Fluconazol

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FLUCONAZOL (FLUCONAZOL)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

100 ml de solución contienen 200 mg de fluconazol;

Excipientes: cloruro de sodio, edetato disódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol desmetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta al nivel de testosterona en plasma en hombres ni al nivel de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta al metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol.

Asimismo, el fluconazol demuestra in vitro actividad tanto frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor grado, de la candidemia. De forma similar, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con una concentración inhibitoria mínima elevada frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente a su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de superinfección por especies de Candida spp. distintas de C. albicans, que con frecuencia presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Antimicrobianos).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos puntos de corte se han dividido en no específicos de especie, determinados principalmente por datos farmacocinéticos/farmacodinámicos e independientes de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y en puntos de corte específicos de especie, asociados con mayor frecuencia a infecciones en humanos. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

Agente antifúngico	Puntos de corte específicos para especie S ≤ / R >					Puntos de corte no específicos para especiea S ≤ / R >
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazol	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = sensible;

R = resistente;

a – puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, que se determinaron principalmente sobre la base de información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución de concentraciones inhibitorias mínimas específicas para un microorganismo determinado. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;

-- no se recomienda realizar estudios de sensibilidad, ya que este microorganismo no es un objetivo terapéutico;

IE – evidencia insuficiente sobre si este microorganismo es un objetivo terapéutico.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y la concentración del fármaco en plasma y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de la concentración de fluconazol en plasma alcanzada tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración del fármaco en ayunas. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. La concentración en estado de equilibrio del 90 % se alcanza al cuarto o quinto día de tratamiento con dosis múltiples una vez al día. La concentración en estado de equilibrio del 90 % se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se registró una concentración de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectable en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en la orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoenzima CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática del fármaco permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, en este grupo de pacientes es necesario reducir la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce la concentración de fluconazol en plasma aproximadamente en un 50 %.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó en una concentración media aproximadamente del 98 % de la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración máxima media en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en leche, equivalente a 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento del candidiasis de mucosas.

Pacientes pediátricos.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de entre 9 meses y 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/mL por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de entre 11 días y 11 meses de edad. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9-36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750-1100 g). Se completó el protocolo del estudio en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el séptimo día y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/mL) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el séptimo día y a 1328 (1040-1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Se realizó un estudio farmacocinético en 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax ni el AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado sin cambios en orina (0-24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fluconazol está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (véase la sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (véase la sección «Precauciones de uso»);
• coccidioidomicosis (véase la sección «Precauciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o el tratamiento local.

Fluconazol está indicado para la profilaxis de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• profilaxis de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas) (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Fluconazol está indicado en niños desde el nacimiento para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la profilaxis de infecciones por Candida en pacientes con inmunosupresión. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (véase la sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento con Fluconazol puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez obtenidos los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».

Uso concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que toman fluconazol repetidamente en dosis de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con dosis repetidas).

Uso concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (véase la sección «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. El uso concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. El uso concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se use fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: el uso concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes. El uso concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicado.

Pimozida y quinidina: el uso concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes. El uso concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicado.

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado.

No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma por inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Se debe evitar el uso combinado de estos medicamentos.

El uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Fluconazol debe usarse con precaución junto con amiodarona, especialmente cuando se administra en dosis altas (800 mg).

El uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

• Efecto de otros medicamentos sobre fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total para trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en la AUC y acortó el período de semivida de fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que toman rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto de fluconazol sobre otros medicamentos.

Fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 y 3A4. Fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento en plasma de concentraciones de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución; es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente. El efecto inhibitorio de fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo período de semivida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento dos veces mayor en la AUC10, posiblemente por inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: fluconazol potencia el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones infectados inmunodeprimidos dio como resultado: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por A. fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina cuando se administra fluconazol con warfarina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento dos veces mayor en el tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Se debe controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que toman concomitantemente anticoagulantes cumarínicos o indanédicos. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo en la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento de la AUC y del período de semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento de la AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si un paciente que recibe tratamiento con fluconazol debe recibir benzodiazepinas simultáneamente, se debe reducir la dosis de estas últimas y establecer una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en el nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según el nivel de concentración y la acción del fármaco.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. Fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso por reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y la AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles de bilirrubina y creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario el uso concomitante de estos medicamentos, se debe observar cuidadosamente al paciente por síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, se debe suspender el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su uso concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina.

Fluconazol aumenta significativamente la concentración y la AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento de la AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero por inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus: fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces con su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en pacientes.

Metadona: fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, la Cmax y la AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con la administración de flurbiprofeno solo. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y la AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con la administración de ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: fluconazol inhibe el metabolismo de fenitoína en el hígado. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento de la AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos se debe realizar monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda durante el uso de prednisona, que apareció tras la suspensión de un curso de tres meses de tratamiento con fluconazol. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que han recibido concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado, con el fin de prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la suspensión de fluconazol.

Rifabutina: fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento de la AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Con la administración de esta combinación de medicamentos se debe considerar la aparición de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saqunavir: fluconazol aumenta la AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado mediante la enzima CYP3A4 y a la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: fluconazol prolongó el período de semivida de los fármacos orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción con placebo, la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Se debe establecer vigilancia en pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios específicos, fluconazol probablemente, mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que tomaba ácido tretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero se debe tener en cuenta el riesgo de aparición de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 voluntarios sanos del sexo masculino provocó un aumento de la Cmax y la AUCτ de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y un 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Con la administración de voriconazol tras fluconazol se debe realizar observación por aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: fluconazol aumenta la Cmax y la AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina en aproximadamente un 45 % con su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Se debe observar a los pacientes que toman esta combinación de medicamentos por aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: la administración concomitante única por vía oral de azitromicina a una dosis de 1200 mg y fluconazol a una dosis de 800 mg no provocó interacciones farmacocinéticas significativas entre fluconazol y azitromicina.

Anticonceptivos orales: se realizaron 2 estudios farmacocinéticos de administración repetida de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de fluconazol de 200 mg/día se observó un aumento del 40 % en la AUC de etinilestradiol y del 24 % en la de levonorgestrel. Esto indica que la administración repetida de fluconazol en estas dosis difícilmente puede afectar la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor: la administración concomitante con ivacaftor, potenciador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que toman simultáneamente inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de aplicación.

Dérmatofitosis. De acuerdo con los resultados de los estudios sobre el fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis. No hay suficientes pruebas de la eficacia del fluconazol en el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo, especialmente tras la falta de respuesta al tratamiento previo. Por lo tanto, se recomienda a los médicos tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol al prescribir el tratamiento.

Micosis profundas endémicas. No hay suficientes pruebas de la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada al tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara respecto a la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con el médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con el alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal potásico rectificador rápido (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse mediante la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipocaliemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Halofantrina. La halofantrina es sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se utiliza en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas durante el uso de fluconazol, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe suspenderse el uso de fluconazol.

Se han notificado reacciones adversas a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene solución al 0,9 % de cloruro de sodio. Cada dosis de 200 mg (envase de 100 ml) contiene 15 mMol de iones de sodio. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Tras la administración de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación) antes de intentar el embarazo (véase la sección «Farmacocinética»).

En mujeres en edad fértil que reciban cursos prolongados de tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤150 mg de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, el uso de fluconazol por vía sistémica durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento del riesgo de anomalías musculoesqueléticas, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤450 mg, en comparación con mujeres que usaron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para la administración oral de fluconazol a una dosis de 150 mg y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones cardíacas tras la administración de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con los recién nacidos de mujeres que no usaron fluconazol y/o que usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más, en el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido un vínculo causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben administrar dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben administrar dosis altas y/o cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre por el medicamento y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad de base de la madre sobre el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos. No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se debe conducir vehículos de motor ni manejar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica.

En caso de necesidad de administración múltiple del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

El fluconazol puede administrarse, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de la oral a la intravenosa o viceversa.

La solución para infusión debe administrarse a una velocidad que no exceda los 10 ml/min.

Compatibilidad del medicamento.

El medicamento es compatible con las siguientes soluciones:

• Solución de glucosa al 5 % y al 20 %;
• Solución de Ringer;
• Solución de Hartmann;
• Solución de cloruro potásico en glucosa;
• Solución de bicarbonato sódico al 4,2 % y al 5 %;
• Solución de aminozina al 3,5 %;
• Solución de cloruro sódico al 0,9 %;
• Dialaflex (solución al 6,36 % para diálisis intraperitoneal).

El medicamento puede administrarse a través del sistema de infusión junto con cualquiera de las soluciones mencionadas anteriormente. Aunque no se han descrito casos de incompatibilidad inespecífica del medicamento con otros agentes, no se recomienda mezclar el medicamento con otros fármacos antes de la infusión.

La solución para infusión intravenosa está destinada únicamente para uso único. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas. La solución debe examinarse para detectar la presencia de partículas extrañas y cambios en el color. La solución debe utilizarse únicamente si es transparente y no contiene partículas extrañas. Los restos no utilizados del medicamento deben eliminarse.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis por criptococo: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis por criptococo en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras los primeros resultados negativos de hemocultivo y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, aunque puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de mucosas en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000/mm³.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver «Pacientes con insuficiencia renal» más adelante).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina en forma inalterada. Tras una administración única, no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal que requieran tratamiento múltiple, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la tabla siguiente:

Depuración de la creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin hemodiálisis)	50 %
Hemodiálisis	100 % tras cada sesión de hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Al igual que en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. El medicamento debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal (ver más abajo la información sobre la administración en recién nacidos, en los que con frecuencia se observa inmadurez renal primaria).

Niños a partir de 12 años.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis del medicamento (para adultos o para niños) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en los niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en los adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños conduce a alcanzar una exposición sistémica comparable.

Niños de 28 días a 11 años.

• Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento de 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración en estado de equilibrio.
• Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Profilaxis de la candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Recién nacidos de 0 a 27 días de edad.

En los recién nacidos, el fluconazol se elimina lentamente del organismo. Los datos farmacocinéticos en los que se basan las dosis para recién nacidos a término, indicados a continuación, se describen en la sección «Farmacocinética».

• Recién nacidos a término de 0 a 14 días de edad: las dosis análogas a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 72 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas.
• Recién nacidos a término de 15 a 27 días de edad: las dosis análogas a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 48 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas.

Niños.

El medicamento puede administrarse desde el nacimiento, ver sección «Posología y forma de administración».

Sobredosis.

Se manifiesta con alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por orina; un diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % la concentración plasmática de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (> 1/10) fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea. Se han notificado casos de reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociados al tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.
Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.
Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.
Poco frecuentes: convulsiones, parestesia, vértigo, alteración del gusto.
Raras: temblor.

De los órganos del oído y del sistema vestibular.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.
Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).
Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).
Frecuencia no conocida: reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del aparato músculoesquelético y tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

Pacientes pediátricos. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observados en estudios clínicos con participación de niños fueron comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. El medicamento no utilizado o el sobrante debe eliminarse de forma adecuada.

Incompatibilidades.

No se han descrito características especiales de incompatibilidad del medicamento. No se debe mezclar el medicamento con otros productos farmacéuticos, excepto los indicados en la sección «Posología y forma de administración».

Envase.

100 ml del medicamento en recipientes. 1 recipiente envuelto en película de polivinilcloruro, junto con el prospecto, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Eurolife Healthcare Pvt. Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Hoshra nº 520, Bhagwanpur, Roorkee, Haridwar, Uttarakhand, India.

Titular del medicamento.

Ananta Medicare Ltd.

Domicilio del titular y/o representante del titular.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.