Fluconazol

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FLUCONAZOL (FLUCONAZOL)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 ml de solución contiene 2 mg de fluconazol;

Excipientes: cloruro de sodio, edetato de disodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición del 14-alfa-lanosterol demetilasa fúngico, mediado por el citocromo P450, que es una etapa esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metilados se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200-400 mg al día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos de sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol presenta in vitro actividad antifúngica frente a especies clínicamente relevantes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol demuestra in vitro actividad tanto frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, como frente a los hongos dimórficos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque insuficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor medida, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azoles. El fluconazol muestra una alta concentración inhibitoria mínima frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más frecuente de resistencia implica las enzimas diana de los azoles, responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efllux del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp., causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse antifúngicos alternativos.

Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para Pruebas de Susceptibilidad a Antimicrobianos).

Basándose en el estudio de la información farmacocinética/farmacodinámica, la sensibilidad in vitro y la respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (Documento explicativo adjunto de EUCAST para fluconazol (2020) — versión 3. Comité Europeo para Pruebas de Susceptibilidad a Antimicrobianos. Agentes antifúngicos. Tablas de puntos de corte para interpretación de la CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos.

Estos puntos de corte se indican a continuación.

S = sensible;

R = resistente;

a — puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, determinados principalmente con base en datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución específica por especie según la concentración inhibitoria mínima. Se han estudiado únicamente en microorganismos que no presentan un punto de corte específico.

-- no se recomiendan estudios de sensibilidad, ya que este microorganismo no es un objetivo del tratamiento farmacológico.

* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CIM frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I — sensible con exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría "sensible con exposición aumentada" cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco mediante ajuste del régimen de dosificación o concentración en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien por vía oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con dosificación múltiple una vez al día. El 90 % de la concentración en equilibrio se alcanza ya en el segundo día de tratamiento si el primer día se administra una dosis de carga doble de la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún era de 5,8 µg/g. Tras una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectable en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor grado, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus lactantes. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximadamente del 98 % de la concentración plasmática materna. A las 5,2 horas tras la dosis, la concentración media máxima en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en leche, equivalente a 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Pediatría.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante cinco estudios: dos estudios de dosis única, dos estudios de dosis múltiples y un estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg⁎h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras una dosis única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9-36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750-1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el séptimo día y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg⁎h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el séptimo día y a 1328 (1040-1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó con 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración. El AUC medio fue de 76,4±20,3 µg⁎h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado sin cambios en orina (0-24 h, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron inferiores a los de voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

El fluconazol está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver la sección «Farmacodinamia»):

• meningitis por Cryptococcus (ver la sección «Características de uso»);
• coccidioidomicosis (ver la sección «Características de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o el tratamiento local.

El medicamento está indicado para la profilaxis de las siguientes enfermedades en adultos:

• prevención de la recurrencia de la meningitis por Cryptococcus en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• prevención de la recurrencia de la candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• prevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

El fluconazol está indicado en niños desde el nacimiento para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis por Cryptococcus y para la prevención de infecciones por Candida en pacientes con inmunodeficiencia. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis por Cryptococcus en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver la sección «Características de uso»).

El tratamiento con el medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».

Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).

La administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver las secciones «Características de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicada la administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos:

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de la concentración plasmática de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg al día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg al día demostró que el fluconazol en dosis de 400 mg al día o superiores aumenta significativamente el nivel de terfenadina en plasma cuando ambos medicamentos se administran simultáneamente. La administración conjunta de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administre fluconazol en dosis inferiores a 400 mg al día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración conjunta de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración conjunta de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (ver la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos:

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración de halofantrina en plasma mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. Se debe evitar el uso de esta combinación de medicamentos (ver la sección «Características de uso»).

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución:

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis:

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación del fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoformas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Hasta la fecha, en base a interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente el estado del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (ver la sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del abrocitinib en un 155 %. Al administrarse concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones para uso médico del abrocitinib.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento del doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones infectados inmunodeprimidos mostró: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina al administrar concomitantemente fluconazol y warfarina. Al administrar concomitantemente fluconazol y warfarina, se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida del midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg al día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida del triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Al administrar concomitantemente fluconazol y triazolam, se observó potenciación y prolongación de los efectos del triazolam. Si un paciente que está siendo tratado con fluconazol debe recibir terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) son metabolizados por la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: al administrar concomitantemente fluconazol (200 mg al día) y celecoxib (200 mg), la Cmáx y el AUC del celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Al administrar concomitantemente celecoxib y fluconazol, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento del nivel de bilirrubina y creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a la interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración conjunta de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados por CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados por CYP2C9 (fluvastatina (disminución del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, y al diagnosticar o sospechar miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir las dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de las estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de ibrutinib en plasma y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el uso del inhibidor y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un modulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición al ivacaftor en 3 veces y la exposición al hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones para uso médico de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib, y su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, el uso de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Al administrar concomitantemente fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces tras su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Al administrar tacrolimus por vía intravenosa, no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para uso oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda realizar monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración de lurasidona en plasma. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de lurasidona.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Al administrar concomitantemente metadona y fluconazol, puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): al administrar concomitantemente con fluconazol, la Cmáx y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes al uso exclusivo de flurbiprofeno. De forma similar, al administrar concomitantemente fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores al usar solo ibuprofeno racémico. Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE metabolizados por CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de (Cmin) en un 128 %. Al administrar concomitantemente estos medicamentos, debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar el desarrollo de efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la administración de prednisona, que surgió tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado, con el fin de prevenir el desarrollo de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Al administrar concomitantemente fluconazol y rifabutina, se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos, debe considerarse la aparición de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: al administrar concomitantemente con fluconazol a voluntarios sanos, se prolongó el periodo de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida). Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea al administrarlos concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta al administrarse concomitantemente con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % del AUC, 80 % de la Cmáx) cuando se administró tolvaptán, sustrato de CYP3A4, concomitantemente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando así significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. Si se prescribe concomitantemente, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones para uso médico y revisar periódicamente al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado un caso aislado en el que la administración concomitante de ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol provocó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP 2C9, CYP 2C19 y CYP 3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento de la Cmáx y del AUC de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe realizarse observación para detectar reacciones adversas asociadas con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por aparición de reacciones adversas relacionadas con el uso de zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos en el que participaron 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única simultánea en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg, no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de fluconazol de 200 mg al día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis difícilmente puede afectar la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dermafitosis. De acuerdo con los resultados del estudio sobre fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera la griseofulvina en eficacia, y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar este medicamento para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis profundas endémicas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. Se ha descrito insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona, en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia severa, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT debida a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede intensificarse mediante la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes con el uso de este medicamento. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, raramente se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si se desarrollan erupciones ampollares o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar el estado de los pacientes que usen concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente el estado del paciente cuando se administre terfenadina concomitantemente con fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. Estas especies son a menudo naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban este medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares. Este medicamento contiene 88,5 mg de sodio por 25 ml, lo que representa el 4,4 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.

La dosis diaria máxima de este medicamento equivale al 71 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de sodio.

Fluconazol, solución para infusión 2 mg/ml, pertenece a las soluciones con alto contenido de sodio. Esto debe tenerse especialmente en cuenta cuando el medicamento se administre a pacientes que sigan una dieta baja en sal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre no indican un aumento en el riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento en el riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, que incluyó varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, encontró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas de 1,8 a 2 veces en comparación con la no exposición al fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

En informes de casos se describen malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni cursos de tratamiento cortos con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Mujeres con capacidad reproductiva.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida) antes de intentar el embarazo (véase la sección «Farmacocinética»).

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres con capacidad reproductiva deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»).

Se puede continuar la lactancia tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda la lactancia con el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol.

Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre por el medicamento fluconazol y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad subyacente de la madre sobre el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad.

El fluconazol no afecta la fertilidad de machos ni hembras de rata.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se debe conducir vehículos ni manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica.

Cuando sea necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

El fluconazol se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

La solución para infusión debe administrarse a una velocidad que no exceda los 10 ml/min.

Compatibilidad del medicamento.

El medicamento es compatible con:

• Solución de glucosa al 5 % y al 20 %;
• solución de Ringer;
• solución de Hartmann;
• solución de cloruro de potasio en glucosa;
• solución de bicarbonato de sodio al 4,2 % y al 5 %;
• solución de aminozina al 3,5 %;
• solución de cloruro sódico al 0,9 %;
• diaflex (solución al 6,36 % para diálisis intraperitoneal).

El fluconazol puede administrarse a través del mismo sistema de infusión junto con cualquiera de las soluciones mencionadas anteriormente. Aunque no se han descrito casos de incompatibilidad inespecífica del medicamento con otros fármacos, no se recomienda mezclar el fluconazol con otros medicamentos antes de la infusión.

La solución para infusiones intravenosas está indicada únicamente para uso único. La solución es estéril, por lo que la dilución debe realizarse en condiciones asépticas. Antes de su uso, debe comprobarse la presencia de partículas extrañas y cambios en el color. No utilizar si se ha roto el sello de seguridad o si el contenido del recipiente es opaco. Los restos no utilizados del medicamento deben eliminarse.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis por criptococo: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis por criptococo en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg al día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento para la candidemia es de 2 semanas tras obtenerse los primeros resultados negativos en el cultivo de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis crónica atrófica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y de las mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, aunque puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Profilaxis de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver “Pacientes con insuficiencia renal” más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina en forma inalterada. Tras una sola dosis no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteraciones de la función renal, cuando sea necesario un uso repetido del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. A continuación, la dosis diaria (según la indicación) debe ajustarse según la tabla siguiente:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de diálisis. En los días en que no se realice hemodiálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en las infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. El fluconazol se administra una vez al día.

La dosificación del fluconazol en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal». La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal (ver más abajo la información sobre su uso en recién nacidos, en quienes frecuentemente se observa inmadurez renal primaria).

Niños de 12 años de edad en adelante.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis de fluconazol (la de adultos o la de niños) es la óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en los niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en los adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños produce exposiciones sistémicas comparables.

Niños de 28 días a 11 años de edad.

• Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día; dosis de mantenimiento: 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.
• Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis de fluconazol es de 6–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: la dosis de fluconazol es de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis de fluconazol es de 3–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños de 0 a 27 días de vida.

En los recién nacidos, el fluconazol se elimina lentamente del organismo. Los datos farmacocinéticos en los que se basan las dosis para recién nacidos a término, indicados a continuación, se presentan en la sección «Farmacocinética».

• Recién nacidos a término de 0 a 14 días de edad: las dosis equivalentes a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 72 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas.
• Recién nacidos a término de 15 a 27 días de edad: las dosis equivalentes a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 48 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas.

Niños.

El fluconazol puede administrarse desde el nacimiento; ver la sección «Vía de administración y dosis».

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la fosfatasa alcalina sérica y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) e infrecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático:

Poco frecuentes: anemia.
Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario:

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales:

Poco frecuentes: disminución del apetito.
Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas:

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea.
Poco frecuentes: convulsiones, parestesia, vértigo, alteración del gusto.
Raras: temblor.

Del oído y del aparato vestibular:

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón:

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del aparato gastrointestinal:

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.
Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Alteraciones hepatobiliares:

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).
Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, daño hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y tejido subcutáneo:

Frecuentes: erupción cutánea (ver se游戏副本