Flukonazol-Darnytsia

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku FLUKONAZOL-DARNITSA (FluconazolЕ-dARNITSA)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum;

1 kapsułka zawiera fluconazolu 50 mg, 100 mg lub 150 mg;

substancje pomocnicze: krzem starch, laktoza monohydrat, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, sodu laurylosiarczan, magnezu stearynian, żelatyna, tytanu dwutlenek (E 171).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki o białej skorupce i białym kapturku. Zawartość kapsułki – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpłasknicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu.

Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Flukonazol, lek przeciwpłochowcowy z grupy triazoli, jest silnym i selektywnym inhibitorem grzybowych enzymów koniecznych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie demetylacji lanosterolu w pozycji 14-alfa, katalizowanej przez cytochrom P450, co stanowi niezbędny etap biosyntezy ergosterolu w komórkach grzybów. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwpłochowcowe flukonazolu. Flukonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Wrażliwość in vitro. Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwpłochowcowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata wykazuje szeroki zakres wrażliwości na flukonazol, natomiast C. krusei jest wobec niego oporny. Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak również wobec endemicznych grzybów pleśniowatych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Flukonazol jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu, a stężenie leku w osoczu krwi oraz dostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po wewnątrzżylnym podaniu leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku przy doustnym stosowaniu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku w osoczu krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia przy podaniu w pierwszym dniu dawki ładującej, która jest dwukrotnie wyższa niż standardowa dawka dzienna.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi w przybliżeniu tyle, co całkowita zawartość płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, nabłonku, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Biota transformacja. Flukonazol ulega niewielkiej metabolizacji – tylko około 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w zmienionej formie. Flukonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4, a także inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie. Okres półtrwania flukonazolu w osoczu krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku jest wydalana przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w moczu w niezmienionej postaci. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów. Długi okres półtrwania leku w osoczu krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w przypadku kandydozy pochwy, a także stosowanie leku raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dojelitowej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorosli.

Leczenie: kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; koksydioza; inwazyjne kandydozy; kandydozy błon śluzowych, w tym kandydoza gardła i jamy ustnej, przełyku, kandydurię, przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych; przewlekłe atroficzne kandydozy (kandydoza spowodowana stosowaniem protez zębowych) w przypadku nieskuteczności miejscowego stomatologicznego leczenia higienicznego; bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy terapia miejscowa nie jest wskazana; bakteryjne zapalenie prącia, gdy terapia miejscowa nie jest wskazana; grzybice skóry, w tym grzybica stóp, gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, różnobarwny strup, grzybicze infekcje skóry, gdy terapia systemowa jest wskazana; onychomicoza wywołana przez grzyby strzykawkowe, gdy zastosowanie innych leków nie jest wskazane.

Profilaktyka: nawrót kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego rozwoju; nawrót kandydozy gardła i jamy ustnej lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jego rozwoju;

w celu zmniejszenia częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku); zapobieganie grzybiczym infekcjom u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymują chemioterapię, lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych).

Dzieci.

Leczenie: kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; kandydozy błon śluzowych; inwazyjne kandydozy.

Profilaktyka grzybiczych infekcji u pacjentów z obniżoną odpornością.

Lek można stosować jako terapię wspomagającą w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju.

Leczenie lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i innych badań laboratoryjnych; po otrzymaniu wyników leczenie antybakteryjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukonazol, inne związki azolowe lub na inne składniki leku;
• jednoczesne stosowanie flukonazolu i terfenadyny u pacjentów stosujących flukonazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i więcej (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania);
• jednoczesne stosowanie flukonazolu i innych leków, które wydłużają interwał QT i są metabolizowane za pomocą enzymu CYP3A4 (np. cizaprydu, astemizolu, pimozydu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukonazolu i poniżej wymienionych leków.

Cizapryd: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pируet” u pacjentów, którzy jednocześnie stosowali flukonazol i cizapryd. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu 1 raz na dobę i 20 mg cizaprydu 4 razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydu w osoczu krwi i do wydłużenia interwału QT. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i cizaprydu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem interwału QTc u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednocześnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia interwału QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukonazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg na dobę lub więcej istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub więcej z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukonazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QT i w rzadkich przypadkach – do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pируet”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie interwału QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pируet”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukonazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pируet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i poniżej wymienionych leków nie jest zalecane.

Halofantryna: flukonazol może spowodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pируet”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia interwału QT. Flukonazol należy stosować z ostrożnością jednocześnie z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukonazolu (800 mg).

• Wpływ innych leków na flukonazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu jednocześnie z przyjmowaniem posiłku, przyjmowaniem cykloprydy lub podawaniem napromieniania całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukonazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukonazolu o 20 %. Dlatego dla pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu.

Hydrochlorotiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali flukonazol, zwiększało stężenie flukonazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w trybie dawkowania flukonazolu dla pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują środki moczopędne.

• Wpływ flukonazolu na inne leki.

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem istnieje ryzyko zwiększenia w osoczu krwi stężenia innych związków, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; należy dokładnie obserwować stan pacjentów. Hamujący wpływ flukonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukonazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Ami tryptylina/nortryptylina: flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku terapii skojarzonej, po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukonazolu i amfoterycyny B u zainfekowanych myszy z normalną odpornością i u zainfekowanych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy wewnątrzczaszkowej infekcji Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w trakcie tych badań jest nieznane.

Leki przeciwkrwawienne: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień z przewodu pokarmowego, hematurii i meleny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednocześnie stosują kumarynowe leki przeciwkrwawienne lub indanedyony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrwawnego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: przepisanie flukonazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Przy jednoczesnym stosowaniu leków zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjenta i zmniejszenie dawki benzodiazepin. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio o 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio o 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie flukonazolem, należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko rozwoju objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i

felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukonazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie pod kątem rozwoju działań niepożądanych.

Celekoksib: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukonazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukonazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Kombinację można stosować, zwracając zwiększoną uwagę na ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukonazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol istotnie spowalniał eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do przytłumienia oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchryzty i winblastyny) prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością, jednocześnie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Hamujący wpływ flukonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na jego długi okres półtrwania. Interakcje między flukonazolem i kombinacją saquinawir/rytonawir nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukonazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaforu, regulatora przewodności błonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaforu 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowiwakaforu (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaforu (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego iwakaforu (jako monoterapii lub w kombinacji); zaleca się zmniejszenie dawki iwakaforu do 150 mg raz na dobę.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukonazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Takrolimus: flukonazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm do receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zalecane jest ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego lurazydonu.

Metadon: flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukonazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NSAID, które są metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych ze stosowaniem NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizone: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukonazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednocześnie stosują flukonazol i prednizone, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania flukonazolu.

Ryfabutyna: flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny. Saquinawir: flukonazol zwiększa AUC i Cmax saquinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu saquinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteinę. Interakcje między flukonazolem i saquinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki saquinawiru.

Pochodne sulfonamidu: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidu (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji leków kontrolowanym placebo stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z zwiększonym ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy zapewnić nadzór w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tozacytynib: wpływ tozacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, stosowano jednoczesnie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę

tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukonazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchryzty i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i flukonazol, obserwowano działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (UKC) w postaci pseudotumoru mózgu, który znika po odstawieniu flukonazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKC.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (po 400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie po 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukonazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie po 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskiego płci prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukonazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukonazolu należy obserwować stan pacjenta pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowidyna: flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowidyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowidyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowidyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukonazolu i zydowidyny. Stan pacjentów, którzy stosują taką kombinację leków, należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowidyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowidyny.

Azitromycyna: w trwającym badaniu otwartym, randomizowanym, trójstronnym, krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukonazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie wykazano żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego

stosowania flukonazolu i skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynilestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu – o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukonazolu w podanych dawkach rzadko może wpływać na skuteczność skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu zakaźnego.

Dermatofitoza. Na podstawie wyników badań klinicznych flukonazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukonazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego lek Flukonazol-Darnytsia nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukonazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej i kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukonazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ moczowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukonazolu, choć zdarza się to rzadko. Opisano przypadki niewydolności nadnerczy związane z jednoczesnym leczeniem prednizonom, w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukonazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukonazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukonazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukonazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentom, u których podczas stosowania flukonazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy zapewnić staranne monitorowanie w kierunku rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna astenia, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukonazol, są związane z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukonazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu prostującego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilone w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i paroksetycznego typu tachykardii komorowej „torsade de pointes” podczas stosowania leku Flukonazol. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami, u których występowały liczne czynniki ryzyka, takie jak choroby strukturalne serca, zaburzenia równowagi elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia groźnych dla życia arytmii komorowych i paroksetycznego typu tachykardii komorowej „torsade de pointes”.

Lek Flukonazol-Darnytsia należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryn i flukonazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukonazolu rzadko opisywano rozwój eksfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukonazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/układową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub erytemu wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukonazolu.

Wrażliwość nadwrażliwościowa. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol jest również silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują lek Flukonazol-Darnytsia i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukonazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida oprócz C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukonazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. W związku z tym lekarzom przepisującym ten lek zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukonazol.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktoazy i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Jedna kapsuła leku Flukonazol zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), dlatego lek można uznać za prawie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po zastosowaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukonazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistnego u kobiet, które przyjmowały flukonazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukonazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukonazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które otrzymywały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane > 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukonazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukonazolu > 450 mg.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po zastosowaniu flukonazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukonazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie stosowały flukonazolu lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano przypadki wad wrodzonych u noworodków, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukonazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydiozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej i synostoza promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukonazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukonazolem w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukonazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukonazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukonazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie zbliżone do poziomu w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym zastosowaniu standardowej dawki flukonazolu wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukonazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukonazolu. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku Flukonazol-Darnytsia oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Flukonazol-Darnytsia lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Niepłodność.

Flukonazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia samochodu ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka leku zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do zniknięcia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Niewystarczający czas trwania leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Flukonazol-Darnytsia stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie (kapsułki) lub dożylnie przez infuzję (roztwór do infuzji). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną lub odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Kryptokokoza

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioza

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/ dobę.

Inwazyjne kandydozy

• Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 400 mg raz na dobę. Zazwyczaj zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewów krwi i zniknięciu objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekły kandydoza atroficzna: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza penisa: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymania 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermitomykozy

• Mikozy stóp, mikozy skóry gładkiej, mikozy pachwin, infekcje kandydowe skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikoz stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież trądzikowaty: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Onychomikoza wywołana przez grzyby strzępkowe: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zainfekowanego paznokcia zdrowym. Do odrostnięcia zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp potrzeba zazwyczaj odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukonazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie trzeba korygować dawki flukonazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania.

Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy ustalać zgodnie z zaleceniami podanymi w poniższej tabeli:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymać 100 % zaleconej dawki bezpośrednio po każdej sesji hemodializy. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, dawkę należy dostosować zgodnie z klirem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ dostępne informacje na temat stosowania flukonazolu w tej grupie pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Flukonazol-Darnytsia stosuje się raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w podsekcji „Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne informacje podano w sekcji „Działania niepożądane”. Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u dzieci w wieku od 12 do 17 lat, należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjna kandydioza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawkę leku ustala się na poziomie 6–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem wystąpienia tej choroby: dawkę leku ustala się na poziomie 6 mg/kg raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydiozy u pacjentów z niedoborem odporności: dawkę leku ustala się na poziomie 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w formie kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu, które prowadziły do wystąpienia halucynacji i zachowania paranoiacznego.

Leczenie: terapia wspomagająca objawowa, w razie potrzeby – przemywanie żołądka. Flukonazol jest znacznie wydalany z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego eliminację. Szesnastogodzinna sesja hemodializy obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50 %.

Działania niepożądane.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), aspартanotransaminazy (AST) oraz fosfatazy alkalicznej we krwi, reakcja na lek towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (zespoł DRESS), związana z leczeniem flukenazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego:

Niezczęsto: zawroty głowy.

Ze strony przewodu pokarmowego:

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niezczęsto: zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych:

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), aspартanotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej.

Niezczęsto: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny w osoczu krwi.

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu:

Niezczęsto: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony układu nerwowego:

Często: ból głowy.

Niezczęsto: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony psychiki:

Niezczęsto: bezsenność, senność.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pируэт”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

Niezczęsto: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego:

Rzadko: anafilaksja, skurcz oskrzeli.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

reakcje nadwrażliwościowe, w tym:

Często: wysypka.

Niezczęsto: świąd, zaczerwienienie, zapalenie skóry lekowe, pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnikowe egzantematyczne pęcherzyki, odspajający się od skóry zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wstrząs anafilaktyczny, łysienie.

Nieznana częstość: reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

Niezczęsto: bóle mięśni.

Ogólne zaburzenia:

Niezczęsto: zwiększona zmęczliwość, niedobrze, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci były porównywalne z takimi u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 50 mg lub 100 mg: po 10 kapsułek w blistrze; po 1 blistrze w pudełku.

Kapsułki 150 mg: po 1 kapsułce w blistrze; po 2 lub 3 blisterach w pudełku.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Farmaceutyczna firma „Darnytsia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Flukonazol-Darnytsia

(FluconazolЕ-dARNITSA)

Skład:

substancja czynna: fluconazole;

1 kapsułka zawiera fluconazolu 150 mg;

substancje pomocnicze: krzemniu dwutlenek koloidalny bezwodny, skrobia ziemniaczana, laktoza monohydrat, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu, żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe z korpusu i kapsułką białego koloru. Zawartość kapsułki – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Flukonazol, lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli, jest silnym i selektywnym inhibitorem grzybowych enzymów niezbędnych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylo-sterolów koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukonazolu. Flukonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Wrażliwość in vitro. Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata wykazuje szeroki zakres wrażliwości na flukonazol, podczas gdy C. krusei jest wobec niego oporny. Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Flukonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz dostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po wstrzyknięciu wewnętrznożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego osiąga 90% wartości na drugi dzień leczenia, przy zastosowaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, która jest dwa razy większa niż standardowa dawka dobową.

Rozkład. Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukonazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Biodegradacja. Flukonazol jest niewielokrotnie metabolizowany – jedynie około 11% flukonazolu wydaje się z moczem w zmienionej formie. Flukonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4, a także inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie. Okres półtrwania flukonazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Większość leku wydala się z moczem – 80% podanej dawki wykrywa się w niezmienionej formie. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów. Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie w kandydzie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka w szczególnych kategoriach pacjentów.

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego też tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy opłucnowej. Szesnastogodzinna sesja hemodializy obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50%.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Ostre grzybicze zapalenie pochwy, grzybicze zapalenie prącia (gdy terapia miejscowa jest nieuzasadniona).

Leczenie lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badania hodowlanego i innych badań laboratoryjnych; jednak po uzyskaniu wyników badań leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania środków przeciwgrybicznych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub na inne składniki leku;
• jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania);
• jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie reakcji niepożądanych ze strony serca, w tym paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie jednoczesnie z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

• Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednoczesne z przyjmowaniem pokarmu, cytydydyną, środkami przeciwwymiotnymi lub późniejszym napromienianiem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

• Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie na skutek hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia skojarzonego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym i obniżonym odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w trakcie tych badań jest nieznane.

Antykoagulancje: jak również przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (krwotok, krwawienia z nosa, krwawienia żołądkowo-jelitowe, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie na skutek hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancje kumarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrastały odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, zwracając zwiększoną uwagę na ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem na skutek możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności błonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetyliwakaftoru (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Imunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Takerolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy krwi do 5-krotnie przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzykiwaniu dożylnej takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Podwyższone stężenia takerolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takerolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który przede wszystkim warunkuje większą część antagonizmu do receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego lurazydonu.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrastały odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring reakcji niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być potrzebna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy prowadzić monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepie wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu mocznikowego: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidu mocznikowego (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu mocznikowego przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji z placebo kontrolowanym stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy zapewnić nadzór pod kątem wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy przerwać przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, stosowano jednoczesnie z flukenazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych, w szczególności znacznego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek reakcji niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły reakcje niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego (UKŚ) w formie pseudotumoru mózgu, który ustępuje po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony UKŚ.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskich prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy obserwować stan pacjenta pod kątem wystąpienia efektów niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45 % przy doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zidowudyny. Stan pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: w trakcie otwartego randomizowanego badania trójstronnego krzyżowego, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie wykazano żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etyniloestradolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobne, że może wpływać na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż grieszowłocina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego lek Flukonazol-Darnytsia nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokoz innych lokalizacji (np. kryptokokoz płucny i kryptokokoz skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ moczowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy i może to dotyczyć również flukenazolu, choć zdarza się to rzadko. Opisano przypadek niewydolności nadnerczy związanej z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami towarzyszącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, należy prowadzić ścisłą obserwację pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (wyraźna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem interwału QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża interwał QT poprzez hamowanie kanału potasu prostującego (Ikr). Wydłużenie interwału QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT i napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Flukonazol-Darnytsia. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia groźnych dla życia arytmii komorowych i napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Lek Flukonazol-Darnytsia należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryn i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko raportowano rozwój reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zespół rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podatność na uczulenie. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują lek Flukonazol-Darnytsia i leki o wąskim oknie terapeutycznym metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym lek zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowita niedostateczność laktozy i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Jedna kapsuła leku Flukonazol-Darnytsia zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), zatem lek można uznać za zawierający bez sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy zachować okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (co odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce kumulacyjnej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym badaniu kohortowym obserwacyjnym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które otrzymały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie stosowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano przypadki wad wrodzonych u noworodków, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydiooidalnego mikozu. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej i synostoza promieniowo-ramienna. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Flukonazol-Darnytsia oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Flukonazol-Darnytsia lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługi innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo. Kapсуłki należy połykać całe niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek lek stosuje się u tej grupy pacjentów w zwykłej dawce dla dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

W przypadku jednorazowego stosowania fluconazolu u chorych z niewydolnością nerek o lekkim lub średnim nasileniu nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Lek należy stosować z ostrożnością, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, pomimo kompletnych danych dotyczących stosowania fluconazolu u dzieci. W przypadku istnienia pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluconazolu oraz wystąpienia halucynacji i zachowania paranoicznego.

Leczenie: terapia objawowa wspierająca, w razie potrzeby – przepłukanie żołądka. Fluconazol jest znacznie wydalanego z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu krwi o około 50%.

Reakcje niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano o reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS) w związku z leczeniem flukonazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Najczęściej (> 1/10) zgłaszane reakcje niepożądane to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) oraz fosfatazy alkalicznej we krwi.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony narządów słuchu i przedsionkowego aparatu:

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony przewodu pokarmowego:

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcie, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych:

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi.

Niezwykle rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony przemiany materii i metabolizmu:

Niezwykle rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Ze strony układu nerwowego:

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Niezwykle rzadko: drżenie.

Ze strony psychiki:

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

Niezwykle rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

Rzadko: anemia.

Niezwykle rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego:

Niezwykle rzadko: anafilaksja.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

reakcje nadwrażliwości, w tym:

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: zapalenie skóry spowodowane lekiem (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekiem), swędzenie, zaczerwienienie, pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niezwykle rzadko: toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustulacja, odspajający się odmieniec, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wstrząs anafilaktyczny, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

Rzadko: ból mięśni.

Ogólne zaburzenia:

Rzadko: zwiększona zmęczliwość, niedowolność, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter reakcji niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci były porównywalne z takimi u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 kapsułce w blistrze; po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Bez recepty.

Producent. Spółka Akcyjna „Fabryka Farmaceutyczna „Darnytsia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Boryspilska 13.