze insufficienti per stabilire se questo tipo rappresenti un bersaglio della terapia farmacologica.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento. Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e il livello del farmaco nel plasma e la biodisponibilità sistemica superano il 90% del livello di fluconazolo nel plasma ottenuto dopo somministrazione endovenosa. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l’assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già dal secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine del plasma è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili alla concentrazione del farmaco nel plasma. In pazienti con meningite fungina, il livello di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiunge l’80% della concentrazione nel plasma.

Elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Biocinetica. Il fluconazolo viene metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione. L’emivita (T½) del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma inalterata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L’emivita prolungata del farmaco nel plasma consente la somministrazione singola nel trattamento della candidiasi vaginale, nonché la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min) l’emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello di fluconazolo nel plasma di circa il 50%.

Allattamento. Il fluconazolo passa nel latte materno.

Bambini. Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 mcg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il periodo medio di emivita del fluconazolo nel plasma variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un emivita più lunga, pari a circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola di fluconazolo.

Anziani. Le modifiche della farmacocinetica nei pazienti anziani dipendono dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea; candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi atrofica cronica (candidosi associata all'uso di protesi dentarie) quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale acuta o recidivante, quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata;
• dermatofitosi, inclusa la tinea pedis, la tinea della pelle liscia, la tinea cruris; pitiriasi versicolor e infezioni da candida della pelle, quando la terapia sistemica è indicata;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri medicinali non è appropriato.

Prevenzione delle seguenti condizioni negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con infezione da HIV ad alto rischio di svilupparla;
• riduzione della frequenza delle recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno);
• prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Bambini. Il medicinale in capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza le capsule, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti con immunodeficienza. Il medicinale può essere utilizzato anche come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di svilupparla.

La terapia con il medicinale può essere iniziata prima di ottenere i risultati dei colturi e di altri esami di laboratorio. Dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale o ad altri composti azolici. Associazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo a dosi ripetute di 400 mg/die o superiori. Associazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicata l'associazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. L'assunzione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e di 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. L'associazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata.

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. Con l'assunzione di fluconazolo a una dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. L'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente il livello di terfenadina nel plasma quando i due farmaci sono assunti contemporaneamente. L'associazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata. Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno insieme a terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: l'associazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a ciò può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina: l'associazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, sviluppare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione concomitante di fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina: l'assunzione concomitante di eritromicina e fluconazolo aumenta il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta), con possibile morte cardiaca improvvisa come conseguenza. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Non è raccomandata l'assunzione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Alfentanil: fluconazolo può causare un aumento della concentrazione di alfentanil nel plasma attraverso l'inibizione del CYP3A4. L'assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta), con possibile morte cardiaca improvvisa come conseguenza. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali.

L'associazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: l'assunzione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme ad amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di alte dosi di fluconazolo (800 mg).

L'associazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali su fluconazolo. Non vi sono effetti clinicamente significativi sull'assorbimento di fluconazolo per somministrazione orale in seguito all'assunzione concomitante di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale del corpo (in caso di trapianto di midollo osseo).

Rifampicina: l'assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell'AUC del 25% e una riduzione del 20% della T½ di fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: l'assunzione ripetuta di idroclorotiazide in volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico di fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto di fluconazolo su altri medicinali. Fluconazolo è un inibitore moderato del CYP2C9 e del CYP3A4. Inoltre, fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni documentate e descritte di seguito, esiste il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente a fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di medicinali devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. A causa della lunga emivita di fluconazolo, il suo effetto inibitore sugli enzimi persiste per 4-5 giorni.

Alfentanil: l'assunzione concomitante di fluconazolo a una dose di 400 mg e di alfentanil a una dose di 20 mcg/kg comporta un raddoppio dell'AUC10 (probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4). Ciò richiede l'aggiustamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo una settimana dal suo inizio. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: l'assunzione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infetti con sistema immunitario normale e in topi infetti con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, con l'assunzione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in seguito al prolungamento del tempo di protrombina. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo di warfarin tramite CYP2C9. Si deve monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L'assunzione concomitante di fluconazolo a una dose di 200 mg e di midazolam a una dose di 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della T½ rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a una dose di 200 mg/die e di triazolam a una dose di 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della T½ rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e provoca un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello della sua concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib: con l'assunzione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con l'assunzione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: l'assunzione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento del livello di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere assunti contemporaneamente, ma si deve considerare il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione di fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto si deve monitorare attentamente lo stato del paziente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: l'associazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. In caso di necessità di assunzione concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di sospetto o riscontro di miopatia/rabdomiolisi, si deve interrompere l'assunzione degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro assunzione concomitante non è raccomandata. Se non si può evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC di ciclosporina. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo a una dose di 200 mg/die e di ciclosporina a una dose di 2,7 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell'AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere assunti contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente attraverso l'inibizione del metabolismo di sirolimus da parte dell'enzima CYP3A4 e della glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere assunti contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale a causa dell'inibizione del metabolismo di tacrolimus da parte dell'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate significative variazioni della farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: fluconazolo inibisce la trasformazione del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74). Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con l'assunzione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei: con l'assunzione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l'AUC di flurbiprofene aumentavano rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai corrispondenti valori con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con l'assunzione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S–(+)-ibuprofene aumentavano rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai corrispondenti valori con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda di effettuare periodicamente il monitoraggio degli effetti avversi e delle manifestazioni tossiche associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. L'assunzione ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa determina un aumento dell'AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con l'assunzione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo, in seguito all'assunzione di prednisone. L'interruzione di fluconazolo probabilmente ha causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un accelerato metabolismo di prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l'interruzione di fluconazolo.

Rifabutina: fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando a un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l'assunzione di tale combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo di saquinavir nel fegato da parte dell'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: l'assunzione concomitante di fluconazolo con derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha determinato un prolungamento della loro emivita. Si raccomanda di effettuare un frequente controllo della glicemia e di ridurre di conseguenza la dose dei derivati della sulfonilurea quando assunti contemporaneamente a fluconazolo.

Teofillina: l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre cause, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con l'assunzione concomitante di medicinali che determinano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi medicinali.

Alcaloidi della vinca: fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione nel plasma degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono manifestati effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale, che è scomparso dopo l'interruzione di fluconazolo. Questi medicinali possono essere assunti contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di sviluppare effetti avversi a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): l'assunzione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di assunzione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l'assunzione di voriconazolo dopo fluconazolo si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione della clearance di zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. L'emivita di zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo l'assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono tale combinazione di medicinali si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di effetti avversi associati all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: con l'assunzione concomitante orale singola di azitromicina e fluconazolo a dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: con l'assunzione di fluconazolo a una dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a una dose di 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l'assunzione ripetuta di fluconazolo a tali dosi difficilmente può influire sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: l'assunzione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche di impiego.

Dermatofitosi. È noto che l'uso del fluconazolo nel trattamento della dermatofitosi nei bambini non supera il griseofulvina per efficacia, e l'indice di efficacia complessivo è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come la paracoccidioidomicosi, l'istoplasmosi e lo sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi. Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Spesso questi sono intrinsecamente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere una terapia antifungina alternativa in caso di mancata risposta alla terapia precedente. Pertanto, ai medici che prescrivono il trattamento si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza ai diversi tipi di Candida nei confronti del fluconazolo.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterata funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il chetoconazolo causa insufficienza surrenalica, e lo stesso può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterata funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi esiti letali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Ai pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo, deve essere garantita un'attenta sorveglianza per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e con la presenza di numerosi fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati tramite l'enzima CYP3A4.

Alfentanil. L'alfentanil è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrato alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di alfentanil e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell. I pazienti affetti da AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso del fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

CYP. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un margine terapeutico ristretto metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una diagnosi di intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nelle donne in età fertile sottoposte a cicli di trattamento prolungati, si deve considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto a donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di diverse migliaia di donne che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio complessivo di malformazioni congenite. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza è stata associata a un lieve aumento del rischio di anomalie dello scheletro, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa ≤ 450 mg rispetto a donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per l'assunzione orale di fluconazolo alla dose di 150 mg e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo in gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includevano diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo durante il I trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto all'assenza di trattamento con fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati descritti singoli casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più, per il trattamento della coccidioidomicosi. Le malformazioni congenite osservate in questi bambini includevano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, incurvamento del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento di breve durata non devono essere utilizzati durante la gravidanza, se non strettamente necessario.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli di trattamento prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, se non per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento al seno.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle nel plasma. L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 200 mg o meno.

Non è raccomandato l'allattamento al seno in caso di trattamento ripetuto con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre del medicinale e qualsiasi effetto collaterale potenziale del medicinale o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante l'assunzione del medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non si deve guidare né usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale va somministrato per via orale. Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione micotica. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale è sufficiente una singola assunzione del medicinale. Se necessario, in caso di trattamento ripetuto, la terapia delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione micotica. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripresentarsi dell'attività infettiva.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento – 200‒400 mg 1 volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6‒8 settimane. Nelle infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio: la dose raccomandata è di 200 mg 1 volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200‒400 mg 1 volta al giorno. La durata del trattamento è di 11‒24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per alcune forme di infezione, in particolare per il trattamento della meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive. La dose di carico è di 800 mg nel primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg 1 volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per candidemia dopo ottenimento di colture ematiche negative e scomparsa dei segni e sintomi di candidemia è di 2 settimane.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200‒400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento – 100‒200 mg 1 volta al giorno. La durata del trattamento è di 7‑21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200‒400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento – 100‒200 mg 1 volta al giorno. La durata del trattamento è di 14‑30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: la dose raccomandata è di 200‒400 mg 1 volta al giorno per 7‑21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi atrofica cronica: la dose raccomandata è di 50 mg 1 volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50‒100 mg 1 volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o in caso di immunosoppressione.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose nei pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: la dose raccomandata è di 100‒200 mg 1 volta al giorno oppure 200 mg 3 volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti con neutropenia prolungata. La dose raccomandata è di 200‒400 mg 1 volta al giorno. Il trattamento deve iniziare alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili è aumentato oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: la dose raccomandata è di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali recidivanti (4 o più recidive all'anno): la dose raccomandata è di 150 mg ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg 1 volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, dermatofitosi inguinale, infezioni cutanee da Candida: la dose raccomandata è di 150 mg 1 volta alla settimana oppure 50 mg 1 volta al giorno. La durata del trattamento è di 2‒4 settimane. Il trattamento della micosi dei piedi può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: la dose raccomandata è di 300‒400 mg 1 volta alla settimana per 1‒3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2‒4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: la dose raccomandata è di 150 mg 1 volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché non ricresce un'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi sono generalmente necessari 3‑6 mesi e 6‒12 mesi rispettivamente. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipende dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta rimane alterata.

Bambini. Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato ai bambini solo quando sono in grado di inghiottire la capsula, generalmente a partire dai 5 anni di età.

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale va somministrato 1 volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con alterazione della funzionalità renale è riportato di seguito. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età compresa tra i 12 anni. In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (adulta o pediatrica) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del fluconazolo per il trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Se c'è un'effettiva necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono usare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra i 5 e gli 11 anni. Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento – 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: la dose del medicinale è di 6‒12 mg/kg 1 volta al giorno, a seconda della gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: la dose del medicinale è di 6 mg/kg 1 volta al giorno, a seconda della gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3‒12 mg/kg 1 volta al giorno, a seconda dell'intensità e della durata della neutropenia indotta (vedi dosi per adulti).

Pazienti anziani. La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale. Il fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine in forma inalterata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, in caso di necessità di somministrazione ripetuta, nel primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50‒400 mg, a seconda delle indicazioni terapeutiche. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la seguente tabella:

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui la dialisi non viene effettuata, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearanc del creatinina.

Pazienti con compromissione epatica. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate.

Bambini.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato ai bambini quando sono già in grado di deglutire la capsula, generalmente a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Manifestazioni: allucinazioni e comportamento paranoico.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine; pertanto, un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni (>1/10) segnalati sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Dal sistema emopoietico e linfatico: anemia, agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: anafilassi.

Disturbi metabolici e nutrizionali: riduzione dell'appetito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso: cefalea, convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto, tremore.

Da orecchio e labirinto: vertigini.

Dal cuore: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, prolungamento dell'intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dispepsia, flatulenza, secchezza della bocca.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Da cute e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, dermatite da farmaco (inclusa dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata, sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, gonfiore del viso, alopecia, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: mialgia.

Disturbi generali: facile affaticabilità, malessere, astenia, febbre.

Bambini. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio sono paragonabili a quelli negli adulti.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. Capsule da 50 mg o 100 mg n. 7, n. 10 in blister nella scatola oppure da 150 mg n. 1×2, n. 1×3, n. 3, n. 7 in blister nella scatola.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ CON RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

SOCIETÀ CON RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività. Ucraina, 61013, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.

(SOCIETÀ CON RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA»)

Ucraina, 08301, Oblast' di Kiev, città di Boryspil', via Shevchenka, 100.

*(Società con responsabilità limitata «FARMEKS GRUP»)

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

FLUCONAZOLO ZDOROVYA

(FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 150 mg di fluconazolo;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; amido di patate; povidone; stearato di calcio; la capsula contiene blu brillante (E 133), giallo chinolina (E 104), giallo FCF (E 110), biossido di titanio (E 171), gelatina, inchiostro nero (in caso di applicazione del marchio dell'azienda – ZT; contiene lacca al 45 % in soluzione di etanolo, ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico, ammoniaca concentrata).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule gelatinose dure con corpo e coperchio opachi di colore verde. Sulla capsula è ammesso applicare il marchio commerciale dell'azienda – ZT. Il contenuto delle capsule è una polvere bianca con sfumature giallastre. È ammessa la presenza di agglomerati di particelle di polvere.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un potente inibitore selettivo degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo principale della sua azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450 (CYP), un passaggio essenziale nella biosintesi fungina dell'ergosterolo. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200-400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o multipla di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro. Il fluconazolo in vitro mostra attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibitoria (MIC) e l'efficacia contro modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i dati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra AUC e dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma insufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibitoria (MIC) nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza. I microrganismi del genere Candida possiedono numerosi meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra una concentrazione minima inibitoria (MIC) elevata nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, con conseguente riduzione dell'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di sovrainfezione da specie di Candida spp. diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici - EUCAST).

Sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici, di studi di sensibilità in vitro e di risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati classificati in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione specie-specifica della concentrazione minima inibitoria (MIC), e in punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di cutoff non specie-specifici, definiti principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione delle concentrazioni minime inibenti (MIC) per specie specifiche; sono stati studiati solo in microrganismi per i quali non esiste un punto di cutoff specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questo microrganismo non rappresenta un obiettivo terapeutico;

IE – evidenze insufficienti per stabilire se questo microrganismo rappresenti un obiettivo terapeutico.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento. Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione di cibo contemporaneamente al farmaco non influenza l'assorbimento del principio attivo dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta già dal secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% di quelli plasmatici.

Elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Biotrasformazione. Il fluconazolo è soggetto a un limitato metabolismo. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione. L'emivita plasmatica (t½) del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L'emivita prolungata del farmaco nel plasma consente la somministrazione singola per il trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l'emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento. Il fluconazolo passa nel latte materno.

Bambini. Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 mcg*h/mL per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il periodo medio di emivita plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un'emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola di fluconazolo.

Anziani. Le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

candidosi vaginale acuta, candidosi balanite (quando la terapia locale non è indicata).

La terapia può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antinfettiva deve essere adeguatamente corretta. È necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale o ad altri composti azolici. Associazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo in dosi ripetute di 400 mg/giorno o superiori. Associazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicato l'uso concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. L'assunzione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha causato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. L'associazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata.

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente terfenadina e agenti antifungini azolici, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. Con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. L'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente il livello di terfenadina nel plasma quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L'associazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata. Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: l'associazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance di astemizolo. L'aumento risultante della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare un prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'assunzione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina: l'associazione concomitante di fluconazolo con pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, sviluppare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'assunzione concomitante di fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina: l'assunzione concomitante di eritromicina e fluconazolo aumenta il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta), con possibile morte cardiaca improvvisa come conseguenza. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Non è raccomandato l'uso concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Galofantina: fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di galofantina inibendo il CYP3A4. L'assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta), con possibile morte cardiaca improvvisa come conseguenza. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali.

L'uso concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: l'assunzione concomitante di fluconazolo con amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Fluconazolo deve essere usato con cautela in associazione con amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

L'uso concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali su fluconazolo. Nessun effetto clinicamente significativo sull'assorbimento di fluconazolo per via orale è stato osservato con l'assunzione concomitante di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale del corpo (in caso di trapianto di midollo osseo).

Rifampicina: l'assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e una riduzione del T½ di fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: l'assunzione ripetuta concomitante di idroclorotiazide in volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto di fluconazolo su altri medicinali. Fluconazolo è un inibitore moderato del CYP2C9 e del CYP3A4. Inoltre, fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni documentate e descritte di seguito, esiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate concomitantemente con fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere usate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. A causa della lunga emivita di fluconazolo, il suo effetto inibitorio sugli enzimi persiste per 4-5 giorni.

Alfentanil: l'assunzione concomitante di fluconazolo a 400 mg e alfentanil a 20 mcg/kg comporta un raddoppio dell'AUC10 (probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4). Ciò richiede l'aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittriptilina, nortriptilina: fluconazolo potenzia l'effetto di amittriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amittriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo una settimana dall'inizio. Se necessario, si deve correggere la dose di amittriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: l'assunzione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infetti con sistema immunitario normale e in topi infetti con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri agenti antifungini azolici, con l'assunzione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in seguito al prolungamento del tempo di protrombina. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo di warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un significativo aumento della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L'assunzione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e del T½ rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e del T½ rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e prolungamento degli effetti di triazolam.

Se un paziente in trattamento con fluconazolo deve ricevere contemporaneamente benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica degli antagonisti del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per effetti avversi.

Celecoxib: con l'assunzione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib aumentavano rispettivamente del 68% e del 134%. Con l'assunzione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: l'assunzione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente, ma si deve considerare il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione di fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto si deve monitorare attentamente il paziente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: l'assunzione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. In caso di necessità di assunzione concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, o in caso di sospetto o diagnosi di miopatia/rabdomiolisi, l'assunzione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta.

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; l'assunzione concomitante non è raccomandata. Se non si riesce a evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC di ciclosporina. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con l'assunzione orale, inibendo il metabolismo di tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con l'assunzione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: fluconazolo inibisce la trasformazione di losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74). Si raccomanda un monitoraggio continuo della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con l'assunzione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con l'assunzione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l'AUC di flurbiprofene aumentavano rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di flurbiprofene da solo. Analogamente, con l'assunzione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentavano rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di ibuprofene racemico da solo.

Fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. L'assunzione ripetuta concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con l'assunzione concomitante di questi farmaci si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente dopo trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta durante l'assunzione di prednisone, insorta dopo l'interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L'interruzione di fluconazolo probabilmente ha causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando ad un accelerato metabolismo di prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l'interruzione di fluconazolo.

Rifabutina: fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l'assunzione di tale combinazione farmacologica si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo di saquinavir nel fegato tramite l'enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati delle sulfoniluree: l'assunzione concomitante di fluconazolo con derivati orali delle sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha causato un prolungamento del loro T½. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose di derivati delle sulfoniluree quando assunti concomitantemente con fluconazolo.

Teofillina: l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con l'assunzione concomitante di medicinali che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando usato in combinazione con questi farmaci.

Alcaloidi della vinca: fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti avversi sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale, scomparso dopo la sospensione di fluconazolo. Questi medicinali possono essere usati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): l'assunzione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha causato un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di assunzione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si utilizza voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare per effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, dovuto a una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. L'emivita di zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo l'assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono tale combinazione farmacologica si deve osservare per effetti avversi legati all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: con l'assunzione orale concomitante singola di azitromicina e fluconazolo a dosi rispettivamente di 1200 mg e 800 mg, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: con l'assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l'assunzione ripetuta di fluconazolo a tali dosi difficilmente può influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: l'uso concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e a ivacaftor idrossimetilico (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Dermitofitosi. È noto che nell'utilizzo del fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, quest'ultimo non supera il griseofulvina per efficacia, e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti, pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come la paracoccidioidomicosi, l'istoplasmosi e la sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti, pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi. Studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Spesso sono intrinsecamente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere un'alternativa terapeutica antifungina, soprattutto in caso di insuccesso della terapia precedente. I medici che prescrivono il trattamento sono pertanto invitati a considerare la diffusione della resistenza ai diversi tipi di Candida nei confronti del fluconazolo.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenale. È noto che il chetoconazolo causa insufficienza surrenale, e ciò potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenale associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi esiti letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

Ai pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, deve essere assicurato un attento monitoraggio per la comparsa di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati al prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). Il prolungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con molteplici fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in evoluzione hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari pericolose per la vita e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4.

Galofantina. La galofantina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono state segnalate raramente reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell. I pazienti affetti da AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso del fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o di eritema multiforme, l'uso del fluconazolo deve essere interrotto.

Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state segnalate reazioni anafilattiche.

CYP. Il fluconazolo è un inibitore moderato dei CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore del CYP2C19. Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un indice terapeutico ristretto, metabolizzati dai CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. Si deve monitorare attentamente lo stato del paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una diagnosi di intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, deve trascorrere un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli di trattamento prolungati, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di migliaia di donne che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'uso orale di fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza è stato associato a un lieve aumento del rischio di anomalie scheletriche, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa ≤ 450 mg rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo è stato di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per l'assunzione orale di fluconazolo a 150 mg e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includeva migliaia di donne incinte trattate con fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

In singoli casi sono state descritte malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per più di 3 mesi per il trattamento della coccidioidomicosi. Le malformazioni congenite osservate in questi bambini includevano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli brevi di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravid游戏副本

Modalità e posologia di somministrazione.

Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti. Il medicinale deve essere assunto per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani. In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si deve utilizzare la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale. Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Quando il medicinale viene somministrato in dose singola, non è necessario aggiustare la dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale per il trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso del fluconazolo nei bambini. Se sussiste un'urgente necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi: allucinazioni e comportamento paranoico.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine; pertanto, un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequenti (> 1/10) segnalati sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Sistema emolinfopoietico: anemia, agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: riduzione dell'appetito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, sonnolenza.

Sistema nervoso: cefalea, convulsioni, capogiri, pararestesie, alterazioni del gusto, tremore.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: vertigini.

Cuore: tachicardia ventricolare parossistica di tipo "torsione di punta", allungamento dell'intervallo QT.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo, bocca secca.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, aumento della sudorazione, sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, gonfiore del viso, alopecia, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo: mialgia.

Disturbi generali: affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Bambini. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei valori di laboratorio sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 1 capsula in blister nella confezione.

Categoria di vendita. Senza ricetta.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 61013, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, n. 22.

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