Flukonazol-Zdorovia Forte

INSTRUKCJA dotycz|ąca| stosowania leku FLUKONAZOL-ZDOROVIA FORTE (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE FORTE)

Skład:

substancja czynna: flukonazol;

1 kapsuła zawiera flukonazolu 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; skrobia ziemniaczana; powidon; stearynian wapnia; powłoka kapsuły zawiera dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna, atrament czarny (w przypadku naniesienia znaku handlowego przedsiębiorstwa – ZT; zawiera lak 45 % roztwór w etanolu, tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy, roztwór stężony amoniaku).

Postać leku. Kapsuły twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsuły białego koloru. Zawartość kapsuł – proszek biały z żółtawym odcieniem. Dopuszczalne jest występowanie aglomeratów cząstek proszku. Na kapsułę dopuszcza się naniesienie znaku handlowego przedsiębiorstwa – ZT.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrgawkowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Flukenazol – lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli. Podstawowym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybiczej 14-alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450 (CYP), co stanowi istotny etap biosyntezy grzybiczej ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylo-sterolów koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzybiczą i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych układów enzymatycznych cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych ochotników mężczyzn.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro. Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są wobec niego oporne.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalną stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, lecz niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim minimalnym stężeniu hamującym wobec flukenazolu jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności. Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwdrożdżycowe z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju nadkażenia Candida spp. innymi gatunkami niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne na flukenazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w odniesieniu do drożdżaków rodzaju Candida. Punkty te podzielono na te niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na te powiązane z konkretnym gatunkiem, najczęściej związanym z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalane były głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnego stężenia hamującego dla konkretnych gatunków; badane były wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja. Flukonazol dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a poziom leku w osoczu i biodostępność systemowa przekraczają 90 % poziomu flukonazolu w osoczu osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po jego podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stan równowagi (90 % stężenia) osiągany jest w 4–5 dzień leczenia przy wielokrotnym podawaniu 1 raz na dobę. Stan równowagi na poziomie 90 % osiągany jest w drugim dniu leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą, dwukrotnie przekraczającą standardową dawkę dzienną.

Rozkład. Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12 %).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80 % stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia flukonazolu, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Biotransformacja. Flukonazol jest jedynie nieznacznie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11 % flukonazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie. T½ flukonazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80 % podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi T½ leku z osocza umożliwia jednorazowe podawanie w kandydozie pochwowym, a także podawanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) T½ wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol jest usuwany podczas hemodializy i w mniejszym stopniu – dializy dożylnej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu o około 50 %.

Laktacja. Flukonazol przenika do mleka matki.

Dzieci. Po podaniu 2–8 mg/kg flukonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półwylęgu flukonazolu z osocza wahał się między 15 a 18 godzin; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półwylęgu z osocza, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukonazolu.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie następujących grzybiczych infekcji u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• meningitis kryptokokowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• kokcydioidomicoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku; kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła kandydoza zanikowa (kandydoza spowodowana stosowaniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub terapia miejscowa jest nieskuteczna;
• kandydoza pochwy, ostra lub nawracająca, gdy terapia miejscowa jest niewłaściwa;
• kandydoza błonka, gdy terapia miejscowa jest niewłaściwa;
• dermatomycoses, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa; łupież różowy oraz grzybicze infekcje skóry, gdy terapia systemowa jest wskazana;
• onychomycosis wywołany przez dermatofity, gdy zastosowanie innych leków jest niewłaściwe.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• nawrotu meningitis kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• nawrotu kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów zakażonych HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zmniejszenie częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• profilaktyka grzybiczych infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z nowotworami układu krwiotwórczego poddawani chemioterapii lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci. Leku w postaci kapsułek można stosować u tej grupy pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Preparat stosuje się u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, meningitis kryptokokowej oraz w profilaktyce infekcji kandydowych u pacjentów z obniżoną odpornością. Preparat można stosować jako terapię wspomagającą w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej rozwoju.

Terapię lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych. Po uzyskaniu wyników terapię antybakteryjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku/inne związki azolowe. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów stosujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków, które wydłużają interwał QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cysapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Cysapryd. Opisywano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksystalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes u pacjentów jednoczesnie stosujących flukenazol i cysapryd. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cysaprydu cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cysaprydu w osoczu i wydłużenia interwału QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cysaprydu jest przeciwwskazane.

Terfenadyna. Ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem interwału QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji między tymi lekami. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia interwału QTc. Stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę, jednocześnie z terfenadyną, należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia interwału QT i w rzadkich przypadkach do paroksystalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd i chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie interwału QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksystalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxiczności (wydłużenie interwału QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna. Flukenazol może spowodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxiczności (wydłużenie interwału QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia interwału QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu w przypadku jednoczesnego spożywania pokarmu, cymetydyny, środków przeciwwskazowych oraz terapii promieniowaniem całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia T½ flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom, którzy otrzymywali flukenazol, zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu dla pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki. Flukenazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto flukenazol jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zarejestrowanych i opisanych interakcji, wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością, przy konieczności dokładnego monitorowania stanu pacjentów. Ze względu na długi T½ flukenazolu jego działanie hamujące enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni.

Alfentanil. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg wiązało się z dwukrotnym wzrostem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4). To wymaga korekty dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina. Flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny lub nortriptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i zakażonych myszy z obniżoną odpornością doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy infekcji wewnątrzczaszkowej Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji A. fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Antykoagulancy. Podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny opisywano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednocześnie stosują przeciwkrzepiące pochodne kumaryny. Może być konieczna korekta dawki warfaryny.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam. Podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i T½ odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i T½ odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano wzmożenie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie flukenazolem, należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina. Flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od poziomu jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola pod kątem rozwoju działań niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrosły odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil. Opisywano jeden przypadek śmiertelny z powodu zatrucia fentanilem, spowodowanego możliwą interakcją między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP2C9 (fluwastatyna), zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić monitorowanie poziomu kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub wykryciu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takerolimus).

Cyklosporyna. Flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 raza. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus. Flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinowe. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów przyjmowania leku.

Takerolimus. Flukenazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wewnątrzżylowym podaniu takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoxicznością. Dawkę takerolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan. Flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74). Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon. Flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ). Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrosły odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. napekson, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina. Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylne prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy prowadzić monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizone. Opisywano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizone rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która pojawiła się po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizone. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizone, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna. Flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny opisywano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy zwrócić uwagę na objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 oraz poprzez hamowanie białka P-glikoproteinowego. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonowych pochodnych mocznika. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonowych pochodnych mocznika (chlorpropamid, gliabenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia ich T½. Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonowych pochodnych mocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina. Stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni doprowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy prowadzić obserwację pod kątem rozpoznania objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Alkaloidy z winorośli. Flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Opisywano przypadek, w którym u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) doprowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna. Flukenazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. T½ zidowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zidowudyny. U pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna. Przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. To wskazuje, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w tych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Iwakawir. Jednoczesne stosowanie z iwakawirem, wzmacniaczem przewodności regulatora transbłonowego mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję iwakawiru trzykrotnie, a hydroksymetyliwakawiru (M1) – 1,9 raza. U pacjentów jednoczesnie stosujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakawiru do 150 mg raz na dobę.

Tozacytyb. Wpływ tozacytybu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytybu do 5 mg raz na dobę w połączeniach z tymi lekami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie wykazuje skuteczności przewyższającej griseofulwinę, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu takich chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczna sporotrychoza. Dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu takich chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji innymi gatunkami Candida oprócz C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej, szczególnie po nieskuteczności poprzedniego leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym leczenie zaleca się wziąć pod uwagę częstość występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadków śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy wprowadzić ścisłą kontrolę pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami, u których występowały liczne czynniki ryzyka, takie jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT.

Flukenazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 jest przeciwwskazane.

Halofantyna. Halofantyna jest substancją oddziaływującą na enzym CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantyny i flukenazolu nie jest zalecane.

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie reakcji egfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella. Pacjenci zakażeni wirusem HIV są bardziej podatni na ciężkie reakcje skórne podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybicą układową pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki bąblowej lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS).

Podatność na uczulenie. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Ponadto flukenazol jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Preparat zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy zachować okres eliminacji flukenazolu trwający około 1 tydzień (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Kobietom w okresie rozrodczym, które poddawane są dłuższym cyklom leczenia, zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy kobiet, które otrzymały dawkę skumulowaną ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym badaniu kohortowym obserwacyjnym wpływ doustnego stosowania flukenazolu w I trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały skumulowaną dawkę terapeutyczną ≤ 450 mg w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane powyżej 450 mg. Względne ryzyko wynosiło 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) przy doustnym przyjmowaniu flukenazolu w dawce 150 mg oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) przy dawkach powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z brakiem stosowania flukenazolu i/lub stosowaniem azoli miejscowych.

Znane są przypadki wad wrodzonych u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez co najmniej 3 miesiące w leczeniu kokcydioidalnej mikozy. Obserwowane wady wrodzone u tych dzieci obejmowały brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, wygięcie kości udowej i syndaktylię promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem sytuacji absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenia podobne do poziomu w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg lub mniej.

Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu flukenazolu oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane flukenazolu lub choroby współistniejącej matki na karmiące dziecko niemowlę.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność u zwierząt.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie. Podawanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu. W razie potrzeby stosowania fluokonazolu w dawce mniejszej niż 200 mg należy zastosować postacie lekarskie umożliwiające uzyskanie odpowiedniego dawkowania.

Dawka dobową fluokonazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku. W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Kryptokokoza.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka załadunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego rozwoju: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalny grzybica. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, a szczególnie w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka załadunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów zakażonych HIV, u których istnieje wysokie ryzyko jej rozwoju.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydoidalnych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Genitalne kandydozy.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza kłaczka: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom powtarzających się kandydoz pochwy (4 lub więcej nawrotów choroby w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Należy zastosować łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymującą 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermatomikozy.

• Mikoza stóp, mikoz gładkiej skóry, dermatomikoza pachwinowa, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onychomikoza: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia w miejsce zainfekowanego. Na odrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp potrzeba zwykle odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Dzieci. Stosowanie leku w postaci kapsuł tej grupie pacjentów jest możliwe wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułę, co zwykle jest możliwe od 5. roku życia.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej. Farmakokinetyka fluokonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat. W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że u dzieci klirens fluokonazolu jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg dorosłym oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg raz na dobę dzieciom prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fluokonazolu w leczeniu genitalnych kandydoz u dzieci nie zostały ustalone. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/na dobę, dawka utrzymująca – 3 mg/kg/na dobę. Dawkę początkową można zastosować w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne kandydozy, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju: dawka leku wynosi 6 mg/kg raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkę należy dobrać w zależności od stanu funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Fluokonazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie ma potrzeby korygowania dawki fluokonazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymać 100 % zalecanej dawki po każdej hemodializie. W dniu, w którym nie przeprowadza się hemodializy, pacjent powinien otrzymać dawkę skorygowaną w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej kategorii pacjentów są ograniczone.

Dzieci. Lek w formie kapsułek można stosować u tej kategorii pacjentów wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i terapia wspierająca). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50 %.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: anemia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze: spadek apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, drżenie.

Ze strony narządów słuchu i przedsionkowego aparatu: zawroty głowy.

Ze strony serca: paroksystyczna tachykardia komorowa typu torsade de pointes, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej, cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny, niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenie wątroby, uszkodzenie hepatocelularne.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, dermatyt lekowy, pokrzywka, nadmierna potliwość, zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustulka, odłupkowy zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: mialgia.

Ogólne zaburzenia: zwiększona zmęczalność, niedowaga, astenia, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać we oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Kapsułki nr 1, nr 2, nr 3, nr 4, nr 7, nr 10 w blistrze w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”.

Adres producenta i miejsce wykonywania działalności.

Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.