Fluconazolo-Zdorovya Forte

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale FLUCONAZOLO-ZDOROVYA FORTE (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE FORTE)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 200 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patate; povidone; stearato di calcio; la capsula contiene biossido di titanio (E 171), gelatina, inchiostro nero (nel caso di applicazione del marchio commerciale dell'azienda – ZT; contiene lacca 45 % in soluzione di etanolo, ossido di ferro nero (E 172), propilenglicole, soluzione concentrata di ammoniaca).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di colore bianco. Il contenuto delle capsule è una polvere bianca con sfumature giallastre. È ammessa la presenza di agglomerati di particelle di polvere. Sulla capsula è ammesso applicare il marchio commerciale dell'azienda – ZT.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione dell'14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450 (CYP), un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metil correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alle dosi di 200-400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro. Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti.

Il fluconazolo dimostra inoltre attività in vitro sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibitoria (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i dati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra AUC e dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibitoria (MIC) nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza. I microrganismi del genere Candida possono sviluppare diversi meccanismi di resistenza ai farmaci antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata concentrazione minima inibitoria (MIC) nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, con conseguente riduzione dell'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezione da specie di Candida spp. diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati farmaci antimicotici alternativi.

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di antimicrobico-sensibilità - EUCAST).

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibitoria (MIC), e punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I seguenti punti di interruzione sono riportati di seguito.

Agente antimicotico	Punti di interruzione specifici per specie S ≤ / R >					Punti di interruzione non specifici per speciea S ≤ / R >
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo-Zdorovya Forte	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non associati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibitoria. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato lo studio della sensibilità, poiché questo tipo non rappresenta un obiettivo terapeutico;

IE – evidenze insufficienti riguardo al fatto che questo tipo rappresenti un obiettivo terapeutico.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento. Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale, e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici di fluconazolo ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dall’assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta entro il 4°-5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili alla concentrazione plasmatica del farmaco. Nei pazienti affetti da meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Biotrasformazione. Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione. L’emivita (T½) del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati rilevati metaboliti circolanti.

L’emivita prolungata del farmaco nel plasma consente una somministrazione unica nel trattamento della candidosi vaginale, nonché una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l’emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento. Il fluconazolo passa nel latte materno.

Bambini. Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC è stata di circa 38 mcg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il periodo medio di emivita plasmatica del fluconazolo è variato tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione è stato di 880 ml/kg. Un emivita plasmatica più prolungata, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola di fluconazolo.

Anziani. Le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni micotiche negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea; candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi atrofica cronica (candidosi causata dall’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata;
• dermatofitosi, inclusa la tinea pedis, la tinea della pelle liscia, la tinea cruris; pitiriasi versicolor e infezioni da candida della pelle, quando è indicata la terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l’uso di altri farmaci non è appropriato.

Prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di sviluppare tale condizione;
• recidiva della candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con infezione da HIV ad alto rischio di sviluppare tale condizione;
• riduzione della frequenza delle recidive della candidosi vaginale (4 o più episodi all’anno);
• prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio, pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Bambini. Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con immunodeficienza. Il medicinale può essere utilizzato anche come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di sviluppare tale condizione.

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio. Dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente modificata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale o ad altri composti azolici. Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo in dosi multiple pari o superiori a 400 mg al giorno. Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride. Sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata.

Terfenadina. A causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. Con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. L’assunzione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di terfenadina quando somministrata contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata. Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente a terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente.

Astemizolo. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare un prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, sviluppare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina. La somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Galoflutrine. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di galoflutrine inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone. La somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all’amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo. Nessun effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo è stato osservato con l’assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale corporea (in caso di trapianto di midollo osseo).

Rifampicina. La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e una riduzione del T½ del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide. In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali. Il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C9 e un moderato inibitore del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo inibisce l’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni documentate e descritte di seguito, esiste il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela, con un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente. A causa del lungo T½ del fluconazolo, il suo effetto inibitorio sugli enzimi persiste per 4-5 giorni.

Alfentanil. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 400 mg e alfentanil a 20 mcg/kg comporta un raddoppio dell’AUC10 (probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4). Ciò richiede l’aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina. Il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B. La somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti. Come con altri antifungini azolici, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in seguito a prolungamento del tempo protrombinico. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo protrombinico, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo protrombinico nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di warfarin.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam. La somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e il T½ rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e il T½ rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam si osserva un potenziamento e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello della sua concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica degli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib aumentano rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. La somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del possibile rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria; pertanto, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. La somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. In caso di necessità di somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e un monitoraggio del livello di creatinfosfocinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinfosfocinasi, o in caso di sospetto o diagnosi di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Olaparib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina. Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg al giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno, è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con l’assunzione orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con l’assunzione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il fluconazolo inibisce la trasformazione del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74). Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali, si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente dopo trapianto epatico, che assumeva prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando ad un’accelerazione del metabolismo del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di tale combinazione di medicinali si deve prestare attenzione ai sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir. Il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55%, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea. La somministrazione concomitante di fluconazolo con derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha causato un prolungamento del loro T½. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina. L’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% della clearance media della teofillina nel plasma. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di effetti tossici della teofillina per altri motivi, alla ricerca di segni di tossicità. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Alcaloidi della vinca. Il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A. È stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati a carico del SNC, come pseudotumore cerebrale, scomparsi dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4). La somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha causato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare il paziente per la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con l’assunzione orale. Anche il T½ della zidovudina è stato prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Si deve osservare attentamente il paziente per la comparsa di effetti indesiderati legati all’uso di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. Con la somministrazione orale singola concomitante di azitromicina e fluconazolo alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali. Con l’assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l’assunzione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente influisce sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor. La somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Tofacitinib. L’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi farmaci.

Caratteristiche di impiego.

Dermitofitosi. È noto che nell'utilizzo del fluconazolo nel trattamento della dermitofitosi nei bambini, quest'ultimo non supera la griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze di efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze di efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi. Studi hanno evidenziato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida diversi da C. albicans. Spesso questi sono intrinsecamente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere una terapia antifungina alternativa, soprattutto in caso di insuccesso della terapia precedente. I medici che prescrivono il trattamento sono pertanto invitati a considerare la diffusione della resistenza ai diversi tipi di Candida nei confronti del fluconazolo.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

Ai pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, deve essere garantita una sorveglianza attenta per la comparsa di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4.

Galofantina. La galofantina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell. I pazienti affetti da AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso di fluconazolo deve essere interrotto.

Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C9 e un inibitore moderato dell'enzima CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ristretto indice terapeutico, metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Il medicinale contiene lattosio. Se al paziente è stata diagnosticata un'intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una singola dose, deve trascorrere un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alle donne in età fertile sottoposte a cicli prolungati di trattamento si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi per tutta la durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di migliaia di donne che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'esposizione orale al fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza è stata associata a un lieve aumento del rischio di anomalie muscoloscheletriche, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo è stato di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) con una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) con dosi superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili riguardo allo sviluppo di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includeva diverse migliaia di donne incinte trattate con fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per almeno 3 mesi per il trattamento della coccidioidomicosi. Le malformazioni congenite osservate in questi bambini includevano brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo allargamento della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento di breve durata non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli di trattamento prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento al seno.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche. L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg o inferiore.

Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre al fluconazolo e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del fluconazolo o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità negli animali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto per via orale. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo. Se necessario, in caso di utilizzo di fluconazolo in dosi inferiori a 200 mg, si devono utilizzare forme farmaceutiche che consentano di ottenere la dose appropriata.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente un'unica somministrazione del medicinale. Se necessario, nel caso di somministrazione ripetuta del medicinale, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento – 200-400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6-8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di sviluppo: la dose raccomandata del medicinale è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200-400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11-24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg al giorno.

Candidosi invasive. La dose di carico è di 800 mg il primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200-400 mg il primo giorno, dose di mantenimento – 100-200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7-21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200-400 mg il primo giorno, dose di mantenimento – 100-200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14-30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: la dose raccomandata è di 200-400 mg una volta al giorno per 7-21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi atrofica cronica: la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50-100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o in caso di riduzione dell'immunità.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con infezione da HIV ad alto rischio di sviluppo.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: la dose raccomandata è di 100-200 mg una volta al giorno o 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata. La dose raccomandata è di 200-400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo che il numero di neutrofili ha superato 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: la dose raccomandata è di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più recidive all'anno): la dose raccomandata è di 150 mg ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Tinea pedis, micosi della pelle liscia, tinea cruris, infezioni da candida della pelle: la dose raccomandata è di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2-4 settimane. Il trattamento della tinea pedis può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: la dose raccomandata è di 300-400 mg una volta alla settimana per 1-3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2-4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: la dose raccomandata è di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché non crescerà un'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi sono generalmente necessari 3-6 mesi e 6-12 mesi rispettivamente. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipendere dall'età. Dopo un trattamento riuscito di infezioni croniche prolungate, talvolta la forma dell'unghia può rimanere alterata.

Bambini. Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni.

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con alterazioni della funzionalità renale è riportato di seguito. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni. A seconda del peso corporeo e dello sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose del medicinale (per adulti o per bambini) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini il clearance del fluconazolo è più elevato rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini porta a un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di fluconazolo per il trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite. Se c'è un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento – 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata il primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: la dose del medicinale è di 6-12 mg/kg una volta al giorno, a seconda della gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di sviluppo: la dose del medicinale è di 6 mg/kg una volta al giorno, a seconda della gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi in pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3-12 mg/kg una volta al giorno, a seconda dell'intensità e della durata della neutropenia indotta (vedi dosi per adulti).

Pazienti anziani. La dose deve essere scelta in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale. Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso l'urina in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Ai pazienti (inclusi i bambini) con alterazioni della funzionalità renale, in caso di necessità di somministrazione ripetuta del medicinale, il primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50-400 mg a seconda delle indicazioni terapeutiche. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la tabella seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi regolare	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata l'emodialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearanze della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Bambini. L'uso del medicinale in forma di capsule può essere considerato in questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, cosa che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: allucinazioni e comportamento paranoico.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine; pertanto, un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Dal sistema emopoietico e linfatico: anemia, agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: riduzione dell'appetito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso: cefalea, convulsioni, capogiri, pararestesia, alterazione del gusto, tremore.

Da organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: vertigini.

Dal cuore: tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, prolungamento dell'intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo, bocca secca.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli di ALT, AST, fosfatasi alcalina, colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare.

Da cute e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, dermatite da farmaco, orticaria, sudorazione aumentata, sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: mialgia.

Disturbi generali: facile affaticabilità, malessere, astenia, febbre.

Bambini. La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. Capsule n. 1, n. 2, n. 3, n. 4, n. 7, n. 10 in blister nella scatola.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61013, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenko, 22.