Fluconazol

INSTRUKCJA dotyczāca zastosowania leczniczego leku FLUCONAZOL (FLUCONAZOLE)

Skład:

substancja czynna: fluconazol / fluconazole;

1 ml roztworu zawiera 2 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: sodu chloro, woda do wstrzykiwania.

Postać leku. Roztwór do infuzji.

Główné właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Fluconazol, lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli. Podstawowym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylacji, katalizowanego przez cytochrom P450, który jest niezbędnym etapem biosyntezy ergosterolu grzybowego. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe fluconazolu. Fluconazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu w osoczu krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawkach 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluconazol, podczas gdy C. krusei oraz C. auris są oporne na fluconazol.

Minimalne stężenia hamujące (MIC) oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla fluconazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między MIC a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między polem pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) a dawką fluconazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokiej MIC wobec fluconazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwdrożdżycowe z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

W przypadku gatunków Candida zazwyczaj wrażliwych najczęściej występującym mechanizmem oporności są te, w których zaangażowane są cele działania azoli – enzymy odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Zgłaszano przypadki nadkażenia Candida spp. wywołane przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne na fluconazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe.

Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych gatunków naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (zgodnie z rekomendacjami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki)

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla fluconazolu wobec drożdżaków rodzaju Candida (dokument towarzyszący EUCAST dla fluconazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależały od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej związanych z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S – wrażliwy;

R – oporny;

α – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu MIC dla określonych gatunków. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- – nie zaleca się badań wrażliwości, ponieważ dany gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki zwiększonej ekspozycji na lek, wynikającej z modyfikacji dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi oraz biodostępność systemowa przekraczają 90 % poziomu osiąganego po wewnątrzżylnym podaniu. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu równowagi (90 %) osiągane jest w 4–5. dniu leczenia przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz na dobę. Stężenie stanu równowagi na poziomie 90 % osiągane jest już drugiego dnia leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą od standardowej dawki dobowej.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi w przybliżeniu tyle, co całkowita zawartość wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12 %).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie w ślinie i plwocinie jest zbliżone do stężenia we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80 % stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu, przekraczające stężenia osocza, osiągane są w warstwie rogowatej, nabłonku, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowatej. Po podaniu dawki 50 mg 1 raz na dobę stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; 7 dni po podaniu następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobą paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotańska transformacja

Fluconazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi tylko 11 % fluconazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania fluconazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80 % podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie w kandydozie pochwowym oraz stosowanie 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego pacjentom tej grupy należy zmniejszyć dawkę fluconazolu. Fluconazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50 %.

Karmienie piersią

Stężenia fluconazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg fluconazolu oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem 10 kobiet karmiących piersią, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia niemowląt. W mleku matki fluconazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98 % stężenia we krwi matki. Średnie maksymalne stężenie w mleku matki, osiągane po 5,2 godziny od podania dawki, wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawki fluconazolu otrzymywane przez niemowlę z mleka matki (przyjmując średnią konsumpcję mleka 150 ml/kg/dobę), obliczone na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowią około 40 % dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13 % dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w ramach 5 badań: 2 badania jednokrotnego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u wcześniaków.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluconazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania fluconazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednokrotnym podaniu fluconazolu. Wskaźnik ten jest porównywalny z okresem półtrwania fluconazolu we krwi po jednokrotnym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania fluconazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych fluconazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali doustnie 50 mg fluconazolu. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była po 1,3 godziny od podania fluconazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi wartościami u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluconazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22 %) oraz klirens nerkowy fluconazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc prawdopodobnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Fluconazol wskazany jest w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”):

• meningitis kryptokokowa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• koksydioza (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i jamy ustnej oraz przełyku, kandydiurię, przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębów), gdy nie skutkują odpowiednie higieny jamy ustnej lub leczenie miejscowe.

Fluconazol wskazany jest w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom meningitis kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Fluconazol wskazany jest u dzieci od urodzenia w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, meningitis kryptokokowej oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leczenie lekiem Fluconazol może być rozpoczęte przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluconazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydu, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków

Cizapryd: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie fluconazol i cizapryd. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydu cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydu w osoczu i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cizaprydu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg dziennie nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy stosowaniu fluconazolu w dawkach 400 mg i 800 mg dziennie wykazało, że stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg dziennie lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu fluconazolu w dawkach poniżej 400 mg dziennie jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach – do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach – prowadzić do wystąpienia paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i poniższych leków

Galofantryn: fluconazol może powodować wzrost stężenia galofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności

Amiodaron: jednoczesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Fluconazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku stosowania wysokiej dawki fluconazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki

Wpływ innych leków na fluconazol

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie fluconazolu jednocześnie z posiłkiem, przyjmowaniem cymetydyny, antacydów lub napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania fluconazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki fluconazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu zdrowym ochotnikom, którzy otrzymywali fluconazol, zwiększało stężenie fluconazolu w osoczu o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w trybie dawkowania fluconazolu u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leki moczopędne.

Wpływ fluconazolu na inne leki

Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować ostrożnie; konieczna jest dokładna obserwacja pacjentów. Hamujący wpływ fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytinib: fluconazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytinibu o 155 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem należy skorygować dawkę abrocytinibu zgodnie z instrukcją do leku abrocytinib.

Alfentanil: przy jednoczesnym stosowaniu alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: fluconazol wzmacnia działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwpakrzakowe: jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednocześnie stosują przeciwkrzepliwe kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwpakrzakowego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano wzmacnianie i przedłużanie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczeniem fluconazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią obserwację pacjenta.

Karbamazepina: fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od jej stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagonisty wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna obserwacja w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg dziennie) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrastały odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy uwzględnić ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelnej intoksykacji fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i fluconazolu. Ponadto, w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Wzrost stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 [fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)], zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie potrzeby jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do leków statynowych.

Ibrutynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. fluconazol) zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć połączenia leków, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg raz dziennie (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Ivakaftor (jako monoterapia lub w połączeniu z lekami tej samej klasy terapeutycznej): wspólne stosowanie z ivakaftorem regulatora przewodności błonowej przy mukowiscydozie (CFTR) zwiększa ekspozycję ivakaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowy ivakaftor (M1) – 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki ivakaftoru (jako monoterapii lub w połączeniu), jak wskazano w instrukcji do leku ivakaftor (jako monoterapii lub w połączeniu).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i taczrolimus)

Cyklosporyna: fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: fluconazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i działania leku.

Taczrolimus: fluconazol może zwiększać stężenia taczrolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu taczrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzykiwaniu dożylnym taczrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Wzrost poziomu taczrolimusu wiąże się z nefrotoxycznością. Dawkę taczrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia taczrolimusu.

Losartan: fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, mogą zwiększać stężenie lurasidonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurasidonu, jak wskazano w instrukcji do leku lurasidon.

Metadon: fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrastały odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, fluconazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. napekson, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 %, Cmin – o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluconazolu spowodowało wzrost aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednocześnie stosują fluconazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Ryfabutyna: fluconazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju uweity. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcji między fluconazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie badano, dlatego może ona być bardziej wyrażona. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) w surowicy przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji z kontrolą placebo stosowanie fluconazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18 %. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych powodów należy zapewnić obserwację w kierunku wykrycia oznak toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. fluconazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w połączeniach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, stosowano jednoczesnie z fluconazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym znacznego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do leku i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z barwinka: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z barwinka w osoczu (np. winkrystyyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas retinowy (forma kwasowa witaminy A) i fluconazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego (UKNS) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt ustąpił po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskich prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: fluconazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji fluconazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i fluconazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednoczesnym doustnym, pojedynczym stosowaniu w dawkach odpowiednio 1200 mg i 800 mg. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania fluconazolu i doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg dziennie obserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu – o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dermatofitoza

Zgodnie z wynikami badań stosowania fluconazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, fluconazol nie wykazuje wyższej skuteczności niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego nie należy stosować fluconazolu w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz

Nie ma wystarczających dowodów skuteczności fluconazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej lub skórnej), dlatego nie podano zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne

Nie ma wystarczających dowodów skuteczności fluconazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza czy skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie podano zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy stosować fluconazol z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy

Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również fluconazolu, choć rzadko. Opisano przypadki niewydolności nadnerczy związane z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy stosować fluconazol z ostrożnością. Stosowanie fluconazolu wiązało się z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadkami śmiertelnymi, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach rozwoju hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem fluconazolu nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj wywołana przez fluconazol hepatotoksyczność jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania fluconazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie fluconazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Niektóre azole, w tym fluconazol, wiążą się z wydłużeniem interwału QT w zapisie EKG. Fluconazol wydłuża interwał QT poprzez hamowanie kanału potasu o prostującym działaniu (Ikr). Wydłużenie interwału QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane poprzez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT oraz paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Fluconazol. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT.

Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na większe ryzyko wystąpienia groźnych dla życia arytmii komorowych i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna

Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesnego stosowania halofantryny i fluconazolu nie zaleca się (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje dermatologiczne

Podczas stosowania fluconazolu rzadko zgłaszano występowanie eksfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza.

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się wysypki, które można powiązać ze stosowaniem fluconazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybicą ogólnoustrojową pojawią się wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub wielopostaciowej rumieniowca należy przerwać stosowanie fluconazolu.

Wrażliwość nadwrażliwościowa

W rzadkich przypadkach zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450

Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie fluconazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenamina

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenaminy i fluconazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza

Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych gatunkami Candida różnymi od C. albicans. Często są to gatunki naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazujące obniżoną wrażliwość na fluconazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzy zaleca się uwzględniać częstość występowania oporności różnych gatunków Candida na fluconazol.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera:

15,4 mmol (lub 354 mg) sodu na dawkę 200 mg (100 ml), co stanowi 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu 2 g dla dorosłych;

maksymalna dobową dawkę tego leku odpowiada 71% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.

Fluconazol, roztwór do wlewu dożylnego 2 mg/ml należy zaliczyć do roztworów o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie brać pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości soli.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po jednorazowym podaniu dawki fluconazolu zaleca się odczekać okres eliminacji trwający 1 tydzień (co odpowiada 5–6 okresom półtrwania) przed próbą zajścia w ciążę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałego leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy rozważyć zastosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

<Ciąża>

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluconazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie stosowały fluconazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały kumulacyjne dawki fluconazolu ≤ 150 mg w I trymestrze ciąży, wskazują na brak zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym działanie doustnego stosowania fluconazolu w I trymestrze ciąży wiązało się z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu kostno-mięśniowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które otrzymały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% (CI) 1,05–1,58) dla 150 mg doustnego fluconazolu oraz 1,98 (95% (CI) 1,23–3,17) dla dawek fluconazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu fluconazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metanaliza 5 obserwacyjnych badań, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały fluconazol w I trymestrze ciąży, wykazała możliwość zwiększenia ryzyka rozwoju wad serca u noworodków od 1,8 do 2 razy w porównaniu z noworodkami matek, które nie przyjmowały fluconazolu i/lub otrzymywały azole miejscowe.

Zgłaszano przypadki wad wrodzonych u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki fluconazolu (od 400 do 800 mg/dobę) w czasie ciąży przez 3 lub więcej miesięcy w celu leczenia koksydioidozy. Spośród obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci wymienia się brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, wygięcie kości udowej i sygnostozę promieniowo-łokciową. Przyczynowo-skutkowego związku między stosowaniem fluconazolu a wadami wrodzonymi nie ustalono.

Nie należy stosować zwykłych dawek fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji zagrożonych dla życia.

<Karmienie piersią>

Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki fluconazolu wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu fluconazolu lub przy wysokich dawkach. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Fluconazol oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność

Fluconazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu fluconazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku Fluconazol. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka leku zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Fluconazol należy stosować, zależnie od postaci leczniczej, doustnie (kapsułki) lub dożylnie (roztwór do infuzji). Sposób stosowania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dobowej dawki fluconazolu przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną lub odwrotnie.

Roztwór do infuzji należy wstrzykiwać z szybkością nie przekraczającą 10 ml/min.

Zgodność leku

Fluconazol, roztwór do infuzji, jest zgodny z następującymi roztworami:

• 20 % roztwór glukozy (roztwór przygotowany z 40 % glukozy i wody do wstrzykiwań);
• 5 % roztwór glukozy;
• roztwór Ringera;
• roztwór Hartmana;
• roztwór chlorku potasu w glukozie;
• 4,2 % i 5 % roztwór wodorowęglanu sodu;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu.

Fluconazol można podawać za pomocą zestawu infuzyjnego razem z jednym z powyższych roztworów. Chociaż przypadki niespecyficznej niezgodności leku z innymi substancjami nie są opisane, nie zaleca się mieszania Fluconazolu z innymi lekami przed infuzją.

Roztwór do wstrzykiwań przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych. Należy sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany barwy. Roztworu należy używać wyłącznie wtedy, gdy jest on klarowny i nie zawiera zanieczyszczeń. Nieużywane resztki leku należy zniszczyć.

Dorośli

Kryptokokoza

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka ładunkowa to 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg raz na dobę. Długość leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu, dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku to 200 mg raz na dobę przez nieokreślony czas.

Kokcydioza. Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Długość leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane stosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka ładunkowa to 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecana długość leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewów krwi oraz ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych

• Kandydoza jamy ustnej: dawka ładunkowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Długość leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Długość leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności długość leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka to 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka to 50–100 mg raz na dobę. Długość leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużona w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia

Kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka to 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Długość leczenia jest nieograniczona u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią

Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Fluconazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej formie. Po pojedynczym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniem funkcji nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego stosowania fluconazolu, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od zalecanej dawki dobowej dla danego wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy obliczyć zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymać 100 % zalecanej dawki po każdej sesji hemodializy. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, dawkę należy dostosować zgodnie z klirem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ dostępnych jest niewiele danych dotyczących stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» oraz «Działania niepożądane»).

Dzieci

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluconazol stosuje się raz na dobę.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek opisano w sekcji «Pacjenci z niewydolnością nerek».

Farmakokinetyki fluconazolu nie badano u dzieci z niewydolnością nerek (patrz poniższe informacje dotyczące stosowania u noworodków, u których często obserwuje się pierwotną niedojrzałość nerek).

Dzieci w wieku od 12 lat

W zależności od masy ciała i rozwoju w okresie dojrzewania lekarz powinien ocenić, która dawka (dla dorosłych lub dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia

• Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg raz na dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.
• Inwazyjne kandydozy, oponowe zapalenie grzybicy kryptokokowej: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom oponowego zapalenia grzybicy kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.
• Zapobieganie kandydozom u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci w wieku od urodzenia do 27 dni

U noworodków fluconazol jest wydalany wolniej. Dane farmakokinetyczne, na których oparte są dawki dla noworodków donoszonych, podano poniżej i znajdują się w sekcji «Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka».

• Noworodki donoszone w wieku od 0 do 14 dni: dawki analogiczne do wyżej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 72 godziny.
• Noworodki donoszone w wieku od 15 do 27 dni: dawki analogiczne do wyżej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 48 godzin. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 48 godzin.

Dzieci

Lek można stosować dzieciom od momentu urodzenia, patrz sekcja «Sposób stosowania i dawki».

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluconazolu; opisywano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy podjąć wspomagające leczenie objawowe i w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Fluconazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu o około 50 %.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano reakcje lekowe ze eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) związane z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu aspартaminotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego

Rzadko: anemia.

Niezwykle rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego

Niezwykle rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu

Rzadko: obniżenie apetytu.

Niezwykle rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: bezsenność, senność.

Zaburzenia neurologiczne

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Niezwykle rzadko: drżenie.

Zaburzenia narządu słuchu i aparatu przedsionkowego

Rzadko: zawroty głowy.

Zaburzenia serca

Niezwykle rzadko: przemijające tachykardie komorowe typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu aspартaminotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niezwykle rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zmiany skórne i podskórnej tkanki łącznej

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: dermatyty lekowe (w tym stałe dermatyty lekowe), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niezwykle rzadko: toksyczne nekrolizy epidermalne, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pęcherzyca, odłuszczający zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Nieznana częstość: reakcje lekowe ze eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: mialgia.

Zaburzenia ogólne

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem danego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać leku z innymi lekami w jednym pojemniku, z wyjątkiem przypadków wskazanych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

100 ml w polimerowej butelce; 100 ml w polimerowej butelce, 1 butelka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Yuria-Farm”.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Ukraina, obwód czerczeński, miasto Czerciszki, ul. Kozarska 108. Tel.: (044) 281-01-01.