Fluconazol

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku leczniczego FLUCONAZOL (FLUCONAZOL)

SkÅ ad:

substancja czynna: fluconazol;

100 ml roztworu zawiera 200 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: chloroek sodowy, edetylan disodowy, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne fizykochemiczne właściwości: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Åšrodki przeciwgrzybicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluconazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie 14-alfa-lanosterol-demetylacji, katalizowanej przez cytochrom P450, co stanowi niezbędny etap biosyntezy drożdżowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkową grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe fluconazolu. Fluconazol wykazuje większą selektywność wobec grzybicznych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi w osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluconazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są do niego oporne.

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalną stężeniem hamującym a skutecznością działania wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką fluconazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydazemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim minimalnym stężeniu hamującym wobec fluconazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwdrożdżycowe z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki nadkażenia szczepami Candida spp., innymi niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne na fluconazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Komitetu Europejskiego ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla fluconazolu w odniesieniu do drożdżaków rodzaju Candida. Punkty te podzielono na ogólne, niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według gatunków w zakresie minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia specyficzne dla danego gatunku, najczęściej powiązanego z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnej stężenia hamującego dla poszczególnych gatunków. Badania wrażliwości przeprowadzono wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – nie ma wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po dożylnej i doustnej aplikacji.

Absorpcja.

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz biodostępność systemowa przekraczają 90 % stężenia fluconazolu we krwi osiąganego po dożylnej aplikacji leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po jego podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu równowagi 90 % osiągane jest w 4–5 dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz dziennie. Stężenie stanu równowagi na poziomie 90 % osiągane jest w drugim dniu leczenia po zastosowaniu w pierwszym dniu dawki ładującej, która przekracza dwukrotnie standardową dawkę dzienną.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12 %).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80 % stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po zastosowaniu dawki 50 mg 1 raz dziennie stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po zastosowaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7 dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Fluconazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11 % fluconazolu wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania fluconazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80 % podanej dawki wykrywa się w niezmienionej postaci. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy oraz stosowanie leku 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluconazolu. Fluconazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dostrzewnej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie fluconazolu we krwi o około 50 %.

Karmienie piersią.

Stężenia fluconazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg oceniano w ramach badania farmakokinetycznego z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki fluconazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98 % stężenia obserwowanego we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka fluconazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40 % dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13 % dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednokrotnej dawki, 2 badania wielokrotnej dawki oraz 1 badanie u przedwcześnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluconazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym stosowaniu średni okres półtrwania fluconazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednokrotnej dawce fluconazolu. Ten wskaźnik jest porównywalny z okresem półtrwania fluconazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnej dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie stosowania fluconazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Maksymalnie 5 dożylnych wstrzyknięć fluconazolu w dawce 6 mg/kg podawano co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7 dniu i do 47 (27–68) w 13 dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7 dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13 dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7 dniu i do 1328 (1040–1680) w 13 dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg fluconazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu fluconazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluconazolu wydalanego z moczem w niezmienionej postaci (0–24 godziny, 22 %) oraz nerkowy klirens fluconazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. W związku z tym zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Fluconazol wskazany jest w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• kokcydioidoza (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę jamy ustnej i przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekłe atroficzne kandydozy jamy ustnej (kandydoza spowodowana używaniem protez zębowych), gdy nie skutkują higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe.

Fluconazol wskazany jest w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• nawrotom kandydozy jamy ustnej lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zapobieganiu kandydowym infekcjom u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Fluconazol wskazany jest u dzieci od urodzenia w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu kandydowym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia podtrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Terapię lekiem Fluconazol można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na fluconazol, inne związki azolowe lub dowolny składnik pomocniczy wymieniony w sekcji „Skład”.

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów stosujących fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksystalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes u pacjentów stosujących jednocześnie fluconazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy 4 razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy we krwi i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy stosowaniu fluconazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu fluconazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksystalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozed i chinidyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksystalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłego zgonu sercowego. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i poniższych leków.

Halofantryna: fluconazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłego zgonu sercowego. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Fluconazol należy stosować z ostrożnością razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki fluconazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

• Wpływ innych leków na fluconazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie fluconazolu jednocześnie z posiłkiem, przyjmowaniem cyklotydyny, środków przeciwwskazowych lub po napromienianiu całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania fluconazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki fluconazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących fluconazol zwiększyło stężenie fluconazolu we krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania fluconazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

• Wpływ fluconazolu na inne leki.

Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjenta. Działanie hamujące fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina: fluconazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku terapii kombinowanej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulany: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (krwotoków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meleny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulany kumarynowe lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie działania triazolamu. Jeśli pacjentowi poddanemu leczeniu fluconazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Inhibitory kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inhibitory kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

Celecoxib: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg na dobę) i celecoxibu (200 mg) Cmax i AUC celecoxibu zwiększyły się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celecoxibu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celecoxibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i fluconazolu. Ponadto, w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy: jednoczesne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia poziomu kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA reduktazy.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, zwiększają stężenia olaparybu we krwi; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna.

Fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol zwiększa stężenie sirolimusu we krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i działania leku.

Takrolimus: fluconazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-3174), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększyły się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększyły się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, fluconazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która pojawiła się po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluconazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują fluconazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Rifabutyna: fluconazol zwiększa stężenie rifabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC rifabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i rifabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic oka (uveitis). Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksycznego działania rifabutyny.

Sakwinawir: fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między fluconazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika: fluconazol przy jednoczesnym przyjmowaniu wydłuża okres półtrwania doustnych leków sulfonylomocznikowych (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonylomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji kontrolowanym placebo stosowanie fluconazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny we krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z zwiększonego ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy zapewnić nadzór w kierunku wykrywania objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. fluconazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Alkaloidy z barwinka: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z barwinka we krwi (np. winkrycyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i fluconazol wystąpiły działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: fluconazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po stosowaniu kombinacji fluconazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: jednoczesne jednorazowe doustne stosowanie azitromycyny w dawce 1200 mg i fluconazolu w dawce 800 mg doustnie nie prowadziło do żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych między fluconazolem i azitromycyną.

Środki antykoncepcyjne doustne: przeprowadzono 2 farmakokinetyczne badania wielokrotnego stosowania fluconazolu i doustnego środka antykoncepcyjnego kombinowanego. Przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynilostradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego kombinowanego.

Ivakaftor: jednoczesne stosowanie z ivakaftorem, wzmacniaczem przewodnictwa transbłonowego regulatora przewlekłego zapalenia trzustki, zwiększa ekspozycję na ivakaftor 3-krotnie, a na hydroksymetylowy ivakaftor (M1) – 1,9-krotnie. U pacjentów jednoczesnie przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak fluconazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki ivakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Derma­tofi­toza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermatofitozy u dzieci, fluconazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego nie należy stosować fluconazolu w leczeniu dermatofitozy.

Krypto­kokkoza. Brak wystarczających dowodów skuteczności fluconazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej lub kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości infekcji innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one odporne na leki przeciwdrożdżycowe (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluconazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej, szczególnie po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym leczenie zaleca się wziąć pod uwagę częstość występowania oporności różnych gatunków Candida na fluconazol.

Głębokie grzybice endemiczne. Brak wystarczających dowodów skuteczności fluconazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza czy skórno-limfatyczna sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również fluconazolu, choć rzadko. Opisano przypadki niewydolności nadnerczy związanej z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji. Wpływ fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie fluconazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zakończonej śmiercią, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem fluconazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluconazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentom, u których podczas stosowania fluconazolu występują odchylenia wyników badań funkcji wątroby, należy zapewnić staranne monitorowanie w celu wykrycia cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie fluconazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluconazol, wiązano z wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG. Fluconazol wydłuża odstęp QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odstępu QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane poprzez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT oraz paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania fluconazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odstęp QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odstęp QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i fluconazolu nie jest zalecane.

Reakcje skórne. Podczas stosowania fluconazolu rzadko opisywano występowanie wyprysków egzfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Pacjenci z zespołem AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą wystąpią objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem fluconazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą wystąpią objawy wysypki skórnej, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie fluconazolu.

Opisywano reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS).

Wrażliwość nadmierna. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują fluconazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują fluconazol w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę oraz terfenadynę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Składniki pomocnicze. Lek zawiera 0,9 % roztwór chlorku sodu. Każda dawka leku 200 mg (pojemnik 100 ml) zawiera 15 mmol jonów sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów, którzy stosują dietę ograniczającą sodę.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Po jednorazowym podaniu należy odczekać okres eliminacji fluconazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi zajście w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluconazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluconazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały łączną dawkę ≤150 mg fluconazolu w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym, działanie fluconazolu stosowanego doustnie w pierwszym trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjmowały łączną dawkę terapeutyczną ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które przyjmowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które przyjmowały dawki kumulacyjne powyżej 450 mg. Ryzyko względne wynosiło 1,29 (95 % CI 1,05–1,58) dla doustnego przyjmowania fluconazolu w dawce 150 mg oraz 1,98 (95 % CI 1,23–3,17) dla dawek powyżej 450 mg fluconazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu fluconazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały fluconazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie stosowały fluconazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wrodzone wady rozwojowe u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) fluconazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do opisanych wad należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej oraz syndaktylia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluconazolu a wrodzonymi wadami nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluconazolem w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluconazolem w okresie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki fluconazolu wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu fluconazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek fluconazolu. Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki związane z lekiem oraz potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Fluconazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka Fluconazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej.

W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Fluconazol można stosować, w zależności od postaci leku, doustnie (w postaci kapsułek) lub dożylnie w formie infuzji (roztwór do infuzji). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej leku przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną lub odwrotnie.

Roztwór do infuzji należy podawać z szybkością nie przekraczającą 10 ml/min.

Zgodność leku.

Lek jest zgodny z następującymi roztworami:

• 5 % i 20 % roztwór glukozy;
• roztwór Ringera;
• roztwór Hartmana;
• roztwór chlorku potasu w glukozie;
• 4,2 % i 5 % roztwór wodorowęglanu sodu;
• 3,5 % roztwór aminozinu;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu;
• dialaflex (6,36 % roztwór do dializy wewnątrzotrzewnowej).

Lek można podawać w tej samej infuzji razem z jednym z powyższych roztworów. Chociaż przypadki niespecyficznej niezgodności leku z innymi substancjami nie zostały opisane, nie zaleca się mieszania leku z innymi lekami przed infuzją.

Roztwór do wlewów dożylnych przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych. Należy sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany barwy. Roztwór należy stosować wyłącznie wtedy, gdy jest klarowny i nie zawiera zanieczyszczeń. Niewykorzystane resztki leku należy zniszczyć.

Dorośli.

Kryptokokoza.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu, dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidoza. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych postaci infekcji, a zwłaszcza zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewów krwi oraz ustąpieniu objawów i oznak kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Fluconazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie ma potrzeby korygowania dawki Fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniem funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdym hemodializie. W dniach, w których dializa nie jest wykonywana, dawka powinna być dostosowana zgodnie z klirem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować 1 raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w sekcji „Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek (patrz poniższe informacje dotyczące stosowania u noworodków, u których często występuje wrodzona niedojrzałość nerek).

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i dojrzałości seksualnej lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnego narażenia systemowego.

Dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia.

• Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg 1 raz dziennie. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.
• Kandydozy inwazyjne, oponowrzodawcze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane Cryptococcus: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od ciężkości choroby.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom oponowrzodawczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego Cryptococcus u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od ciężkości choroby.
• Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci w wieku od urodzenia do 27 dni.

U noworodków fluconazol jest wydalany wolniej. Dane farmakokinetyczne, na podstawie których ustalono dawki dla noworodków o czasie ukończonego ciążenia, podano poniżej i w sekcji „Farmakokinetyka”.

• Noworodki o czasie ukończonego ciążenia w wieku od 0 do 14 dni: dawki analogiczne do wyżej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia należy podawać co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 72 godziny.
• Noworodki o czasie ukończonego ciążenia w wieku od 15 do 27 dni: dawki analogiczne do wyżej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia należy podawać co 48 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 48 godziny.

Dzieci.

Lek można stosować dzieciom od momentu urodzenia, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Objawia się halucynacjami i zachowaniem paranoidalnym.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspierające i w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Fluconazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie fluconazolu w osoczu o około 50 %.

Działania niepożądane.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu aspартanotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka. Zgłaszano reakcje na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS) związane z leczeniem Fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadziej (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadziej: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu immunologicznego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia.

Rzadziej: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadziej: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadziej: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządów słuchu i przewodów półkolistych.

Rzadziej: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksysmalne tachykardia komorowa typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Rzadziej: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu aspартanotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadziej: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadziej: zapalenie skóry spowodowane lekiem (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekiem), pokrzywka, świąd, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: toksyczny epidermalny nekrolio, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnikowe pustulopatia egzantematyczne, dermatyt egzfoliatywny, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadziej: bóle mięśni.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Rzadziej: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z wymogami lokalnego prawa.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nieużywany lek, który pozostał, powinien zostać zniszczony.

Niezgodność.

Nie stwierdzono szczególnych problemów z niezgodnością leku. Nie należy mieszać leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

100 ml roztworu w pojemnikach. 1 pojemnik w folii poliwinylchlorowej razem z instrukcją dla użytkownika medycznego w pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Eurolife Healthcare Pvt. Ltd.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Haszra nr 520, Bhagwanpur, Roorkee, Haridwar, Uttarakhand, Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medicare Ltd.

Lokalizacja wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.