Fluconazol-Darnitsa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL-DARNITSA (FLUCONAZOLE-DARNITSA)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 ml de solución contiene 2 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

El fluconazol, agente antifúngico de la clase de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de enzimas fúngicas necesarias para la síntesis de ergosterol. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14 alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil-esteroides se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no muestra un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con ACTH en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta un amplio rango de sensibilidad al fluconazol, mientras que C. krusei es resistente al mismo.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Farmacodinamia–Farmacocinética.

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor medida, en la candidemia. El tratamiento análogo de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de sobreinfección por Candida spp., con especies distintas de C. albicans, que frecuentemente son insensibles al fluconazol (por ejemplo, Candida krusei). Para el tratamiento de estos casos deben emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se mantenía en 5,8 µg/g. Con una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con enfermedades de las uñas; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Metabolismo.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, así como un inhibidor de la isoforma CYP2C19. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Excreción.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada recuperada sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática del fármaco permite su administración única en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su uso una vez por semana en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce el nivel de fluconazol en plasma aproximadamente en un 50 %.

Pacientes pediátricos.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de dosis múltiples y 1 estudio con recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg × hora/ml por cada mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses de edad. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos es limitada y se basa en estudios farmacocinéticos con 12 niños prematuros con una edad gestacional de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (9–36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (750–1100 g). El protocolo del estudio se cumplió en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44–185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El área bajo la curva (µg × h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó con 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez participantes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmáx fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg × hora/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmáx y el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fluconazol-Darnitsa está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas en adultos:

• meningitis criptocócica;
• coccidioidomicosis;
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o el tratamiento local.

Fluconazol-Darnitsa está indicado para la profilaxis de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• profilaxis de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas).

Fluconazol-Darnitsa se utiliza en niños desde el nacimiento para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la profilaxis de infecciones por candidiasis en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla.

El tratamiento con este medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante de fluconazol e itraconazol en pacientes que reciben fluconazol repetidamente en dosis de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).

Uso concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron simultáneamente fluconazol y cisaprida. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. El uso concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben simultáneamente antifúngicos azólicos y terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos medicamentos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. El uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se utiliza fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol. El uso combinado de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. El uso concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicado.

Pimozida y quinidina. El uso combinado de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de la pimozida o la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. El uso concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicado.

Eritromicina. El uso concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada.

No se recomienda el uso simultáneo de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina. El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos.

El uso combinado de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de la dosis.

Amiodarona. La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó la semivida de eliminación del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. El fluconazol es un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben utilizarse con precaución y es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su prolongado periodo de semivida.

Abrocitinib. El fluconazol (inhibidor de CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del abrocitinib en un 155 %. Al administrar conjuntamente con fluconazol, se debe ajustar la dosis del abrocitinib según las instrucciones para uso médico del abrocitinib.

Alfentanilo. Al administrar conjuntamente alfentanilo a una dosis de 20 µg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina.

Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en la infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en la infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos medicamentos en la infección sistémica por A. fumigatus. No se conoce el significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios.

Anticoagulantes. Como con otros antifúngicos azólicos, al administrar conjuntamente fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragias (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) asociadas con prolongación del tiempo de protrombina. Al administrar conjuntamente fluconazol y warfarina se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben conjuntamente anticoagulantes cumarínicos o indanodiona. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo, midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida del triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Al administrar conjuntamente fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos del triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol se le debe administrar simultáneamente terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles séricos de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib. Al administrar conjuntamente fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC del celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Al administrar conjuntamente celecoxib y fluconazol, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, prestando especial atención al riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración combinada de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (reducción del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente por aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatina quinasa. Si se observa un aumento significativo del nivel de creatina quinasa, o si se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de las estatinas.

Ibrutinib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación de fármacos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento con el inhibidor y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con fármacos de la misma clase terapéutica). La administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones para uso médico de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración conjunta no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Al administrar conjuntamente fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus. El fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de tacrolimus hasta 5 veces tras su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán. El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no puede evitarse la administración conjunta, debe reducirse la dosis de lurasidona, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de lurasidona.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Al administrar conjuntamente metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Al administrar conjuntamente con fluconazol, la Cmax y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De manera similar, al administrar conjuntamente fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del 75 % en el AUC24 de fenitoína y del 128 % en la Cmin. Al administrar conjuntamente estos medicamentos, debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en plasma para evitar efectos tóxicos.

Prednisolona. Se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda mientras recibía prednisolona, tras la suspensión de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisolona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben conjuntamente fluconazol y prednisolona durante un período prolongado, con el fin de prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la suspensión de fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Al administrar conjuntamente fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saquinavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea. Al administrar conjuntamente, el fluconazol prolonga el periodo de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea al administrarlos conjuntamente con fluconazol.

Teofilina. En un estudio de interacción de medicamentos controlado con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib. El efecto de tofacitinib aumenta al administrarlo conjuntamente con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán. La exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % del AUC, 80 % de la Cmax) cuando tolvaptán, sustrato de CYP3A4, se administró conjuntamente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo un aumento notable del diuresis, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción conjunta, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones del prospecto y revisar regularmente al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca. Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol probablemente puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) mediante la inhibición de CYP3A4, lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A. Se ha notificado que un paciente que recibía simultáneamente ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento medio de la Cmax y el AUCτ de voriconazol hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe realizarse observación para detectar efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. En un estudio abierto, aleatorizado y cruzado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única a dosis de 1200 y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. Se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de fluconazol de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y del levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en las dosis indicadas probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Derimatofitosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el medicamento no debe usarse para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis profundas endémicas. No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal; también puede ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. Cuando se ha observado el desarrollo de hepatotoxicidad asociada con el uso de fluconazol, no se ha identificado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar con el médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con el alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse mediante la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes durante el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia e insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares amenazantes para la vida y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que sean metabolizados por la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves al usar muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan estar relacionadas con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, se debe interrumpir el uso de fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que usen concomitantemente fluconazol y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg por día.

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban este medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Información importante sobre excipientes. El medicamento contiene solución al 0,9 % de cloruro de sodio. Cada 200 mg (frasco de 100 ml) contiene 15 mmol de iones de sodio (0,145 mmol de sodio por 1 ml) y cloro, lo cual debe tenerse en cuenta al prescribirlo a pacientes que requieran restricción de sodio y líquidos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida), antes de concebir (véase la sección «Farmacocinética»).

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período. Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en dosis acumuladas ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que usaron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC 95 %: 1,23–3,17) para dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos entre 1,8 y 2 veces en comparación con aquellos cuyas madres no usaron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo que sea absolutamente necesario.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones más bajas que en plasma. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o cuando se administre en dosis altas.

Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de fluconazol y cualquier efecto adverso potencial del fluconazol o de la enfermedad subyacente de la madre sobre el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se debe conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección micótica.

En caso de necesidad de aplicación repetida del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección micótica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la recaída del proceso infeccioso activo.

El medicamento debe administrarse por vía intravenosa mediante infusión. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de vía oral a vía intravenosa o viceversa.

La solución para infusión debe administrarse a una velocidad que no supere los 10 ml/min.

Compatibilidad del medicamento.

El medicamento es compatible con las siguientes soluciones:

• Solución de glucosa al 5 % y al 20 %;
• Solución de Ringer;
• Solución de Hartmann;
• Solución de cloruro de potasio en glucosa;
• Solución de bicarbonato de sodio al 4,2 % y al 5 %;
• Solución de aminozina al 3,5 %;
• Solución de cloruro de sodio al 0,9 %;
• Dialaflex (solución al 6,36 % para diálisis intraperitoneal).

El fluconazol puede administrarse a través del mismo sistema de infusión junto con cualquiera de las soluciones mencionadas anteriormente. Aunque no se han descrito casos de incompatibilidad inespecífica del medicamento con otros fármacos, no se recomienda mezclar el fluconazol con otros medicamentos antes de la infusión.

La solución para infusión intravenosa está destinada únicamente para uso único. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas. Es necesario verificar la solución para detectar la presencia de partículas extrañas y cambios en el color. La solución debe utilizarse únicamente si es transparente y no contiene partículas extrañas. Los restos no utilizados del medicamento deben destruirse.

Adultos.

Cryptococosis.

• Tratamiento de la meningitis por cryptococcus: la dosis de carga recomendada es de 400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 200–400 mg/día. La duración del tratamiento generalmente es de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis por cryptococcus en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg/día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200–400 mg/día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 400 mg/día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas después de los primeros resultados negativos del cultivo de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de las membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg/día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg/día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg/día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg/día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg/día. La duración del tratamiento es hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg/día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Profilaxis de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200–400 mg. El tratamiento debe iniciarse varios días antes del desarrollo esperado de neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos aumente por encima de 1000/mm³.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según el estado de la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis en caso de administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, en caso de necesidad de administración repetida del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse de acuerdo con la tabla:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

Fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información disponible sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes es limitada.

Pacientes pediátricos.

No se debe exceder la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. Fluconazol se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética de fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal (véase más adelante la información sobre su uso en recién nacidos, en quienes con frecuencia se observa inmadurez renal primaria).

Niños a partir de 12 años.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la indicada para adultos o para niños) es la óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento de fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños produce una exposición sistémica comparable.

Niños de 28 días a 11 años de edad.

• Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día; dosis de mantenimiento: 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.
• Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis del medicamento es de 6–12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de presentarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis del medicamento es de 3–12 mg/kg/día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (véanse las dosis para adultos).

Recién nacidos desde el nacimiento hasta los 27 días de edad.

En recién nacidos, fluconazol se elimina lentamente del organismo. Los datos farmacocinéticos en los que se basan las dosis para recién nacidos a término, indicados a continuación, se describen en la sección «Farmacocinética».

• Recién nacidos a término de 0 a 14 días de edad: deben administrarse dosis similares a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años, cada 72 horas. No debe excederse la dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas.
• Recién nacidos a término de 15 a 27 días de edad: deben administrarse dosis similares a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años, cada 48 horas. No debe excederse la dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas.

Vía de administración

¡No insertar la(s) aguja(s) en zonas no previstas del frasco de polímero, sino únicamente en los puertos estériles!

Para la administración del tratamiento por infusión, debe seguirse el siguiente procedimiento:

1. Retirar la tapa protectora de plástico con sistema de control de primera apertura (si está presente).
2. Romper el (los) tapón (tapones) protector(es) n.º 1, tal como se muestra en la fig. 1 y fig. 2 (el fabricante puede utilizar diferentes tipos y materiales para los tapones protectores).
3. Retirar la tapa de la aguja e insertarla en cualquiera de los puertos especiales n.º 2 del frasco con el medicamento para infusión (véase fig. 1 y fig. 2).
4. El otro puerto estéril puede utilizarse para la administración de otros medicamentos al frasco de infusión (n.º 4, véase fig. 3), o en caso de flujo insuficiente para la aguja de ventilación (n.º 4, véase fig. 3).
5. Colgar el frasco con la solución utilizando el anillo especial n.º 3 situado en la base del frasco (véase fig. 3).

Pacientes pediátricos. El medicamento puede administrarse a niños desde el nacimiento; véase la sección «Posología y forma de administración».

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosificación con fluconazol; se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosificación, debe administrarse un tratamiento sintomático de apoyo y, si es necesario, realizar lavado gástrico.

Fluconazol se excreta principalmente por orina; la diuresis forzada puede acelerar la eliminación del fármaco. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina en sangre, y reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), asociada con el tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Desde el punto de vista de los órganos del oído y del sistema vestibular:

Poco frecuente: vértigo.

Desde el punto de vista del aparato gastrointestinal:

Frecuente: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.
Poco frecuente: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Desde el punto de vista del hígado y las vías biliares:

Frecuente: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina.
Poco frecuente: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina.
Raro: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

Desde el punto de vista del metabolismo y trastornos nutricionales:

Poco frecuente: disminución del apetito.
Raro: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia.

Desde el punto de vista del sistema nervioso:

Frecuente: cefalea.
Poco frecuente: convulsiones, parestesia, mareo, alteración del gusto.
Raro: temblor.

Desde el punto de vista de la psiquis:

Poco frecuente: insomnio, somnolencia.

Desde el punto de vista del sistema cardiovascular:

Raro: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuente: anemia.
Raro: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Desde el punto de vista del sistema inmunitario:

Raro: anafilaxia.

Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuente: erupción cutánea.
Poco frecuente: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración aumentada.
Raro: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia.
Frecuencia desconocida: reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Desde el punto de vista del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

Poco frecuente: mialgia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Poco frecuente: fatiga aumentada, malestar, astenia, fiebre.

Pacientes pediátricos. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observados en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.
Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No se han descrito incompatibilidades específicas del medicamento. No se debe mezclar el medicamento con otros medicamentos en el mismo recipiente, excepto cuando se indique en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

100 ml en frasco; 1 frasco por envase; frascos de 100 ml.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Empresa farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.