Fluconazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO (FLUCONAZOLO)

Composizione:

sostanza attiva: fluconazolo;

100 ml di soluzione contengono 200 mg di fluconazolo;

sostanze eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il Fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo-demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alla dose di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo.

Il fluconazolo mostra in vitro attività anche nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, nonché nei confronti dei funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida presentano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezione da specie di Candida spp. diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio C. krusei, C. auris). Per il trattamento di tali infezioni, si devono utilizzare agenti antimicotici alternativi.

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di suscettibilità agli antimicrobici).

Sulla base di studi di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base a dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, e in punti di interruzione specifici per specie, associati più frequentemente a infezioni nell'uomo. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antimicotico	Punti di interruzione specifici per specie S ≤ / R >					Punti di interruzione non specifici per speciea S ≤ / R >
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione specifica per specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità poiché questo microrganismo non è un obiettivo terapeutico;

IE – evidenze insufficienti per stabilire se questo microrganismo sia un obiettivo terapeutico.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del Fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il Fluconazolo viene ben assorbito per via orale, con livelli plasmatici e biodisponibilità sistemica superiori al 90 % di quelli ottenuti con somministrazione endovenosa. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall’assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90 % viene raggiunta al 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90 % viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12 %).

Il Fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di Fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, la concentrazione di Fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiunge l’80 % di quella plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di Fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il Fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di Fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla sospensione del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di Fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di Fluconazolo nell’unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il Fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il Fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11 % del Fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il Fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del Fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80 % della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del Fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente la somministrazione singola del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di Fluconazolo. Il Fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50 %.

Allattamento.

Le concentrazioni di Fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l’allattamento. Nel latte materno, il Fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari a circa il 98 % di quella plasmatica materna. A 5,2 ore dall’assunzione della dose, la concentrazione massima media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di Fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (considerando un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40 % della dose raccomandata nei neonati (età < 2 settimane) o al 13 % della dose raccomandata nei lattanti per il trattamento della candidosi mucocutanea.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio in neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di Fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del Fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di Fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico di Fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di Fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 bambini prematuri con un’età gestazionale media di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di Fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno e poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di Fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di Fluconazolo. L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di Fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22 %) e la clearance renale di Fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati in volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fluconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da Cryptococcus (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi atrofica cronica della cavità orale (candidosi associata all'uso di protesi dentarie) quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci.

Fluconazolo è indicato per la profilassi delle seguenti malattie negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da Cryptococcus nei pazienti a rischio elevato;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con HIV a rischio elevato;
• profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti affetti da neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Fluconazolo è indicato nei bambini dalla nascita per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da Cryptococcus e per la profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti immunocompromessi. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini a rischio elevato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

La terapia con Fluconazolo può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo in dosi multiple pari o superiori a 400 mg/die (secondo i risultati di uno studio sull’interazione con somministrazione ripetuta).

Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali è controindicata.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno determina un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache indotte dal prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con una dose di fluconazolo di 200 mg/die, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg/die ha dimostrato che il fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando somministrato contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die insieme alla terfenadina, è necessario un monitoraggio attento del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può inibire il metabolismo di pimozide o chinidina, sebbene studi in vitro e in vivo specifici non siano stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all’amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali su fluconazolo.

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale del corpo per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC del 25% e una riduzione del 20% della semivita di eliminazione del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio sull’interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico di fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto di fluconazolo su altri medicinali.

Fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente a fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di medicinali devono essere utilizzate con cautela; è necessario un monitoraggio attento del paziente. L’effetto inibitorio di fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa della sua lunga semivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil (20 mcg/kg) e fluconazolo (400 mg) a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha determinato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg) e midazolam (7,5 mg) per via orale ha aumentato l’AUC e la semivita di midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo (200 mg/die) e triazolam (0,25 mg) per via orale ha aumentato l’AUC e la semivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata dell’effetto di triazolam. Se un paziente in trattamento con fluconazolo deve ricevere contemporaneamente una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e determina un aumento del 30% del livello sierico di carbamazepina. Esiste un rischio di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina e della creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio su volontari sani, è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria; pertanto, lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta il rischio di miosite e rabdomiolisi. Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miosite e rabdomiolisi e si deve effettuare il monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo della creatinchinasi o in caso di diagnosi o sospetto di miosite/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Olaparib: gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina.

Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC di ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/die) e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) è stato osservato un aumento dell’AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello e all’effetto del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con somministrazione orale, inibendo il metabolismo di tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), responsabile della maggior parte dell’antagonismo recettoriale dell’angiotensina II durante l’uso di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC di flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene da solo. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico da solo.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione ripetuta concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovena determina un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione sierica di fenitoina per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente dopo trapianto epatico che assumeva prednisone, insorta dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo potrebbe aver causato un aumento dell’attività del CYP3A4, accelerando il metabolismo del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, determinando un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali si deve considerare la possibilità di effetti tossici da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: il fluconazolo prolunga il tempo di semivita dei farmaci orali derivati dalla sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente a fluconazolo.

Teofillina: in uno studio sull’interazione controllato con placebo, la somministrazione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio elevato di sviluppare effetti tossici da teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che determinano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi farmaci.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente inibendo il CYP3A4, può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), causando effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) come pseudotumore cerebrale, scomparso dopo l’interruzione di fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve considerare il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione orale concomitante di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani di sesso maschile ha determinato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare per la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Anche la semivita di zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione concomitante di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve osservare per la comparsa di effetti indesiderati legati a zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: la somministrazione orale singola concomitante di azitromicina (1200 mg) e fluconazolo (800 mg) non ha determinato interazioni farmacocinetiche significative tra fluconazolo e azitromicina.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con una dose di fluconazolo di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con una dose di fluconazolo di 200 mg/die è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente influisce sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: la somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo nel trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi. Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida oltre a C. albicans. Tali specie sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una ridotta sensibilità al fluconazolo (C. glabrata). Queste infezioni potrebbero richiedere un trattamento antifungino alternativo, aggiuntivo dopo un precedente trattamento inefficace. I medici che prescrivono il trattamento sono pertanto invitati a considerare la diffusione della resistenza di diverse specie di Candida al fluconazolo.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il chetoconazolo causa insufficienza surrenalica e questo effetto può riguardare anche il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di grave epatotossicità, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni dei test di funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati a prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). Il prolungamento dell'intervallo QT dovuto all'azione di altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso di fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con molteplici fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Galofantina. La galofantina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni cutanee. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso di fluconazolo deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un margine terapeutico stretto, metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. I pazienti che ricevono contemporaneamente fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg al giorno e terfenadina devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. Ogni dose di 200 mg (contenitore da 100 ml) contiene 15 mEq di ioni sodio. Si deve prestare cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo una singola dose, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi per l'intera durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto a donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di migliaia di donne incinte che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤150 mg di fluconazolo durante il primo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni congenite. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'esposizione orale a fluconazolo durante il primo trimestre di gravidanza è stata associata a un lieve aumento del rischio di anomalie del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa ≤450 mg rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo era di 1,29 (IC 95% 1,05–1,58) per il fluconazolo orale da 150 mg e di 1,98 (IC 95% 1,23–3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne incinte che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno assunto fluconazolo e/o hanno usato azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento al seno.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle nel plasma (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può continuare dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento al seno non è raccomandato con l'uso ripetuto di fluconazolo o con l'uso di dosi elevate di fluconazolo. Si deve valutare il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre del medicinale e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante l'uso del medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli a motore o usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina.

Se necessario, nel caso di somministrazioni ripetute del medicinale, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente della terapia può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Il fluconazolo può essere somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del medicinale dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

La soluzione per infusione deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 ml/min.

Compatibilità del medicinale.

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni:

• soluzione di glucosio al 5 % e al 20 %;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di cloruro di potassio in glucosio;
• soluzione di bicarbonato di sodio al 4,2 % e al 5 %;
• soluzione di aminozina al 3,5 %;
• soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %;
• dialaflex (soluzione al 6,36 % per dialisi intraperitoneale).

Il medicinale può essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione insieme a una delle soluzioni sopra indicate. Sebbene non siano stati riportati casi di incompatibilità non specifica del medicinale con altri agenti, non è raccomandato mescolare il medicinale con altri farmaci prima dell'infusione.

La soluzione per infusione endovenosa è destinata esclusivamente all'uso singolo. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La soluzione deve essere ispezionata per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e priva di particelle estranee. Gli eventuali residui non utilizzati del medicinale devono essere eliminati.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite criptococcica: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio: la dose raccomandata è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive. Dose di carico di 800 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo i primi risultati negativi dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: la dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: la dose raccomandata è di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza attesa della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo il ritorno del conteggio dei neutrofili a oltre 1000/mm³.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi «Pazienti con insufficienza renale» di seguito).

Pazienti con insufficienza renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, in caso di somministrazioni ripetute, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere di 50–400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la tabella seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti ad emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearnace della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica.

Il Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del Fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere i paragrafi «*Precauzioni per l'uso*» e «*Effetti indesiderati*»).

Popolazione pediatrica.

Non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con compromissione renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del Fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale (vedere le informazioni riportate di seguito per i neonati, nei quali si osserva spesso un'immaturità renale primaria).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare se la dose appropriata (quella per adulti o quella per bambini) sia la più indicata per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini il clearnace del Fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

Bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni.

• Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno al fine di raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.
• Candidosi invasive, meningite da Criptococco: la dose del medicinale è di 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Criptococco nei bambini ad alto rischio: la dose del medicinale è di 6 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Profilassi della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all'intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini di età compresa tra la nascita e 27 giorni.

Nei neonati, il Fluconazolo viene eliminato lentamente dall'organismo. I dati farmacocinetici alla base delle dosi per neonati a termine, indicati di seguito, sono riportati nel paragrafo «Farmacocinetica».

• Neonati a termine di età compresa tra 0 e 14 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 72 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
• Neonati a termine di età compresa tra 15 e 27 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 48 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato fin dalla nascita; vedere il paragrafo «*Modalità e posologia di somministrazione*».

Sovradosaggio.

Si manifesta con allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare il lavaggio gastrico.

Il Fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerarne l'eliminazione. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee. È stata riportata una reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associata al trattamento con Fluconazolo (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emopoietico e linfatico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Non comune: riduzione dell’appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da organi dell’udito e dell’apparato vestibolare.

Non comune: vertigini.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Non comune: dermatite da farmaci (inclusa dermatite da farmaci fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, gonfiore del viso, alopecia (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Frequenza non nota: reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario sono invitati a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa in conformità con i requisiti previsti dalla normativa locale.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Il medicinale non utilizzato o residuo deve essere smaltito.

Incompatibilità.

Non sono state segnalate particolari incompatibilità del farmaco. Il medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità e posologia».

Confezione.

100 ml di medicinale in contenitori. 1 contenitore in pellicola di policloruro di vinile con foglietto illustrativo in una confezione esterna.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Eurolife Healthcare Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hoshra n. 520, Bhagwanpur, Roorkee, Haridwar, Uttarakhand, India.

Richiedente.

Ananta Medikear Ltd.

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.