Flukonazol-Darnytsia

INSTRUKCJA stosowania leku FLUCONAZOLE-DARNITSA (FLUCONAZOLE-DARNITSA)

Skład:

substancja czynna: flukonazol;

1 ml roztworu zawiera 2 mg flukonazolu;

substancje pomocnicze: chlorochlorek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżyciowe do stosowania ogólnego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukonazol, lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli, jest silnym, selektywnym inhibitorem grzybiczych enzymów koniecznych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybicowego 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi niezbędny etap biosyntezy grzybiczego ergosterolu. Kumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkową grzyba i może odpowiadać za aktywność przeciwdrożdżycową flukonazolu. Flukonazol jest bardziej selektywny wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukonazol in vitro wykazuje aktywność przeciwdrożdżycową wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje szeroki zakres wrażliwości na flukonazol, natomiast C. krusei jest wobec niego oporny.

Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakodynamika–Farmakokinetyka.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalną stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukonazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną na leczenie kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemię. Leczenie analogicznych infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukonazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukonazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju nadkażenia Candida spp. innymi gatunkami niż C. albicans, które często są oporne na flukonazol (np. Candida krusei). W leczeniu takich przypadków należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Rozkład.

Objętość rozkładu wynosi w przybliżeniu tyle, co całkowita zawartość wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia leku w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukonazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukonazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukonazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; flukonazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Metabolizm.

Flukonazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukonazolu wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Flukonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w niezmienionej postaci. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu krwi umożliwia jednorazowe stosowanie w kandydozie pochwowym, a także stosowanie leku raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego pacjentom tej grupy należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol usuwany jest podczas hemodializy oraz w mniejszym stopniu – podczas dializy dootrzewnej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w ramach 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie z udziałem noworodków przedwczesnych.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg × godz/mg na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania flukonazolu w osoczu krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania w osoczu krwi, wynoszący około 24 godziny, odnotowano po jednorazowym podaniu flukonazolu. Wskaźnik ten jest porównywalny z okresem półtrwania flukonazolu w osoczu krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukonazolu u noworodków jest ograniczone do badań farmakokinetycznych z udziałem 12 przedwczesnych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podano maksymalnie 5 wlewów dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg × godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku od 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukonazolu doustnie. 10 uczestników jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była po 1,3 godziny po podaniu flukonazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4 ± 20,3 μg × godz/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukonazolu wydalanego z moczem w niezmienionej postaci (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku zależą zatem od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Flukonazol-Darnytsia wskazany jest w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych:

• meningitis kryptokokowa;
• koksydioza;
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym gardła i jamy ustnej, przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekły atroficzny kandydozę jamy ustnej (kandydozę spowodowaną noszeniem protez zębowych), gdy nie skutkują higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe.

Flukonazol-Darnytsia wskazany jest w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom meningitis kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego leczonych chemioterapią lub u pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych).

Flukonazol-Darnytsia stosuje się dzieciom od urodzenia w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, meningitis kryptokokowej oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek można stosować jako terapię wspomagającą w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej wystąpienia.

Terapię lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; po uzyskaniu wyników należy odpowiednio skorygować terapię przeciwbakteryjną.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na flukonazol, inne związki azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i terfenadyny u pacjentów otrzymujących flukonazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji przy wielokrotnym stosowaniu).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukonazolu i następujących leków.

Cizapryda. Zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, u pacjentów jednoczesnie stosujących flukonazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy we krwi i do wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna. Ze względu na przypadki ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednoczesnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukonazolu w dawkach 400 i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukonazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozed i chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozedu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukonazolu potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i następujących leków.

Halofantryna. Flukonazol może powodować wzrost stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków.

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i następujących leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Flukonazol należy stosować z ostrożnością razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku stosowania wysokiej dawki flukonazolu (800 mg).

Wpływ innych leków na flukonazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu jednoczesnie z pożywieniem, przyjmowaniem cykloprydy, środków przeciwwskazowych lub po napromienianiu całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukonazolu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półwydalenia flukonazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.

Chlortiazyd. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu zdrowym ochotnikom, którzy otrzymywali flukonazol, zwiększało stężenie flukonazolu we krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukonazolu u pacjentów jednoczesnie otrzymujących diuretyki.

Wpływ flukonazolu na inne leki.

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półwydalenia.

Aprepitant. Flukonazol (inhibitor CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części aprepitantu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem należy skorygować dawkę aprepitantu zgodnie z instrukcją do medycznego stosowania aprepitantu.

Alfentanil. Przy jednoczesnym stosowaniu alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukonazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny.

Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy zakażeniu ogólnoustrojowym A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulants. Jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie stosujących koagulantsy kumarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam. Podawanie flukonazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półwydalenia odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półwydalenia triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu flukonazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukonazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrastały odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukonazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukonazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, zwracając szczególną uwagę na ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil. Zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukonazolu. Ponadto, w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Wzrost stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do medycznego stosowania statyn.

Ibritynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibritynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibritynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Ivakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej). Jednoczesne stosowanie ivakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej w cukirowym zespole przewlekłym (CFTR), zwiększyło ekspozycję ivakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowego ivakaftoru (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do medycznego stosowania ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu należy ograniczyć do dawek 200 mg 2 razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takerolimus).

Cyklosporyna. Flukonazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus. Flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Takerolimus. Flukonazol może zwiększać stężenie takerolimusu w surowicy do 5-krotnie przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takerolimusu są skojarzone z nefrotoxycznością. Dawkę takerolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszyć w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidone. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, mogą zwiększać stężenie lurasidonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurasidonu, jak wskazano w instrukcji do medycznego stosowania lurasidonu.

Metadon. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukonazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID). Przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z tymi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie, przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrastały odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z tymi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, flukonazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NSAID metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w osoczu w celu uniknięcia toksycznej działania fenytoiny.

Prednizolon. Zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukonazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co prowadzi do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukonazol i prednizolon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukonazolu.

Ryfabutyna. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukonazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonilomocznikowe. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazol wydłuża okres półwydalenia doustnych pochodnych sulfonilomocznikowych (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich podawaniu zdrowym ochotnikom. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonilomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem.

Teofilina. W badaniu interakcji leków kontrolowanym placebo stosowanie flukonazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18%. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych powodów należy zapewnić opiekę w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić po pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib. Wpływ tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg 1 raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrastała (200% AUC, 80% Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, stosowano jednoczesnie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami zawartymi w instrukcji do medycznego stosowania i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli. Choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukonazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winikrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukonazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudoguza mózgu, który ustąpił po odstawieniu flukonazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukonazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukonazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukonazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy doustnym stosowaniu. Okres półwydalenia zidowudyny był również wydłużony o około 128% po stosowaniu kombinacji flukonazolu i zidowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna. W otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukonazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne. Przeprowadzono 2 farmakokinetyczne badania wielokrotnego stosowania flukonazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etyniloestrogenolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukonazolu w podanych dawkach mało prawdopodobnie może wpływać na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Na podstawie badań dotyczących stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje przewagi nad griseofulwiną pod względem skuteczności, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego lek ten nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brak wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej lub kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brak wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny grzybica, histoplazmoza i skórno-limfatyczna sporotrychoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy; podobny efekt może rzadko występować również przy stosowaniu flukenazolu. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem – szczegóły zawarte są w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadkami śmiertelnymi, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono określonej zależności od całkowitej dawki dobowej leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na ciężkie działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT na elektrokardiogramie. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasowego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane przez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak strukturalne choroby serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na rozwój groźnych dla życia arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450.

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania halofantryn i flukenazolu.

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój egzfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybiczą infekcją ogólnoustrojową pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zespół erytemu wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida poza C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym lek zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych. Lek zawiera 0,9% roztwór chlorku sodu. Każde 200 mg (fiolka o pojemności 100 ml) zawiera 15 mmol jonów sodu (0,145 mmol sodu w 1 ml) i chlorku, co należy uwzględnić przy przepisywaniu pacjentom, u których konieczne jest ograniczenie spożycia sodu i płynów.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy zachować okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz podrozdział „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie. Dane z badań dotyczących kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w porównaniu z niemowlętami, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydioidozy. Do opisanych wad należą: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformacja kości udowej i syndaktylia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga niższe stężenie niż we krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy jego stosowaniu w wysokich dawkach.

Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w stosowaniu flukenazolu oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane flukenazolu lub choroby podstawowej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka flukonazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Niewystarczający czas trwania leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Lek należy stosować dożylnie w postaci wlewu. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej leku przy zmianie drogi jego podania z doustnej na dojelitową i odwrotnie.

Roztwór do wlewu należy podawać z szybkością nie przekraczającą 10 ml/min.

Zgodność leku.

Lek jest zgodny z następującymi rozpuszczalnikami:

• 5 % i 20 % roztwór glukozy;
• roztwór Ringera;
• roztwór Hartmana;
• roztwór chlorku potasu w glukozie;
• 4,2 % i 5 % roztwór wodorowęglanu sodu;
• 3,5 % roztwór aminozinu;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu;
• dialaflex (6,36 % roztwór do dializy wewnątrzotrzewnowej).

Flukonazol można podawać w tej samej infuzji razem z jednym z powyższych roztworów. Choć nie opisano przypadków niestosowności leku z innymi substancjami, nie zaleca się mieszania flukonazolu z innymi lekami przed podaniem.

Roztwór do wlewu dożylnego przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach bezsterylności. Należy sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany barwy. Roztworu należy używać wyłącznie wtedy, gdy jest on klarowny i nie zawiera zanieczyszczeń. Nieużywane resztki leku należy zniszczyć.

Dorośli.

Kryptokokkoza.

• Leczenie kryptokokkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: zalecana dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 200–400 mg/doba. Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg/doba przez nieokreślony czas.

Kokcydioidalne zapalenie płuc. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg/doba. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych postaci infekcji, a zwłaszcza zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/doba.

Inwazyjne kandydozy. Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 400 mg/doba. Zazwyczaj zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewu krwi oraz po ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg/doba. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg/doba. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg/doba przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekły zanikowy kandydozę: zalecana dawka wynosi 50 mg/doba przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg/doba. Czas trwania leczenia – do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg/doba lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka infekcji kandydową u pacjentów z trwającą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu czynności nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukonazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami czynności nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazań) należy ustalić zgodnie z tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymać 100 % zalecanej dawki po każdej sesji hemodializy. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, dawkę należy skorygować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Flukonazol stosuje się raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w podrozdziale „Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek (zob. poniższe informacje dotyczące stosowania u noworodków, u których często obserwuje się pierwotną niedojrzałość nerek).

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju w okresie dojrzewania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych lub dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że u dzieci klirens flukonazolu jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat.

• Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymująca – 3 mg/kg/dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.
• Kandydozy inwazyjne, kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.
• Leczenie utrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.
• Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg/dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (zob. dawki dla dorosłych).

Dzieci w wieku od urodzenia do 27 dni.

U noworodków flukonazol jest wydalany z organizmu wolniej. Dane farmakokinetyczne, na których oparte są dawki dla noworodków dojrzałych, podano poniżej i znajdują się w sekcji „Farmakokinetyka”.

• Noworodki dojrzałe w wieku od 0 do 14 dni: dawki analogiczne do powyższych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 72 godziny.
• Noworodki dojrzałe w wieku od 15 do 27 dni: dawki analogiczne do powyższych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 48 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 48 godziny.

Sposób stosowania

Nie wkładać igły(-ek) w miejsca butelki polimerowej, które nie są do tego przeznaczone, tylko w sterylnych portach!

W celu przeprowadzenia leczenia dożylnego należy postępować zgodnie z poniższym algorytmem:

1. Zdejmij ochronną plastikową pokrywkę z kontrolą pierwszego otwarcia (jeśli jest dostępna).
2. Otwórz ochronny(-e) klapa(-ny) nr 1, jak pokazano na rys. 1 i rys. 2 (producent może stosować różne typy i materiały klap ochronnych).
3. Zdejmij osłonkę z igły i wsuń ją do dowolnego z portów specjalnych nr 2 butelki z lekiem do wlewu (zob. rys. 1 i rys. 2).
4. Drugi sterylny port może być używany do wprowadzania do butelki wlewu innych leków (nr 4, zob. rys. 3) lub, w przypadku niewystarczającej szybkości przepływu, do igły odpowietrzającej (nr 4, zob. rys. 3).
5. Zawieś butelkę z roztworem, korzystając z specjalnego pierścienia nr 3 umieszczonego na dnie butelki (zob. rys. 3).

Dzieci. Lek można stosować dzieciom od urodzenia, zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; jednocześnie opisywano przypadki halucynacji i zachowania paranoicznego.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe i wspomagające, a w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Flukonazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie flukonazolu we krwi o około 50 %.

Efekty uboczne.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), aspартataminotransferazy (AST) i fosfatazy alkalicznej we krwi, reakcja na lek towarzysząca eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS) związany z leczeniem flukonazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z udziału narządów słuchu i aparatu przedsionkowego:

Niecześć: zawroty głowy.

Z udziału przewodu pokarmowego:

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Niecześć: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Z udziału wątroby i dróg żółciowych:

Często: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu aspартataminotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej.

Niecześć: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny.

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Z udziału przemiany materii i metabolizmu:

Niecześć: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Z udziału układu nerwowego:

Często: ból głowy.

Niecześć: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Z udziału psychiki:

Niecześć: bezsenność, senność.

Z udziału układu sercowo-naczyniowego:

Rzadko: paroksyzmalne tachykardia komorowa typu „pistoletowy strzał”, wydłużenie odcinka QT.

Z udziału krwi i układu limfatycznego:

Niecześć: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Z udziału układu odpornościowego:

Rzadko: anafilaksja.

Z udziału skóry i tkanki podskórnej:

Często: wysypka.

Niecześć: zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się.

Rzadko: toksyczny nekrolioza naskórka epidermalnego, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnoustrojowe pustulotyczne wysypki, odłuszczeniowy zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie.

Nieznana częstość: reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Z udziału układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

Niecześć: ból mięśni.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania:

Niecześć: zwiększona zmęczalność, niedoból, osłabienie, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamarzać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie stwierdzono szczególnych niezgodności leku. Nie należy mieszać leku z innymi lekami w jednym pojemniku, z wyjątkiem przypadków wskazanych w sekcji „Sposób dawkowania i stosowania”.

Opakowanie.

Po 100 ml w fiolce; po 1 fiolce w opakowaniu; po 100 ml w fiolkach.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo Akcyjne „Firma Farmaceutyczna „Darnytsia”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.