Fluconazolo-Darnytsia

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Fluconazolo-Darnytsia (Fluconazolo-DARNITSA)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 50 mg, 100 mg oppure 150 mg;

eccipienti: amido di patata, lattosio monoidrato, biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato sodico, stearato di magnesio, gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina con corpo e cappuccio di colore bianco. Il contenuto della capsula è una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo.

Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un inibitore potente e selettivo degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo-demetilazione mediata dal citocromo P450, fase essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati si associa alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

Sensibilità in vitro. Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata mostra un ampio spettro di sensibilità al fluconazolo, mentre C. krusei è resistente. Inoltre, il fluconazolo dimostra in vitro attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa del farmaco. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione del farmaco. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90%, viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento, se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%). Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Biotrasformazione. Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima: solo circa l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti. Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco consente la somministrazione singola nel trattamento della candidiasi vaginale, nonché la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Farmacocinetica in categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Pazienti anziani.

Le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono evidentemente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Trattamento: meningite da criptococco; coccidioidomicosi; candidosi invasive; candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea, esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose; candidosi atrofica cronica (candidosi causata dall'uso di protesi dentarie) quando i provvedimenti igienici odontoiatrici locali non sono efficaci; candidosi vaginale acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata; balanite da Candida, quando la terapia locale non è indicata; dermatofitosi, comprese micosi dei piedi, della cute liscia, dermatofitosi inguinale, pitiriasi versicolor, infezioni da Candida della pelle, quando la terapia sistemica è indicata; onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri farmaci non è indicato.

Prevenzione: recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di svilupparla; recidiva della candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;

per ridurre la frequenza delle recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno); prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

Bambini.

Trattamento: meningite da criptococco; candidosi delle mucose; candidosi invasive.

Prevenzione: infezioni da Candida in pazienti immunocompromessi.

Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco in bambini ad alto rischio di svilupparla.

Il trattamento con questo medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi pari o superiori a 400 mg/die (in base ai risultati dello studio sull'interazione con somministrazione ripetuta);
• somministrazione concomitante di fluconazolo e di altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha portato a un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e al prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio, con l'assunzione di fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si assume fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente a terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare il prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può portare all'inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare il prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina a causa dell'inibizione del CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente causare cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare il prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela contemporaneamente all'amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di alte dosi di fluconazolo (800 mg).

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, ad antiacidi o all'irradiazione corporea totale per il trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l'esposizione alla componente attiva dell'abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere adeguata in base alle istruzioni per l'uso di abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina/nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha dato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri agenti antifungini azolici, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha portato a un significativo aumento della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si raccomanda un rigoroso monitoraggio del paziente e una riduzione della dose delle benzodiazepine. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e della semivita rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg/die e triazolam a 0,25 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e della semivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungata durata degli effetti di triazolam. Se un paziente in trattamento con fluconazolo deve ricevere contemporaneamente una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere garantito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello e all'effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e

felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica degli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo porta ad un aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. La combinazione può essere utilizzata prestando particolare attenzione al rischio di aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può portare ad un'iperventilazione, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente controllato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

L'aumento della concentrazione plasmatica di alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) porta allo sviluppo di effetti neurotossici. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. Tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela, effettuando un rigoroso monitoraggio del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga emivita. Le interazioni tra fluconazolo e la combinazione saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, che sono metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, che sono metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario, con la somministrazione concomitante di questi farmaci, si deve osservare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'assunzione di inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotta. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, come indicato nelle istruzioni per l'uso delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) allo scopo di continuare il trattamento con l'inibitore e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttanza transmembranaria nella fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nelle istruzioni per l'uso di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione); si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/die e ciclosporina a 2,7 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus a causa dell'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello e all'effetto del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con l'assunzione orale a causa dell'inibizione del metabolismo di tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con l'assunzione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per via orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è principalmente responsabile dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un costante monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nelle istruzioni per l'uso di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante con fluconazolo, Cmax e AUC di flurbiprofene sono aumentati rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori corrispondenti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentati rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori corrispondenti con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e delle manifestazioni tossiche legate all'assunzione di FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa porta ad un aumento dell'AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, mentre era in trattamento con prednisone. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando ad un accelerato metabolismo del prednisone. Si deve prestare attenzione al monitoraggio dei pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando ad un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. Con l'assunzione di questa combinazione di medicinali si deve considerare la comparsa di sintomi di tossicità da rifabutina. Saquinavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo di saquinavir nel fegato tramite l'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente del livello di zucchero nel sangue e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio sull'interazione farmacologica controllato con placebo, l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in alte dosi o che hanno un rischio aumentato di sviluppare manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, si deve effettuare un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. Il trattamento deve essere modificato in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di farmaci che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi farmaci.

Conivaptan: l'esposizione a conivaptan aumenta significativamente (AUC del 200%, Cmax dell'80%) quando conivaptan, un substrato del CYP3A4, viene somministrato contemporaneamente a fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4. Ciò aumenta significativamente il rischio di effetti avversi, in particolare un aumento marcato della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di conivaptan deve essere ridotta secondo le indicazioni riportate nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere controllato regolarmente per rilevare eventuali effetti avversi legati a conivaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica di alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un caso in cui un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti avversi sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale, che scompare dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha portato ad un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo possa eliminare tale effetto. Con la somministrazione di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare lo stato del paziente per rilevare effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. Anche la semivita di zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve osservare lo stato per rilevare effetti avversi legati all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto randomizzato a tre bracci incrociato, condotto su 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti 2 studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influire sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale Fluconazolo-Darnytsia non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema urinario. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i suoi sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Nei pazienti in cui si osservano alterazioni dei test di funzionalità epatica durante l'assunzione di fluconazolo, è necessario un attento monitoraggio per prevenire danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati al prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). Il prolungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del medicinale Fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e multipli fattori di rischio, come malattie strutturali del cuore, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e assunzione concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il medicinale Fluconazolo-Darnytsia deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Galofantina. La galofantina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore assunzione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso di fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente il medicinale Fluconazolo-Darnytsia e medicinali con un ristretto intervallo terapeutico metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Questi sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa terapeutica antifungina dopo un trattamento fallito. Pertanto, ai medici che prescrivono il medicinale si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una capsula di Fluconazolo contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg); pertanto, il medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno ricevuto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto trattamento con fluconazolo con una dose cumulativa ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo corretto era di 1,29 (95% IC: 1,05–1,58) per una dose di fluconazolo di 150 mg per via orale e di 1,98 (95% IC: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sullo sviluppo di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo durante il primo trimestre ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno usato o hanno usato azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno ricevuto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli brevi di trattamento con fluconazolo non devono essere usati durante la gravidanza, salvo in casi di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere usati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. Non è raccomandato allattare durante l'assunzione ripetuta di fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo. È necessario valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale Fluconazolo-Darnytsia e qualsiasi effetto avverso potenziale del medicinale Fluconazolo-Darnytsia o della patologia materna per il bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante l'assunzione del medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è consigliabile guidare veicoli a motore o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose del medicinale dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola somministrazione del medicinale.

Se necessario, nel caso di somministrazione ripetuta del farmaco, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa delle manifestazioni cliniche e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Fluconazolo-Darnytsia viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del farmaco dipende dallo stato clinico del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del farmaco quando si passa da una somministrazione orale a una somministrazione endovenosa o viceversa.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del farmaco non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Criptococcosi

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento – 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di sviluppo: la dose raccomandata del farmaco è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi

• La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg/giorno.

Infezioni invasive da Candida

• Dose di carico di 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento – 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento – 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento – 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remiss

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi regolare	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica.

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Fluconazolo-Darnytsia viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione della funzionalità renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare se la dose ottimale per il paziente è quella prevista per adulti o per bambini. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni disponibili attualmente sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se c'è un'urgente necessità di utilizzare il farmaco nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg/die. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: la dose del farmaco è di 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: la dose del farmaco è di 6 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del farmaco è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all'intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Popolazione pediatrica.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire la capsula in modo sicuro, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo con conseguente insorgenza di allucinazioni e comportamento paranoide.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto; se necessario, lavanda gastrica. Il fluconazolo viene in larga misura escreto nelle urine, pertanto una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequenti (> 1/10) segnalate sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue, reazione al farmaco associata ad eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS), correlata al trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell’orecchio e del labirinto:

Non frequente: vertigini.

Disturbi del sistema gastrointestinale:

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari:

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina.

Non frequente: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina nel plasma.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non frequente: riduzione dell’appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi del sistema nervoso:

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Disturbi psichiatrici:

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Sistema cardiocircolatorio:

Raro: tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, allungamento dell’intervallo QT.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico:

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: anafilassi, broncospasmo.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo:

reazioni di ipersensibilità, comprese:

Frequente: eruzioni cutanee.

Non frequente: prurito, iperemia, dermatite da farmaci, orticaria, sudorazione aumentata.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, shock anafilattico, alopecia.

Frequenza non nota: reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non frequente: mialgia.

Condizioni generali:

Non frequente: affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Popolazione pediatrica.

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e le alterazioni dei valori degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti su bambini sono risultati sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Capsule da 50 mg o 100 mg: 10 capsule in blister; 1 blister nella confezione.

Capsule da 150 mg: 1 capsula in blister; 2 o 3 blister nella confezione.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.

FOGLIO ISTRUTTIVO

per l’uso medico del medicinale

FLUCONAZOLO-DARNITSA

(Fluconazolo-Darnytsia)

Composizione:

sostanza attiva: fluconazolo;

1 capsula contiene 150 mg di fluconazolo;

sostanze eccipienti: amido di patate, lattosio monoidrato, biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato sodico, magnesio stearato, gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina con corpo e cappuccio di colore bianco. Il contenuto della capsula è una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un potente e selettivo inibitore degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo-demetilazione mediata dal citocromo P450, fase essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di 14-alfa-metil-steroli è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

Sensibilità in vitro. Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata mostra un ampio spettro di sensibilità al fluconazolo, mentre C. krusei è resistente. Il fluconazolo in vitro mostra inoltre attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa del farmaco. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione del farmaco. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento, se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%). Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Biotrasformazione. Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima: solo circa l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione. L'emivita plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con circa l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti. L'emivita plasmatica prolungata del farmaco consente un'unica somministrazione nel trattamento della candidiasi vaginale, nonché la somministrazione una volta alla settimana per altre indicazioni.

Farmacocinetica in categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l'emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Pazienti anziani.

Le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Candidosi vaginale acuta, balanite da Candida (quando la terapia locale non è indicata).

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (in base ai risultati dello studio sull’interazione con somministrazione ripetuta);
• somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicato l’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha portato a un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e al prolungamento dell’intervallo QT. L’uso concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio, con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli di terfenadina nel plasma quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L’associazione di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente.

Astemizolo: l’uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a tale interazione può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

L’uso concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: l’associazione di fluconazolo con pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’uso concomitante di fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: l’assunzione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandato l’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Galofantina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di galofantina inibendo il CYP3A4. L’uso concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si raccomanda di evitare l’associazione di questi medicinali (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

L’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: l’assunzione concomitante di fluconazolo con amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere usato con cautela in associazione con amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di alte dosi di fluconazolo (800 mg).

L’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e adeguamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, agli antiacidi o all’irradiazione totale del corpo per il trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: l’assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate, descritte di seguito, esiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze che sono metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere usate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l’esposizione alla componente attiva dell’abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere adeguata in base al foglio illustrativo di abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere adeguata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con l’uso di altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con l’uso concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente dovuto all’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo a dose di 200 mg e midazolam a dose di 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo a dose di 200 mg/giorno e triazolam a dose di 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l’uso concomitante di fluconazolo e triazolam si osserva un potenziamento e una prolungata durata degli effetti del triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere garantito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base al suo livello e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica agli antagonisti del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con l’uso concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con l’uso concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente, prestando particolare attenzione al rischio di aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria; pertanto, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: l’associazione di fluconazolo con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina, con riduzione del metabolismo epatico della statina) aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario l’uso concomitante di questi farmaci, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e un monitoraggio del livello di creatinfosfocinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinfosfocinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, come indicato nel foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembranaria nel fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessario ridurre la dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nel foglio illustrativo di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; il loro uso concomitante non è raccomandato. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con l’uso concomitante di fluconazolo a dose di 200 mg/giorno e ciclosporina a dose di 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di adeguare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con l’assunzione orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con l’assunzione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-31 74), che è principalmente responsabile dell’antagonismo recettoriale all’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un costante monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nel foglio illustrativo di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con l’uso concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con l’uso concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con l’uso concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovena aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con l’uso concomitante di questi farmaci deve essere effettuato il monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente dopo trapianto epatico, in terapia con prednisone, che si è sviluppata dopo l’interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono a lungo termine fluconazolo e prednisone contemporaneamente, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con l’uso concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di farmaci si deve considerare la possibilità di effetti tossici da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con l’uso concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente dei livelli glicemici e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull’interazione tra farmaci, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio plasmatico della teofillina. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, deve essere effettuato un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con l’uso concomitante di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi farmaci.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, viene somministrato contemporaneamente al fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4. Ciò aumenta significativamente il rischio di effetti indesiderati, in particolare un aumento marcato della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in conformità con le istruzioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere regolarmente controllato per rilevare eventuali effetti indesiderati associati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un caso di effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo, con scomparsa dei sintomi dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere usati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): l’assunzione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo possa eliminare tale effetto. Con l’uso di voriconazolo dopo fluconazolo, lo stato del paziente deve essere monitorato per rilevare effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, dovuto a una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con l’assunzione orale. Anche la semivita della zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo l’assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali deve essere effettuato un monitoraggio per rilevare effetti indesiderati associati alla zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto randomizzato a tre bracci incrociato, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto dell’azitromicina e del fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la loro somministrazione orale singola e contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Nessuna interazione farmacocinetica significativa è stata osservata.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina in termini di efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale Fluconazolo-Darnytsia non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento della criptococcosi in altre sedi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non vi sono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come la paracoccidioidomicosi, l'istoplasmosi e la sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non vi sono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema urinario. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

Nei pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, è necessario un attento monitoraggio per la comparsa di lesioni epatiche più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un serio effetto epatico (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificatore (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del medicinale Fluconazolo-Darnytsia. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come patologie strutturali cardiache, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e terapia concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in evoluzione hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il medicinale Fluconazolo-Darnytsia deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo, sono stati raramente riportati casi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il trattamento deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente il medicinale Fluconazolo-Darnytsia e medicinali con un ristretto intervallo terapeutico, metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Gli studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Questi sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una ridotta sensibilità al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa terapeutica antifungina in caso di fallimento del trattamento. Pertanto, si raccomanda ai medici di considerare la diffusione della resistenza dei diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, carenza totale della lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una capsula del medicinale Fluconazolo-Darnytsia contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg); pertanto, il medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, deve essere rispettato il periodo di eliminazione del fluconazolo, pari a circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di un eventuale concepimento (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi per l'intera durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo in dosi cumulative ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'uso orale di fluconazolo nel primo trimestre è stato associato a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne trattate con azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative > 450 mg. Il rischio relativo aggiustato è stato di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non avevano assunto o avevano usato azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo ingrandimento della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedere sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di trattamento ripetuto con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre per il medicinale Fluconazolo-Darnytsia e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale Fluconazolo-Darnytsia o della malattia materna sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale deve essere assunto per via orale in dose singola di 150 mg. Le capsule devono essere inghiottite intere indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, il medicinale deve essere utilizzato nella dose abituale per gli adulti.

Pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Nel caso di somministrazione singola di fluconazolo ai pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela, poiché le informazioni riguardo all’uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Popolazione pediatrica.

L’efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati completi sull’uso del fluconazolo in età pediatrica. In caso di necessità urgente di trattamento nei pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per gli adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo con sviluppo di allucinazioni e comportamento paranoide.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto; se necessario, lavanda gastrica. Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine, pertanto un diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in associazione al trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista dell’udito e dell’apparato vestibolare:

Non frequente: vertigini.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale:

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari:

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non frequente: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina nel plasma.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione:

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Non frequente: riduzione dell’appetito.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Dal punto di vista della psiche:

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal punto di vista del sistema cardiaco:

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell’intervallo QT (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico:

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario:

Raro: anafilassi.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo:

reazioni di ipersensibilità, comprese:

Frequente: eruzioni cutanee (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non frequente: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), prurito, iperemia, orticaria, sudorazione aumentata (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, shock anafilattico, alopecia (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal punto di vista dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo:

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali:

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini.

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono risultati paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

1 capsula in blister; 1 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Da banco.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.