Fluconazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO (FLUCONAZOLO)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di fluconazolo;

eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida e incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il Fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione dell'enzima fungino 14-alfa-lanosterolo-demetilasi, mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati si correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg una volta al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni inibitorie minime e il valore di cutoff epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono più elevati rispetto a quelli di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non del tutto sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta concentrazioni inibitorie minime elevate nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi di Candida normalmente sensibili, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie metaboliche compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovrainfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per il fluconazolo (2020) — versione 3. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Antifungal agents. Breakpoint tables for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, e in punti di interruzione specie-specifici, spesso associati a infezioni nell'uomo.

Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antimicotico	Punti di cutoff relativi a specie specifiche, S ≤ / R > in mg/l						Punti di cutoff non relativi a specie specifiche,a S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a — punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base a dati farmacocinetici/farmacodinamici e non dipendenti dalla distribuzione specifica per specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico.

-- non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questo microrganismo non è un obiettivo terapeutico.

* Tutti i valori per C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata dei ceppi I come ceppi S. I — sensibile in condizioni di esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie a un'esposizione al farmaco aumentata mediante modifica del regime posologico o aumento della concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale, e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione di cibo contemporaneamente non influenza l'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nel catarro sono simili alla concentrazione plasmatica del farmaco. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente la somministrazione singola del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l'allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella riscontrata nel plasma materno. A 5,2 ore dall'assunzione della dose, la concentrazione plasmatica media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte pari a 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti nel trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati pretermine.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg⁎h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, pari a circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento del fluconazolo nel plasma dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati pretermine con un'età gestazionale di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg⁎h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi si riduceva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L'AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg⁎h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia di età erano inferiori rispetto ai valori osservati in volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono probabilmente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fluconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da Cryptococcus (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa candidosi orofaringea e candidosi dell’esofago, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della cavità orale (candidosi associata all’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci.

Il medicinale è indicato per la profilassi delle seguenti malattie negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da Cryptococcus nei pazienti a elevato rischio di svilupparla;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o dell’esofago nei pazienti con HIV a elevato rischio di svilupparla;
• profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche sottoposti a chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Fluconazolo è indicato nei bambini dalla nascita per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi dell’esofago), candidosi invasive, meningite da Cryptococcus e per la profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con immunodeficienza. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini a elevato rischio di svilupparla (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

La terapia con il medicinale può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

È controindicata l’associazione contemporanea di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente a dosi pari o superiori a 400 mg/die (in base ai risultati degli studi sull’interazione con somministrazione ripetuta).

È controindicata l’associazione contemporanea di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicato l’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali:

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che l’assunzione contemporanea di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno determina un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. L’associazione di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a seguito di casi di aritmie cardiache gravi, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio, con l’assunzione di fluconazolo a dosi di

400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che il fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L’associazione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dello stato del paziente.

Astemizolo: l’associazione di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione contemporanea di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: l’associazione di fluconazolo con pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo specifici. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione contemporanea di fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: l’assunzione contemporanea di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandato l’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali:

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. L’assunzione contemporanea di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso di questa combinazione di medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

L’associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela:

Amiodarone: l’assunzione contemporanea di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere usato con cautela in associazione con amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

L’associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose:

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: l’assunzione contemporanea di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25 % e un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20 %. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio sull’interazione farmacocinetica, l’assunzione ripetuta contemporanea di idroclorotiazide in volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40 %. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoforma 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoforma CYP2C19. In base ai dati osservati/dimostrati sull’interazione descritta di seguito, l’assunzione contemporanea con fluconazolo comporta un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Pertanto, tali combinazioni devono essere usate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga emivita (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l’esposizione alla frazione attiva di abrocitinib del 155 %. Quando si assume contemporaneamente a fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo di abrocitinib.

Alfentanil: durante l’assunzione contemporanea di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg in volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: l’assunzione contemporanea di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, durante l’assunzione contemporanea di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) associati a un prolungamento del tempo di protrombina. L’assunzione contemporanea di fluconazolo e warfarin ha causato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: l’assunzione di fluconazolo dopo somministrazione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L’assunzione contemporanea di fluconazolo alla dose di 200 mg e midazolam alla dose di 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita di midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno e triazolam alla dose di 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. L’assunzione contemporanea di fluconazolo e triazolam ha mostrato un potenziamento e una prolungazione degli effetti di triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30 %. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base alla sua concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica agli antagonisti del calcio. Si raccomanda un monitoraggio accurato per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con l’assunzione contemporanea di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68 % e del 134 %. Con l’assunzione contemporanea di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: l’assunzione contemporanea di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa dell’interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, uno studio su volontari sani ha dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria; pertanto, lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: l’assunzione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario, con l’assunzione concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’assunzione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, come indicato nel foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l’inibitore e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): l’assunzione contemporanea di ivacaftor, un modulatore della conduttanza transmembrana nel fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nel foglio illustrativo di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib e la loro assunzione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC di ciclosporina. Con l’assunzione contemporanea di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con la somministrazione orale, inibendo il metabolismo di tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo recettoriale dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nel foglio illustrativo di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con l’assunzione contemporanea di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con l’assunzione contemporanea di fluconazolo, Cmax e AUC di flurbiprofene sono aumentati rispettivamente del 23 % e dell’81 % rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con l’assunzione contemporanea di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentati rispettivamente del 15 % e dell’82 % rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo ibuprofene racemico. Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. L’assunzione ripetuta contemporanea di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75 % e (Cmin) del 128 %. Con l’assunzione contemporanea di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l’interruzione di un trattamento triennale con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80 %. Con l’assunzione contemporanea di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’assunzione di questa combinazione di medicinali si deve considerare la comparsa di sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqvinavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50 % e il 55 % inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati delle sulfoniluree: con l’assunzione contemporanea in volontari sani, il fluconazolo ha prolungato la semivita dei derivati orali delle sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati delle sulfoniluree quando assunti contemporaneamente a fluconazolo.

Teofillina: l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18 % della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio elevato di sviluppare manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con l’assunzione concomitante di medicinali che causano inibizione moderata del CYP3A4 e inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi medicinali.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200 % AUC, 80 % Cmax), quando tolvaptan, un substrato del CYP3A4, viene assunto contemporaneamente a fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, con un aumento significativo del rischio di effetti indesiderati, in particolare un aumento marcato della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in conformità con le istruzioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere controllato regolarmente per la comparsa di effetti indesiderati associati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un singolo caso in cui l’assunzione concomitante di acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha causato effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale, scomparsi dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere usati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP 3A4): l’assunzione contemporanea di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel 1° giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento della Cmax e dell’AUC di voriconazolo rispettivamente in media del 57 % (IC 90 %: 20 %, 107 %) e del 79 % (IC 90 %: 40 %, 128 %). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di assunzione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l’assunzione di voriconazolo dopo fluconazolo si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84 % e del 74 %, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45 % con l’assunzione orale. Anche la semivita di zidovudina è stata prolungata di circa il 128 % dopo l’assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati associati all’assunzione di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la loro assunzione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti 2 studi farmacocinetici sull’assunzione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40 % e di levonorgestrel del 24 %. Ciò indica che l’assunzione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermatofitosi. Sulla base dei risultati di uno studio clinico sul fluconazolo per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Non vi sono sufficienti prove di efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea); pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Non vi sono sufficienti prove di efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica, e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata alla terapia concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

Ai pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, deve essere garantita una rigorosa sorveglianza per la comparsa di lesioni epatiche più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un serio effetto epatico (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con il medicinale. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con molteplici fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca in evoluzione hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Galofenina. La galofenina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofenina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di gravi reazioni cutanee durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ristretto indice terapeutico metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida, oltre a C. albicans. Questi sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere un'alternativa terapeutica antifungina dopo un trattamento fallito. Pertanto, ai medici che prescrivono il medicinale si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Questo medicinale contiene 88,5 mg di sodio in 25 ml, pari al 4,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per gli adulti.

La dose giornaliera massima di questo medicinale equivale al 71% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di sodio.

Fluconazolo, soluzione per infusione 2 mg/ml, appartiene ai gruppi di soluzioni con alto contenuto di sodio. Questo aspetto deve essere particolarmente considerato quando il medicinale viene prescritto a pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno assunto azoli topici nello stesso periodo.

I dati di migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo nel primo trimestre non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato è stato di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per 150 mg di assunzione orale di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includevano migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

In segnalazioni di singoli casi sono state descritte malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi erano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i trattamenti a breve termine non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i trattamenti prolungati con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Donne in età fertile.

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Durante trattamenti prolungati, le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Allattamento al seno.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»).

L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg.

Non è raccomandato allattare al seno durante trattamenti ripetuti con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo.

Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale Fluconazolo e qualsiasi effetto collaterale potenziale del medicinale o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non influenza la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante il trattamento con il medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è consigliabile guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina.

Qualora fosse necessaria una somministrazione ripetuta del medicinale, il trattamento delle infezioni deve essere proseguito fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino del processo infettivo attivo.

Il fluconazolo viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del medicinale dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

La soluzione per infusione endovenosa deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 ml/min.

Compatibilità del medicinale.

Il medicinale è compatibile con:

• soluzione di glucosio al 5 % e al 20 %;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di cloruro di potassio in glucosio;
• soluzione di bicarbonato di sodio al 4,2 % e al 5 %;
• soluzione di amizon al 3,5 %;
• soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %;
• diaflex (soluzione al 6,36 % per dialisi intraperitoneale).

Il fluconazolo può essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione insieme a uno dei suddetti liquidi. Sebbene non siano stati riportati casi di incompatibilità non specifica del medicinale con altri agenti, non è raccomandato mescolare il fluconazolo con altri farmaci prima dell'infusione.

La soluzione per infusione endovenosa è destinata esclusivamente all'uso singolo. La soluzione è sterile; pertanto, la diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La soluzione deve essere controllata per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. Non utilizzare se l'integrità del contenitore è compromessa o se il contenuto del contenitore è opaco. I residui non utilizzati del medicinale devono essere eliminati.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: la dose raccomandata è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare della meningite, può essere opportuno utilizzare una dose di 800 mg al giorno.

Candidosi invasive. La dose di carico è di 800 mg nel primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: la dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Per i pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: la dose raccomandata è di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base alla funzionalità renale (vedere “Pazienti con insufficienza renale” di seguito).

Pazienti con insufficienza renale.

Il fluconazolo viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso le urine in forma invariata. Non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo dopo una singola somministrazione. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterata funzionalità renale, qualora fosse necessaria una somministrazione ripetuta del medicinale, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere compresa tra 50 e 400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti ad emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata l’emodialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzione epatica, poiché le informazioni sull’uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del fluconazolo nei bambini con compromissione della funzionalità renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale». La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale (vedere sotto per l’uso nei neonati, nei quali si osserva spesso un’immaturità renale primaria).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose di fluconazolo (adulta o pediatrica) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini il clearance del fluconazolo è più elevato rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

Bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni.

• Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.
• Candidosi invasive, meningite da criptococco: la dose di fluconazolo è di 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: la dose di fluconazolo è di 6 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Profilassi della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose di fluconazolo è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini di età compresa tra la nascita e 27 giorni.

Nei neonati, il fluconazolo viene eliminato lentamente dall’organismo. I dati farmacocinetici alla base delle dosi nei neonati a termine, riportati di seguito, sono descritti nella sezione «Farmacocinetica».

• Neonati a termine di età compresa tra 0 e 14 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 72 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
• Neonati a termine di età compresa tra 15 e 27 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 48 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Bambini.

Il fluconazolo può essere somministrato ai bambini fin dalla nascita; vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo; sono state inoltre segnalate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico e di supporto; se necessario, effettuare lavanda gastrica.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in associazione al trattamento con Fluconazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico:

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario:

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non frequente: diminuzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici:

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso:

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto:

Non frequente: vertigini.

Dal cuore:

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale:

Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, bocca secca.

Disturbi epatobiliari:

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica epatocellulare, epatiti, danno epatico epatocellulare (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo:

Frequente: eruzioni cutanee (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione:

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini. La frequenza e il tipo di reazioni avverse e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono comparabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Durata della validità dopo la prima apertura del contenitore.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura della confezione. Qualsiasi quantità di soluzione per infusione non utilizzata deve essere eliminata.

Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, le condizioni e la durata del suo stoccaggio durante l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore; in genere, il medicinale non deve essere conservato per più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non sono state segnalate particolari incompatibilità con Fluconazolo. Non mescolare Fluconazolo in un unico contenitore con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità e via di somministrazione».

Confezionamento. 100 ml in un contenitore, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società affiliata «Farmatreyd».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 82111, Regione di Leopoli, città di Drohobych, via Sambirska, 85.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Società affiliata «Farmatreyd».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Ucraina, 82111, Regione di Leopoli, città di Drohobych, via Sambirska, 85.