Fluconazol-Zdorovia Forte

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL-ZDOROVYE FORTE (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE FORTE)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 200 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de papa; povidona; estearato de calcio; la cubierta de la cápsula contiene dióxido de titanio (E 171), gelatina, tinta negra (en caso de impresión de la marca registrada de la empresa – ZT; contiene laca Shellac 45 % solución en etanol, óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol, solución concentrada de amoníaco).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina de color blanco. El contenido de las cápsulas es un polvo de color blanco con tono amarillento. Se permite la presencia de agregados de partículas de polvo. Sobre la cápsula se puede imprimir la marca registrada de la empresa – ZT.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14-alfa-lanosterol desmetilación mediada por el citocromo P450 (CYP), un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría explicar la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo para las enzimas fúngicas del citocromo P450 que para los distintos sistemas de enzimas del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles de testosterona en el plasma sanguíneo de hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200-400 mg al día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con ACTH en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios sobre la interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro. El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies más frecuentes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al mismo.

Asimismo, el fluconazol in vitro es activo frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos dimórficos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma similar, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia. Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas de hongos que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de superinfección por especies de Candida spp. distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estas infecciones, deben emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos - EUCAST).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos puntos de corte se han clasificado en puntos no específicos de especie, determinados principalmente por datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

Antifúngico	Puntos de corte específicos para especie S ≤ / R >					Puntos de corte no específicos para especiea S ≤ / R >
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazol	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte no relacionados con especies específicas, que se determinaron principalmente con base en información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima. Se estudiaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico por especie;
-- no se recomiendan estudios de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo terapéutico;
IE – evidencia insuficiente sobre si esta especie es un objetivo terapéutico.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción. El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos del fármaco y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no influye en la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. La concentración de equilibrio del 90 % se alcanza al cuarto o quinto día de tratamiento con el fármaco cuando se administra repetidamente una vez al día. La concentración de equilibrio al 90 % se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Biotransformación. El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoenzima CYP2C19.

Excreción. La semivida (T½) del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada en orina sin cambios. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

La larga semivida plasmática del fármaco permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), la semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes es necesario reducir la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor grado, mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce el nivel de fluconazol en plasma aproximadamente en un 50 %.

Lactancia. El fluconazol atraviesa la leche materna.

Pacientes pediátricos. Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol en niños de entre 9 meses y 15 años de edad, el AUC fue de aproximadamente 38 mcg*h/mL por cada 1 mg/kg de dosis. Tras la administración repetida, el período medio de eliminación del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Se observó un período de eliminación más prolongado, de aproximadamente 24 horas, tras la administración única de fluconazol.

Pacientes de edad avanzada. Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• meningitis por criptococos (ver sección «Precauciones de empleo»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Precauciones de empleo»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica; candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las mucosas;
• candidiasis atrófica crónica (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o el tratamiento local;
• candidiasis vaginal, aguda o recurrente, cuando el tratamiento local no es adecuado;
• balanitis candidiásica, cuando el tratamiento local no es adecuado;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal; tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando es adecuado el tratamiento sistémico;
• onicomicosis dermatofítica, cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis por criptococos en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes infectados por VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia, o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Niños. El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

El medicamento puede administrarse a niños para el tratamiento de candidiasis de las mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis por criptococos, así como para la prevención de infecciones por candidiasis en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis por criptococos en niños con alto riesgo de desarrollarla.

El tratamiento con el medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de cultivos y otros análisis de laboratorio. Tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento o a otras sustancias azólicas. Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que toman fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores. Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada.

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se han realizado estudios sobre la interacción entre estos fármacos. Con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. La administración de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente con este medicamento. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada. Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol. La administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. Este aumento de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida y quinidina. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada.

Eritromicina. La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada.

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina. El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina debido a la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos.

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona. La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente cuando se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de la dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol. La administración concomitante de alimentos, cimetidina, antiácidos o radioterapia corporal total (en trasplantes de médula ósea) no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol tras su administración oral.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó la T½ del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que toman rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos. El fluconazol es un potente inhibidor de CYP2C9 y un inhibidor moderado de CYP3A4. Además, es un inhibidor del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones descritas a continuación, existe un riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución, con observación cuidadosa del paciente. Debido a la larga T½ del fluconazol, su efecto inhibitorio sobre las enzimas persiste durante 4-5 días.

Alfentanilo. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg y alfentanilo a dosis de 20 mcg/kg duplica el valor del AUC10 (posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4). Esto requiere ajuste de la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana de tratamiento. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados inmunocompetentes e inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infecciones sistémicas por C. albicans, ausencia de interacción en infecciones intracraneales por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infecciones sistémicas por A. fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes. Como con otros antifúngicos azólicos, con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con prolongación del tiempo de protrombina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina por CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos concomitantemente. Puede ser necesario ajustar la dosis de warfarina.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y la T½ en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día junto con triazolam a dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y la T½ en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrarse terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles séricos de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib. Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el posible riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar estos fármacos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis, y monitorear el nivel de creatincinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa, o sospecha o detección de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Olaparib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. El fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus. El fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces tras su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán. El fluconazol inhibe la conversión de losartán a su metabolito activo (E-31 74). Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en pacientes.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE). Con la administración concomitante de fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol y ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe monitorearse la concentración de fenitoína en suero para evitar la toxicidad.

Prednisona. Se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras trasplante hepático que recibía prednisona, tras suspender un tratamiento de tres meses con fluconazol. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a pacientes que reciben fluconazol y prednisona simultáneamente durante largos períodos, para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras suspender fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de efectos tóxicos de rifabutina.

Saqunavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea. La administración concomitante de fluconazol con derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) prolongó su T½. Se recomienda realizar un control frecuente de glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento promedio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Alcaloides de vinca. El fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A. Se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral, que desapareció tras suspender fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4). La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUCτ de voriconazol hasta en un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe observarse la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina en aproximadamente un 45 % tras su administración oral. La T½ de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración combinada de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. Tras la administración oral única concomitante de azitromicina y fluconazol a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente, no se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor. La administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Tofacitinib. El efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día cuando se combina con estos medicamentos.

Características de uso.

Dermafitosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, este no supera la eficacia de la griseofulvina y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el fluconazol no debe usarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo, especialmente tras la falta de respuesta al tratamiento previo. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban el tratamiento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de distintas especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y los síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar posibles lesiones hepáticas más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave en el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe suspenderse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes con el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT.

El fluconazol debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por la enzima CYP3A4.

Halofantrina. La halofantrina es sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se usa en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y el síndrome de Lyell durante el uso de fluconazol. Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe suspenderse el tratamiento con este medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, debe suspenderse el uso de fluconazol.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C9 y un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman simultáneamente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 vidas medias) antes de concebir (ver sección «Farmacocinética»).

En cursos de tratamiento más prolongados, se recomienda el uso de anticoncepción durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis en mujeres con potencial reproductivo.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que recibieron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio de cohorte observacional, el uso oral de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento del riesgo de alteraciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤ 450 mg en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05-1,58) con una dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23-3,17) con dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre del embarazo mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas de 1,8 a 2 veces en comparación con la ausencia de uso de fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

Se han notificado casos de malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante al menos 3 meses del embarazo para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las malformaciones congénitas observadas en estos niños incluyeron braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar las dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Período de lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg o menos.

Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de fluconazol y cualquier efecto adverso potencial del fluconazol o de la enfermedad subyacente de la madre para el niño lactante.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad en animales.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni usar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse por vía oral. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos. Cuando sea necesario administrar fluconazol en dosis inferiores a 200 mg, se deben utilizar formas farmacéuticas que permitan obtener la dosificación adecuada.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y gravedad de la infección fúngica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una administración única del medicamento. Cuando sea necesario un uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200-400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6-8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200-400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11-24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de meningitis, puede ser conveniente una dosis de 800 mg al día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener los primeros cultivos negativos en sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200-400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100-200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7-21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200-400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100-200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14-30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200-400 mg una vez al día durante 7-21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50-100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y tipo de infección o en caso de inmunosupresión.

Prevención de la recidiva de candidiasis de membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100-200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200-400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en una sola toma.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más recidivas al año): la dosis recomendada es de 150 mg cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Después, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, micosis de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones candidiásicas de la piel: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2-4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300-400 mg una vez por semana durante 1-3 semanas o 50 mg al día durante 2-4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que el reemplazo del uña infectada por una sana. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3-6 meses y 6-12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Niños. El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes solo cuando los niños son capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

No se debe exceder la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. El medicamento debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteraciones de la función renal se indica a continuación. La farmacocinética de fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años de edad. Dependiendo del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico debe evaluar cuál dosis del medicamento (para adultos o para niños) es óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento de fluconazol es mayor en comparación con adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg a adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg una vez al día a niños produce exposiciones sistémicas comparables.

La eficacia y seguridad del uso de fluconazol para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de membranas mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento: 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis del medicamento es de 6-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis del medicamento es de 3-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Pacientes de edad avanzada. La dosis debe ajustarse según la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal. El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina en forma inalterada. No es necesario ajustar la dosis tras una administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteraciones de la función renal, cuando sea necesario un uso repetido del medicamento, el primer día de tratamiento debe administrarse una dosis inicial de 50-400 mg, dependiendo de las indicaciones terapéuticas. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la tabla siguiente:

Depuración de la creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin hemodiálisis)	50 %
Hemodiálisis regular	100 % después de cada sesión de hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice hemodiálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según la depuración de creatinina.

Pacientes con alteraciones de la función hepática. El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada.

Niños. El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas: alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo lavado gástrico y terapia de apoyo). El fluconazol se elimina principalmente por orina, por lo que la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Del sistema sanguíneo y linfático: anemia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y trastornos nutricionales: disminución del apetito, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia.

Trastornos psiquiátricos: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso: cefalea, convulsiones, vértigo, parestesia, alteración del gusto, temblor.

Del oído y del laberinto: vértigo.

Del corazón: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del tubo digestivo: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dispepsia, meteorismo, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina, colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina, insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

De la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, prurito, dermatitis medicamentosa, urticaria, sudoración excesiva, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, erupción exantemática aguda generalizada con pústulas (AGEP), dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: mialgia.

Trastornos generales: fatiga excesiva, malestar general, astenia, fiebre.

Niños. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio son comparables a los observados en adultos.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. Cápsulas número 1, número 2, número 3, número 4, número 7, número 10 en blíster dentro de la caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIE».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, número 22.