Fluconazol

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leczniczego leku FLUKEONAZOL (FLUCONAZOL)

Skład:

substancja czynna: fluconazol;

1 ml roztworu zawiera 2 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, dinatrii edetas, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpasożytnicze do stosowania ogólnego. Pochodne triazolu. Kod ATX J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluconazol jest lekiem przeciwpłochowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie gatunku grzybów 14-alfa-lanosterol-demetylacji, pośrednictwem cytochromu P450, co jest niezbędnym etapem biosyntezy ergosterolu grzybowego. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkową grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwpłochowe fluconazolu. Fluconazol jest bardziej selektywny wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwpłochowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluconazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są oporne na fluconazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczna wartość progowa zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla fluconazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowatych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką fluconazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej oraz w mniejszym stopniu – kandydemii. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwpłochowe. Fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności jest ten, w którym zaangażowane są cele działania azoli – enzymy odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami efliuksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie Candida spp. wywołane przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne (np. C. krusei, C. auris) na fluconazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwpłochowe.

Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla fluconazolu wobec drobnoustrojów z rodzaju Candida (Suplement wyjaśniający EUCAST dla fluconazolu (2020) — wersja 3. Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki. Leki przeciwpłochowe. Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były przede wszystkim ustalane na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według gatunków w zakresie minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi.

Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a — punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu określonych gatunków według minimalnej stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia.

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej.

* Wszystkie wyniki dla C. glabrata w kategorii I. MIC dla C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) jest stosowana wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I — wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji leku wynikającej z dostosowania dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po dożylnej i doustnej aplikacji.

Wchłanianie.

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz dostępność systemowa przekraczają 90% stężenia fluconazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu raz dziennie. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest już drugiego dnia leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładunkową dwukrotnie wyższą od standardowej dawki dobowej.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia osoczowe, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkach, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po dawce 50 mg raz dziennie stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po dawce 150 mg raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z grzybiczymi zmianami paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Fluconazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki znakowanej izotopami promieniotwórczymi tylko 11% fluconazolu wydalało się z moczem w niezmienionej formie. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja.

Okres półtrwania fluconazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe stosowanie w kandydozie pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluconazolu. Fluconazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu — podczas dializy dożylnej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50%.

Karmienie piersią.

Stężenia fluconazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią swoje niemowlęta. W mleku matki fluconazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka fluconazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniano u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluconazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg⁎godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania fluconazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania w osoczu, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu fluconazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania fluconazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie w stosowaniu fluconazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwczesnych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa urodzeniowa wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych fluconazolu w dawce 6 mg/kg podawano co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg⁎godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg fluconazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie stosowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu fluconazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4±20,3 μg⁎godz/ml. Średni okres półtrwania — 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluconazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens fluconazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej zależne od parametrów funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Fluconazol wskazany jest w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• meningitis kryptokokowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• kokcydioidoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydoza gardła i jamy ustnej oraz przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekłe atroficzne kandydozy jamy ustnej (kandydoza spowodowana używaniem protez zębowych), gdy nie skutkują odpowiednie higieny jamy ustnej lub leczenie miejscowe.

Lek wskazany jest w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• zapobieganie nawrotom meningitis kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zapobieganie nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zapobieganie infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Fluconazol wskazany jest u dzieci od urodzenia w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, meningitis kryptokokowej oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej rozwoju (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Leczenie lekiem może być rozpoczynane przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na fluconazol, inne pochodne azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badania interakcji wielokrotnego stosowania).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozydu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest wspólne stosowanie fluconazolu i następujących leków:

Cizapryda: zgłaszano występowanie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksystalną tachyarytmię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących fluconazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki rozwoju ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy dawce fluconazolu 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy dawkach fluconazolu

400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że fluconazol w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Wspólne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu fluconazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: wspólne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: wspólne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksystalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i następujących leków:

Halofantryna: fluconazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksystalna tachyarytmia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Wspólne stosowanie fluconazolu i następujących leków wymaga ostrożności:

Amiodaron: jednoczesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Fluconazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku stosowania wysokiej dawki fluconazolu (800 mg).

Wspólne stosowanie fluconazolu i następujących leków wymaga ostrożności i korekty dawki:

• Wpływ innych leków na fluconazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie fluconazolu jednocześnie z pożywieniem, przyjmowaniem cykloprydy, środków przeciwwymiotnych lub po napromieniowaniu całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania fluconazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki fluconazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących fluconazol zwiększało stężenie fluconazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania fluconazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

• Wpływ fluconazolu na inne leki.

Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Na podstawie obserwowanych/dokumentalnie potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: fluconazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: fluconazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii kombinowanej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulancy: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy kumarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulantu.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: stosowanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg na dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. Jeżeli pacjentowi poddanemu leczeniu fluconazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagonisty wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem rozwoju działań niepożądanych.

Celecoxib: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg na dobę) i celecoxibu (200 mg) Cmax i AUC celecoxibu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celecoxibu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celecoxibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku interakcji fentanylu i fluconazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: wspólne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeżeli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki), aby kontynuować stosowanie inhibitora i zapewnić ciągły monitoring kliniczny.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie, a ekspozycję hydroksymetyliwakaftoru (M1) 1,9 razy. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu, a ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeżeli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć nie przeprowadzono badań in vitro i in vivo, wiadomo, że fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Takerolimus: fluconazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzykiwaniu dożylnej takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takerolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego lurazydonu.

Metadon: fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednocesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednocesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu. Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, fluconazol może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksykamu, meloksykamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednocesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i (Cmin) o 128%. Przy jednocesnym stosowaniu tych leków należy prowadzić monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby podczas stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluconazolem. Przestanie stosowania fluconazolu prawdopodobnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednocesnie stosują fluconazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Ryfabutyna: fluconazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednocesnym stosowaniu fluconazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia ucha środkowego. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy uwzględnić objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między fluconazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonilomocznika: przy jednocesnym stosowaniu zdrowym ochotnikom fluconazol przedłużał okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonilomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid). Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonilomocznika przy jednocesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina: stosowanie fluconazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn należy ustalić nadzór w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tozacytynib: wpływ tozacytynibu wzrasta przy jednocesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. fluconazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu istotnie wzrastała (200% AUC, 80% Cmax), gdy tolwaptan, substrat CYP3A4, stosowano jednocesnie z fluconazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy jednoczesnym istotnym wzroście ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednocesnego przepisania należy zmniejszyć dawkę tolwaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolwaptanem.

Alkaloidy z winorośli: fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano pojedynczy przypadek, w którym przy jednocesnym stosowaniu kwasu transretinowego (formy kwasowej witaminy A) i fluconazolu obserwowano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednocesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP 2C9, CYP 2C19 i CYP 3A4): jednocesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu doustnie (400 mg w 1. dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskiego płci prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania takiego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: fluconazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji fluconazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: w otwartym randomizowanym badaniu krzyżowym trójstronnym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i fluconazolu na farmakokinetykę wzajemną przy ich jednocesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie wykazano istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania fluconazolu i doustnego środka antykoncepcyjnego kombinowanego. Przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etyniloestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w podanych dawkach rzadko może wpływać na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego kombinowanego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Dermitofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermitofitozy u dzieci, fluconazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego leku nie należy stosować w leczeniu dermitofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność fluconazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozę płucną i kryptokokozę skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność fluconazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza. Dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć fluconazolu, choć zdarza się rzadko. Opisano przypadki niewydolności nadnerczy związane z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, opisane w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji. Wpływ fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie fluconazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zakończonej śmiercią, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem fluconazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluconazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po przerwaniu leczenia.

Pacjentom, u których podczas stosowania fluconazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy zapewnić staranne monitorowanie w kierunku rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie fluconazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluconazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Fluconazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane przez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksyzmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na ryzyko wystąpienia groźnych dla życia arytmii komorowych i paroksyzmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i fluconazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania fluconazolu rzadko opisywano wystąpienie reakcji skórnych egzfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano również reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS).

Pacjenci z zespołem AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem fluconazolu, należy przerwać dalsze leczenie. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie fluconazolu.

Podatność na uczulenie. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują fluconazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i fluconazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluconazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym lek zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na fluconazol.

Substancje pomocnicze. Ten lek zawiera 88,5 mg sodu na 25 ml, co stanowi 4,4% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu dla dorosłych.

Maksymalna dobowe dawka tego leku odpowiada 71% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.

Fluconazol, roztwór do wlewu 2 mg/ml, należy do roztworów o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie brać pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości soli.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistycznego u kobiet przyjmujących fluconazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluconazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały dawkę kumulatywną ≤ 150 mg fluconazolu w pierwszym trymestrze, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym, doustne przyjmowanie fluconazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad układu ruchu, co odpowiadało około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjmowały dawki kumulatywne ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które przyjmowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które przyjmowały dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) dla dawki 150 mg doustnego fluconazolu oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg fluconazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu fluconazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 obserwacyjnych badań, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały fluconazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy fluconazol nie był stosowany lub stosowano azole miejscowe.

W opisach przypadków opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) fluconazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydiooidalnego mikozu. Do obserwowanych wad wrodzonych należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej i syndaktylia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluconazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu pojedynczej dawki należy odczekać okres eliminacji fluconazolu trwający około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Karmienie piersią.

Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie zbliżone do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki fluconazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu fluconazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek fluconazolu.

Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku Fluconazol oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność.

Fluconazol nie wpływa na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka Fluconazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Fluconazol stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie (kapсуły) lub dożylnie w postaci infuzji (roztwór do wstrzykiwań). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dojelitową i odwrotnie.

Roztwór do wstrzykiwań należy wprowadzać z prędkością nie przekraczającą 10 ml/min.

Zgodność leku.

Środek leczniczy jest zgodny z:

• 5 % i 20 % roztworem glukozy;
• roztworem Ringera;
• roztworem Hartmana;
• roztworem chlorku potasu w glukozie;
• 4,2 % i 5 % roztworem wodorowęglanu sodu;
• 3,5 % roztworem aminozinu;
• 0,9 % roztworem chlorku sodu;
• dialyfleksem (6,36 % roztwór do dializy wewnątrzotrzewnej).

Fluconazol można podawać do układu infuzyjnego razem z jednym z powyższych roztworów. Choć przypadki niespecyficznej niezgodności leku z innymi środkami nie zostały opisane, nie zaleca się mieszania Fluconazolu z innymi lekami przed infuzją.

Roztwór do wstrzykiwań dożylnych przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Roztwór jest sterylny, dlatego rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych. Należy sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany zabarwienia. Nie należy stosować, jeśli uszczelnienie zostało naruszone lub zawartość pojemnika jest nieprzezroczysta. Niewykorzystane resztki leku należy zniszczyć.

Dorośli.

Kryptokokoz.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydjozy. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane stosowanie dawki 800 mg na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg raz na dobę. Zazwyczaj zalecany okres leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewów krwi oraz ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej rozwoju.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydą u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Fluconazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki Fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy obliczyć zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymać 100 % zalecanej dawki po każdym dializie. W dni, w których nie przeprowadza się hemodializy, dawkę należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Niepożądane działania”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluconazol stosuje się raz na dobę.

Dawkowanie fluconazolu u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w punkcie „Pacjenci z niewydolnością nerek”. Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek (patrz poniżej informacje dotyczące stosowania u noworodków, u których często obserwuje się pierwotną niedojrzałość nerek).

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i dojrzałości seksualnej lekarz powinien ocenić, jaka dawka fluconazolu (dla dorosłych lub dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia.

• Kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymania – 3 mg/kg raz na dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.
• Inwazyjne kandydozy, oponiak kryptokowyjny: dawka fluconazolu wynosi 6–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom oponiaka kryptokowyjnego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka fluconazolu wynosi 6 mg/kg raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.
• Profilaktyka kandydoz u pacjentów z immunodeficytem: dawka fluconazolu wynosi 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci w wieku od urodzenia do 27 dnia życia.

U noworodków fluconazol jest wydalany z organizmu wolno. Dane farmakokinetyczne, na podstawie których ustalono dawki dla noworodków donoszonych, podano poniżej i znajdują się w punkcie „Farmakokinetyka”.

• Noworodki donoszone w wieku od 0 do 14 dnia życia: dawki analogiczne do wyżej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dnia do 11 roku życia należy stosować co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 72 godziny.
• Noworodki donoszone w wieku od 15 do 27 dnia życia: dawki analogiczne do wyżej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dnia do 11 roku życia należy stosować co 48 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 48 godziny.

Dzieci.

Fluconazol stosuje się dzieciom od urodzenia, patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluconazolu; opisywano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy prowadzić leczenie objawowe i wspierające, a w razie potrzeby przeprowadzić przemywanie żołądka.

Fluconazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkie usuwanie fluconazolu z krwi osocza podczas sesji hemodializy trwającej 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50 %.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie leczenia lekiem Fluconazol zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu aspargianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

Rzadko: anemia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego:

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania:

Rzadko: obniżenie apetytu.

Bardzo rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne:

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego:

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Bardzo rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przedsionkowego aparatu równowagi:

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca:

Bardzo rzadko: paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „pobieg”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego:

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe:

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu aspargianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: zapalenie skóry spowodowane lekiem (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekiem), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Bardzo rzadko: toksyczny zespół martwicy nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzantematyczna, odłuszczeniowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

Rzadko: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

Rzadko: zwiększona zmęczalność, niedowaga, osłabienie, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu pojemnika.

Środek należy natychmiast zastosować po otwarciu opakowania. Każdą ilość niewykorzystanego roztworu do wlewania należy zniszczyć.

Jeśli środek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania podczas stosowania; zazwyczaj przechowywanie leku nie powinno przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie stwierdzono szczególnych przypadków niezgodności Fluconazolu. Nie należy mieszać Fluconazolu w jednym pojemniku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Sposób i dawka stosowania”.

Opakowanie. 100 ml w pojemniku, 1 pojemnik w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo zależne „Farmatreyd”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 82111, obwód lwowski, miasto Drohobycz, ul. Sambirska 85.

Wnioskodawca.

Przedsiębiorstwo zależne „Farmatreyd”.

Miejsce położenia wnioskodawcy.

Ukraina, 82111, obwód lwowski, miasto Drohobycz, ul. Sambirska 85.