Fluconazol-Darnitsa

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FLUCONAZOL-DARNITSA (Fluconazol-DARNITSA)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: almidón de patata, lactosa monohidrato, dióxido de silicio coloidal anhidro, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapa de color blanco. El contenido de la cápsula es un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol.

Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El fluconazol, un agente antifúngico de la clase de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de las enzimas fúngicas necesarias para la síntesis de ergosterol. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14-alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

Sensibilidad in vitro. El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata presenta un amplio rango de sensibilidad al fluconazol, mientras que C. krusei es resistente. Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos dimórficos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Farmacocinética.

Absorción. El fluconazol se absorbe bien por vía oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles alcanzados tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza una concentración de equilibrio del 90 % al segundo día de tratamiento, si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %). El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Biotransformación. El fluconazol se metaboliza mínimamente: solo aproximadamente el 11 % se excreta en la orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, así como un inhibidor de la isoforma CYP2C19.

El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Excreción. El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes. El largo periodo de semivida del fármaco en plasma permite su administración única en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su administración una vez por semana en otras indicaciones.

Farmacocinética en categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Pacientes de edad avanzada.

Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen, aparentemente, de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos.

Tratamiento: meningitis criptocócica; coccidioidomicosis; candidiasis invasivas; candidiasis de membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea, esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas; candidiasis atrófica crónica (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando los métodos higiénicos bucodentales tópicos no son eficaces; candidiasis vaginal aguda o recurrente cuando la terapia local no es adecuada; balanitis candidiásica cuando la terapia local no es adecuada; dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor, infecciones cutáneas por Candida, cuando la terapia sistémica es adecuada; onicomicosis dermatofítica cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Prevención: prevención de la recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla; prevención de la recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;

para reducir la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año); prevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas).

Niños.

Tratamiento: meningitis criptocócica; candidiasis de membranas mucosas; candidiasis invasivas.

Prevención: prevención de infecciones por Candida en pacientes inmunodeprimidos.

El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla.

El tratamiento con este medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de cultivos y otros estudios de laboratorio; tras obtener los resultados, el tratamiento antimicrobiano debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o más (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple);
• administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicada la administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio con fluconazol a dosis de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con fluconazol a dosis de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o más aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra conjuntamente. La administración conjunta de fluconazol a dosis de 400 mg o más con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol a dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración conjunta de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración conjunta de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración de halofantrina en plasma al inhibir CYP3A4. La administración conjunta de estos medicamentos puede provocar potencialmente cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó la semivida de eliminación del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, se debe considerar la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 al administrarse conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su larga semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Apremilast: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del apremilast en un 155 %. Al administrar conjuntamente con fluconazol, se debe ajustar la dosis de apremilast según las instrucciones para uso médico del apremilast.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento del doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina/nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada, tras 1 semana. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos mostró los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. No se conoce el significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) combinadas con prolongación del tiempo de protrombina al administrar fluconazol junto con warfarina. Al administrar conjuntamente fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Se debe controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas simultáneamente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. Al administrar conjuntamente los medicamentos se recomienda un monitoreo cuidadoso del paciente y reducción de la dosis de benzodiazepinas. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis oral de 7,5 mg provocó un aumento del AUC y la semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día y triazolam a dosis oral de 0,25 mg provocó un aumento del AUC y la semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Al administrar conjuntamente fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si se debe administrar terapia con benzodiazepinas a un paciente en tratamiento con fluconazol, se debe reducir la dosis de estas últimas y establecer una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según el nivel de concentración y efecto del fármaco.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: al administrar conjuntamente fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Al administrar conjuntamente celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas. La combinación puede utilizarse, prestando especial atención al riesgo de aumento de bilirrubina y creatinina séricas.

Fentanilo: se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

El aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina) provoca efectos neurotóxicos. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. Estas combinaciones de medicamentos deben administrarse con precaución, realizando un monitoreo cuidadoso del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su larga semivida. Las interacciones entre fluconazol y la combinación saquinavir/ritonavir no se han estudiado, por lo tanto, podrían ser más pronunciadas.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración conjunta de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (reducción del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar conjuntamente estos fármacos, se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, se debe suspender la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir las dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de las estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de fármacos, se debe reducir la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento con el inhibidor y asegurar un monitoreo clínico continuo.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con fármacos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembranaria en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones para uso médico de ivacaftor (como monoterapia o en combinación); se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la administración de olaparib debe limitarse a dosis de 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Al administrar conjuntamente fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos fármacos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus al inhibir CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente al inhibir el metabolismo de sirolimus mediante la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos fármacos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y efectos del fármaco.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces tras su administración oral al inhibir el metabolismo de tacrolimus mediante la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es principalmente responsable del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda un monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no puede evitarse la administración concomitante, se debe reducir la dosis de lurasidona, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de lurasidona.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Al administrar conjuntamente metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): al administrar conjuntamente con fluconazol, el Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes tras la administración de flurbiprofeno solo. De manera similar, al administrar conjuntamente fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores tras la administración de ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con el uso de AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del 75 % del AUC24 de fenitoína y del 128 % de la Cmin. Al administrar conjuntamente estos medicamentos se debe realizar monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la toxicidad por fenitoína.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben conjuntamente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Al administrar conjuntamente fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al utilizar esta combinación de medicamentos se debe considerar la posibilidad de manifestaciones tóxicas de rifabutina. Saquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, al inhibir el metabolismo de saquinavir en el hígado mediante la enzima CYP3A4 y al inhibir la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo tanto, podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: al administrar conjuntamente, el fluconazol prolonga la semivida de derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de los niveles de glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea al administrarlos conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol a dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Se debe establecer vigilancia en pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo elevado de desarrollar manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta al administrarse conjuntamente con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos fármacos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán aumenta significativamente (200 % del AUC, 80 % del Cmax) cuando se administra conjuntamente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, ya que tolvaptán es un sustrato de CYP3A4. Esto aumenta significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. Si se prescribe conjuntamente, se debe reducir la dosis de tolvaptán según lo indicado en las instrucciones para uso médico y revisar regularmente al paciente en busca de cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente al inhibir CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que provoca efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) junto con fluconazol presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral, que desaparece tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero se debe tener en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento promedio del Cmax y el AUCτ de voriconazol hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol se debe observar al paciente en busca de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. La semivida de eliminación de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Se debe observar a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos en busca de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Se puede considerar la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio abierto, aleatorizado, cruzado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y del AUC de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol a las dosis indicadas probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

Dermatofitosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el medicamento Fluconazol-Darnitsia no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No existen suficientes pruebas de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones del criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No existen suficientes pruebas de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema urinario. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. Se ha descrito insuficiencia suprarrenal asociada al tratamiento concomitante con prednisona en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se ha relacionado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe mantener una vigilancia estrecha en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT provocada por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse como resultado de la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso del medicamento Fluconazol. Estos informes corresponden a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones del equilibrio electrolítico y tratamiento concomitante con otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El medicamento Fluconazol-Darnitsia debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. La administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por el enzima CYP3A4 del citocromo P450 está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, raramente se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente y, si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el uso de fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar a los pacientes que reciben concomitantemente el medicamento Fluconazol-Darnitsia y otros fármacos con un estrecho margen terapéutico que son metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. A menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban el medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Una cápsula del medicamento Fluconazol contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que el medicamento puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de la administración de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 vidas media), antes de concebir (véase la sección «Farmacocinética»).

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que recibieron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en una dosis acumulada ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis de fluconazol de 150 mg por vía oral y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos entre 1,8 y 2 veces en comparación con aquellos cuyas madres no usaron o usaron azoles tópicos.

Se han descrito casos de malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido un vínculo causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No deben administrarse dosis habituales de fluconazol ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No deben administrarse dosis altas de fluconazol ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras la administración única de una dosis habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante la administración múltiple de fluconazol o durante el uso de dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre para el medicamento Fluconazol-Darnitsia y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Fluconazol-Darnitsia o de la enfermedad materna subyacente para el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos y hembras de ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos. Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen tales síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

La dosis del medicamento depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una sola aplicación del medicamento.

Si es necesario aplicar el medicamento varias veces, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

El Fluconazol-Darnitsia se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria al cambiar la vía de administración del medicamento de oral a intravenosa o viceversa.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Criptococosis

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas

• Dosis de carga: 800 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas después de los primeros resultados negativos en el cultivo de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de las mucosas

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta alcanzar la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta alcanzar la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y de las mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de la candidiasis de las mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos aumente por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en una sola toma.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg una vez cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (1.º día, 4.º día y 7.º día). Después de esto, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez a la semana durante 6 meses.

Dermitomicosis

• Micosis de los pies, micosis de la piel lisa, dermatomicosis inguinal, infecciones cutáneas por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la micosis de los pies puede durar hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez a la semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana. El tratamiento debe continuar hasta que la uña infectada sea reemplazada por una uña sana. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por orina en forma inalterada. Tras una sola dosis no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, si es necesario un uso repetido del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación.

Después de esto, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según las recomendaciones indicadas en la tabla siguiente:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según la depuración de la creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en este grupo de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en las infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. Fluconazol-Darnitsa se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se indica en el apartado «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños a partir de 12 años.

En función de la masa corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis del medicamento (para adultos o para niños) es la óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en los niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en los adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg a adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg una vez al día a niños produce una exposición sistémica comparable.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños. La información disponible actualmente se encuentra en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a niños de 12 a 17 años, se deben utilizar las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años.

Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis del medicamento es de 6–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis del medicamento es de 3–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol que provocaron alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: terapia sintomática y de soporte. Si es necesario, lavado gástrico. El fluconazol se excreta en gran medida por orina, por lo que la diuresis forzada puede acelerar la eliminación del medicamento. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina en sangre, y reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), asociada con el tratamiento con fluconazol (ver sección «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

De los órganos del oído y del sistema vestibular:

Poco frecuentes: vértigo.

Del tracto gastrointestinal:

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Del hígado y de las vías biliares:

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina en plasma sanguíneo.

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

Del metabolismo y de la nutrición:

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, mareo, parestesias, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del estado psíquico:

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema cardiovascular:

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

De la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario:

Raras: anafilaxia, broncoespasmo.

De la piel y del tejido subcutáneo:

reacciones de hipersensibilidad, incluyendo:

Frecuentes: erupción cutánea.

Poco frecuentes: prurito, hiperemia, dermatitis medicamentosa, urticaria, sudoración excesiva.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, shock anafiláctico, alopecia.

Frecuencia desconocida: reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales:

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

Niños.

La frecuencia y el carácter de las reacciones adversas y las alteraciones en los resultados de los análisis de laboratorio durante los estudios clínicos con participación de niños fueron comparables a los observados en adultos.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Cápsulas de 50 mg o 100 mg: 10 cápsulas en envase blíster; 1 envase blíster por caja.

Cápsulas de 150 mg: 1 cápsula en envase blíster; 2 o 3 envases blíster por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmacéutica empresa «Darnitsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

FLUCONAZOL-DARNITSA

(Fluconazol-DARNITSA)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: almidón de papa, lactosa monohidrato, dióxido de silicio coloidal anhidro, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Características físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapón de color blanco. Contenido de la cápsula: polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Fluconazol, un agente antifúngico de la clase de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de las enzimas fúngicas necesarias para la síntesis de ergosterol. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol-demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de fluconazol. Fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

Sensibilidad in vitro. Fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata presenta un amplio rango de sensibilidad a fluconazol, mientras que C. krusei es resistente. Asimismo, fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Farmacocinética.

Absorción. Fluconazol se absorbe bien por vía oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza una concentración de equilibrio del 90 % al segundo día del tratamiento, cuando en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquidos del organismo. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %). Fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanzan el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. Fluconazol se acumula en la capa córnea.

Biotransformación. Fluconazol se metaboliza mínimamente: solo aproximadamente el 11 % de fluconazol se excreta en orina en forma modificada. Fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, así como un inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Excreción. El periodo de semivida de fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera inalterada en la orina. La depuración de fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes. El prolongado periodo de semivida plasmática del fármaco permite su administración única en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su administración una vez por semana en otras indicaciones.

Farmacocinética en categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. Fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % los niveles plasmáticos de fluconazol.

Pacientes de edad avanzada.

Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen evidentemente de los parámetros funcionales renales.

Características clínicas.

Indicaciones.

Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica (cuando no es adecuada la terapia local).

El tratamiento con el medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple);
• administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron simultáneamente fluconazol y cisaprida. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron simultáneamente medicamentos antifúngicos azólicos y terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles de terfenadina en plasma cuando se administra concomitantemente. La administración combinada de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración combinada de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.

La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración combinada de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente cuando se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de la dosis.

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución y se debe observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo período de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa de abrocitinib en un 155 %. Cuando se administre concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones para uso médico de abrocitinib.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 µg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones infectados inmunodeprimidos mostró los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron concomitantemente fluconazol y warfarina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles séricos de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y un 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, prestando especial atención al riesgo de aumento de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina.

Fentanilo: se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración combinada de fluconazol con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (reducción del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos concomitantemente, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de las estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de ibrutinib en plasma y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) para continuar el tratamiento con el inhibidor y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones para uso médico de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es principalmente responsable del mayor antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda realizar monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración de lurasidona en plasma. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de lurasidona.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante de fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y un 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De manera similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del 75 % del AUC24 de fenitoína y del 128 % de la Cmin. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y un 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el período de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de los niveles de glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción con placebo como control, la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe suspenderse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % del AUC, 80 % de la Cmax) cuando tolvaptán, un sustrato de CYP3A4, se administró concomitantemente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4. Esto aumentó significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo un aumento marcado del diuresis, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción concomitante, debe reducirse la dosis de tolvaptán según lo indicado en las instrucciones para uso médico y revisar regularmente al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol probablemente, mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido tranretinóico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral, que desapareció tras la interrupción del fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUCτ de voriconazol del 57 % (IC 90 %: 20 %, 107 %) y del 79 % (IC 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe observarse al paciente para detectar reacciones adversas asociadas con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y un 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio abierto, aleatorizado y cruzado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de fluconazol de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis difícilmente puede afectar la eficacia de los anticonceptivos orales combinados.

Características de aplicación.

Dermafitosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el medicamento Fluconazol-Darnitsia no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema urinario. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también puede ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y los síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar posibles lesiones hepáticas más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el tratamiento con fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT debida a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse como resultado de la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso del medicamento Fluconazol-Darnitsia. Estos informes correspondieron a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El medicamento Fluconazol-Darnitsia debe administrarse con precaución a pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollares o eritema multiforme, debe suspenderse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente el medicamento Fluconazol-Darnitsia y otros fármacos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban el medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Una cápsula del medicamento Fluconazol-Darnitsia contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.
Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
Después de una dosis única, debe transcurrir un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida) antes de concebir (ver sección «Farmacocinética»).
En tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.
Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.
Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en dosis acumuladas ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento en el riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas > 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.
Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados en varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos entre 1,8 y 2 veces en comparación con aquellas cuyas madres no usaron azoles o usaron azoles tópicos.
Se han descrito casos de malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más, como tratamiento para la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido un vínculo causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.
No se deben usar dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.
No se deben usar dosis altas ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para tratar infecciones que pongan en peligro la vida.

Lactancia.
El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido o con dosis altas de fluconazol. Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y salud del niño, junto con la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento Fluconazol-Darnitsia y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Fluconazol-Darnitsia o de la enfermedad materna subyacente para el niño que recibe lactancia.

Fertilidad.
El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el tratamiento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se debe administrar por vía oral a una dosis única de 150 mg. Las cápsulas deben tragarse enteras, independientemente de la ingestión de alimentos.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, el medicamento debe administrarse a esta categoría de pacientes en la dosis habitual para adultos.

Pacientes con alteración de la función renal.

Cuando se administra una dosis única de fluconazol a pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, no es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El medicamento debe administrarse con precaución, ya que la información sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes es limitada.

Niños.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas, a pesar de los datos exhaustivos sobre la administración de fluconazol en pediatría. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (entre 12 y 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol, así como el desarrollo de alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: terapia sintomática y de soporte. Si es necesario, lavado gástrico. El fluconazol se excreta en gran medida por orina, por lo que la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina en sangre.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

De acuerdo con órganos y sistemas:

Del oído y del aparato vestibular:

Poco frecuentes: vértigo.

Del tracto gastrointestinal:

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Del hígado y de las vías biliares:

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina en plasma.

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del metabolismo y de la nutrición:

Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipopotasemia.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, mareo, parestesias, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del estado psíquico:

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema cardiovascular:

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones de uso»).

De la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario:

Raras: anafilaxia.

De la piel y del tejido subcutáneo:

reacciones de hipersensibilidad, incluyendo:

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), prurito, hiperemia, urticaria, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema exantemático agudo generalizado, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, shock anafiláctico, alopecia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales:

Poco frecuentes: fatiga excesiva, malestar general, astenia, fiebre.

En niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio observados en estudios clínicos con participación de niños fueron comparables a los observados en adultos.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 cápsula en blíster; 1 blíster en estuche.

Categoría de dispensación. Sin receta.

Fabricante. S.A. «Farmacéutica Darница».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.