Fluconazol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL (FLUCONAZOLE)

Composición:

Principio activo: fluconazol / fluconazole;

1 ml de solución contiene 2 mg de fluconazol;

Excipientes: cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14-alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200-400 mg/día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol.

Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) y el valor umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son superiores a los observados frente a C. albicans.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos filamentosos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

Según los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la CIM y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. De acuerdo con los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo (AUC) y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre la AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta CIM frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta CIM frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies habitualmente sensibles de Candida, el mecanismo más común de resistencia implica las enzimas diana de los azoles, responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efлюjo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito casos de superinfección por Candida spp. causados por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o en especies emergentes (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (según recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos)

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (documento explicativo adjunto de EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos, agentes antifúngicos, tablas de puntos de corte para la interpretación de CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y no dependientes de la distribución por especie según la CIM, y puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones humanas. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S – sensible;

R – resistente;

α – puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente sobre la base de información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica por especies según la CMI. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;

-- – no se recomienda la realización de pruebas de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo del tratamiento farmacológico;

* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CMI frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible bajo condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible bajo condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento de la exposición al medicamento mediante ajuste del régimen de dosificación o de su concentración en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la absorción del medicamento tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del medicamento en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. La concentración de equilibrio del 90 % se alcanza al cuarto o quinto día de tratamiento con dosis múltiples una vez al día. La concentración de equilibrio al 90 % se alcanza al segundo día de tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11−12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún era de 5,8 µg/g. Tras una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semivida plasmática permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta desde 30 hasta 98 horas. Por tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Lactancia

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol se evaluaron en un estudio farmacocinético con 10 mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximadamente del 98 % de la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la dosis, la concentración media máxima en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en la leche, fue de aproximadamente 0,39 mg/kg/día, lo que representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Pediatría

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de dosis múltiples y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2−8 mg/kg de fluconazol en niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida plasmática del fluconazol osciló entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida plasmática más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida plasmática del fluconazol tras la administración única de una dosis de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9 a 36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750 a 1100 g). Se completó el protocolo de estudio en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44−185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30−131) el séptimo día y a 47 horas (27−68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173−385) el primer día, aumentó a 490 (292−734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167−566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070−1470) el primer día, aumentó a 1184 (510−2130) el séptimo día y a 1328 (1040−1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada

Se realizó un estudio farmacocinético en 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4±20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado sin cambios en orina (0−24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fluconazol está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas en adultos (ver sección «Propiedades farmacológicas»):

• meningitis criptocócica (ver sección «Precauciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Precauciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis asociada al uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o el tratamiento local.

Fluconazol está indicado para la profilaxis de las siguientes enfermedades en adultos:

• prevención de la recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• prevención de la recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• profilaxis de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Fluconazol está indicado en niños desde el nacimiento para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la profilaxis de infecciones por Candida en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento con Fluconazol puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según resultados de estudios de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción. En un estudio, con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar la inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos

Halofantrina: fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma por inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la administración combinada de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis

Efecto de otros medicamentos sobre fluconazol

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó el periodo de semivida de fluconazol en un 20 %. Por tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto de fluconazol sobre otros medicamentos

Fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzimas 2C9 y 3A4. Fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento en plasma de concentraciones de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones de medicamentos deben administrarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente el estado del paciente. El efecto inhibitorio de fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días después de su administración debido a su largo periodo de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa de abrocitinib en un 155 %. Al administrar conjuntamente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones de uso médico de abrocitinib.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina: fluconazol potencia el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos mostró los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos medicamentos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina al administrar conjuntamente fluconazol y warfarina. Al administrar conjuntamente fluconazol y warfarina, se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indanodiona. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam al administrar conjuntamente con fluconazol. Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir benzodiazepinas simultáneamente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una observación adecuada del paciente.

Carbamazepina: fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles séricos de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. Fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso respecto al desarrollo de reacciones adversas.

Celecoxib: al administrar conjuntamente fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Al administrar conjuntamente celecoxib y fluconazol, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe considerarse el riesgo de aumento de concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se notificó un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 [fluvastatina (disminución del metabolismo hepático de la estatina)], aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente respecto a la aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si se observa un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según indicado en las instrucciones de uso médico de las estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol) aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento e implementar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante con ivacaftor, un modulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según indicado en las instrucciones de uso médico de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; no se recomienda su administración concomitante. Si no puede evitarse esta combinación, la administración de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus)

Ciclosporina: fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Al administrar conjuntamente fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta en 5 veces tras su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Al administrar tacrolimus por vía intravenosa, no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. El aumento del nivel de tacrolimus se asocia con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el tratamiento con losartán. Se recomienda realizar monitoreo constante de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona según indicado en las instrucciones de uso médico de lurasidona.

Metadona: fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Al administrar conjuntamente metadona y fluconazol, puede ser necesaria la corrección de la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): al administrar conjuntamente con fluconazol, el Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma similar, al administrar conjuntamente fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, fluconazol puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y del Cmin en un 128 %. Al administrar conjuntamente estos medicamentos, debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se notificó un caso en el que un paciente trasplantado de hígado desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La interrupción de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben conjuntamente fluconazol y prednisona durante un período prolongado, con el fin de prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la interrupción de fluconazol.

Rifabutina: fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Al administrar conjuntamente fluconazol y rifabutina, se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos, deben considerarse los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacnavir: fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de sacnavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de sacnavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y a la inhibición de la glucoproteína P. No se ha estudiado la interacción entre fluconazol y sacnavir/ritonavir, por lo que podría ser más pronunciada. Puede ser necesario ajustar la dosis de sacnavir.

Derivados de sulfonilurea: al administrar conjuntamente, fluconazol prolonga el periodo de semivida en suero de derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea al administrarlos conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días redujo el aclaramiento medio de teofilina en plasma en un 18 %. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas por teofilina por otras razones, respecto a signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta al administrar conjuntamente con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % en AUC, 80 % en Cmax) cuando tolvaptán, sustrato de CYP3A4, se administró conjuntamente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando así significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción concomitante, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones de uso médico y revisar regularmente al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios específicos, fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento promedio del Cmax y del AUCτ de voriconazol del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y del 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe realizarse observación respecto al desarrollo de efectos adversos relacionados con voriconazol.

Zidovudina: fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos respecto al desarrollo de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg, no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis difícilmente afectará la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de aplicación.

Dermatofitosis

De acuerdo con los resultados del estudio del fluconazol en el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis

No existen suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas

No existen suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Alteraciones de la función renal

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Modo de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal

Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que la hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el tratamiento con fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar al médico.

Sistema cardiovascular

Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con el alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal potásico rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse mediante la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos informes corresponden a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que sean metabolizados por la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina

La halofantrina es sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas

Durante el uso de fluconazol se han notificado raramente reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente su estado, y en caso de que aparezcan erupciones ampollosas o eritema multiforme, se debe interrumpir el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad

En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450

El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que sean metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina

Se debe observar cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cándida

Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por especies de Candida distintas de C. albicans. A menudo, estas especies son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene:

15,4 mmol (o 354 mg) de sodio por dosis de 200 mg (100 ml), lo que representa el 17,7 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos;

la dosis diaria máxima de este medicamento equivale al 71 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de sodio.

Fluconazol, solución para perfusión 2 mg/ml pertenece a las soluciones con alto contenido de sodio. Esto debe tenerse especialmente en cuenta cuando el medicamento se administra a pacientes que siguen una dieta baja en sal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única de fluconazol, se recomienda esperar un período de eliminación de 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida) antes de intentar el embarazo (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

En caso de un tratamiento prolongado, las mujeres con potencial reproductivo deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no usaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron dosis acumuladas de fluconazol ≤ 150 mg durante el primer trimestre del embarazo indican que no hay un aumento en el riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, el uso oral de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento en el riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, equivalente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (95 % IC: 1,05–1,58) para 150 mg de fluconazol oral y de 1,98 (95 % IC: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, que incluyó a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre del embarazo, reveló una posible elevación del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos entre 1,8 y 2 veces en comparación con aquellos cuyas madres no recibieron fluconazol y/o recibieron azoles tópicos.

Se han notificado casos de malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron dosis altas de fluconazol (de 400 a 800 mg/día) durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar las dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, excepto para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

Lactancia

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido o en dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre por el medicamento fluconazol y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad subyacente de la madre para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones (ver sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento fluconazol. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección micótica.

En caso de necesidad de administración múltiple del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección micótica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso activo.

El fluconazol debe administrarse, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o mediante infusión intravenosa (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria de fluconazol al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

La solución para infusión debe administrarse a una velocidad que no exceda de 10 ml/min.

Compatibilidad del medicamento

La solución para infusión de fluconazol es compatible con las siguientes soluciones:

• Solución de glucosa al 20 % (solución preparada con glucosa al 40 % y agua para inyección);
• Solución de glucosa al 5 %;
• Solución de Ringer;
• Solución de Hartmann;
• Solución de cloruro de potasio en glucosa;
• Soluciones de bicarbonato de sodio al 4,2 % y al 5 %;
• Solución de cloruro de sodio al 0,9 %.

El fluconazol puede administrarse a través del mismo sistema de infusión junto con cualquiera de las soluciones mencionadas anteriormente. Aunque no se han descrito casos de incompatibilidad no específica del medicamento con otros agentes, no se recomienda mezclar el fluconazol con otros medicamentos antes de la infusión.

La solución para infusión intravenosa está destinada únicamente para uso único. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas. La solución debe examinarse para detectar la presencia de partículas extrañas y cambios en el color. La solución debe utilizarse únicamente si es transparente y no contiene partículas extrañas. Los restos no utilizados del medicamento deben eliminarse.

Adultos

Criptococosis

• Tratamiento de la meningitis por Cryptococcus: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200−400 mg una vez al día. La duración del tratamiento generalmente es de al menos 6−8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis por Cryptococcus en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200−400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11−24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Generalmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener los primeros resultados negativos en hemocultivo y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de membranas mucosas

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200−400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100−200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7−21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200−400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100−200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14−30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200−400 mg una vez al día durante 7−21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis crónica atrófica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50−100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de membranas mucosas en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla

Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100−200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Profilaxis de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada

La dosis recomendada es de 200−400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes del inicio esperado de la neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina en forma inalterada. No es necesario ajustar la dosis de fluconazol en caso de administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiere administración múltiple de fluconazol, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50−400 mg, según la dosis diaria recomendada para la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la tabla siguiente:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

niños

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. El fluconazol debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal (ver más abajo la información sobre su uso en recién nacidos, en quienes frecuentemente se observa inmadurez renal primaria).

Niños de 12 años de edad o más

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la indicada para adultos o la indicada para niños) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños produce exposiciones sistémicas comparables.

niños de 28 días a 11 años de edad

• Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento de 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.
• Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6−12 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.
• Tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.
• Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3−12 mg/kg una vez al día, según la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

niños desde el nacimiento hasta los 27 días de edad

En recién nacidos, el fluconazol se elimina lentamente del organismo. Los datos farmacocinéticos en los que se basan las dosis para recién nacidos a término, indicados a continuación, se describen en la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética».

• Recién nacidos a término de 0 a 14 días de edad: deben administrarse dosis similares a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años, cada 72 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas.
• Recién nacidos a término de 15 a 27 días de edad: deben administrarse dosis similares a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años, cada 48 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas.

niños

El medicamento puede administrarse a niños desde el nacimiento; ver la sección «Posología y forma de administración».

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; se han descrito simultáneamente alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte, y si es necesario, realizar lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Alteraciones del sistema inmunitario

Raras: anafilaxia.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, parestesia, mareo, alteraciones del gusto.

Raras: temblor.

Alteraciones del oído y del laberinto

Poco frecuentes: vértigo.

Alteraciones cardiacas

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, erupción pustulosa aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales

Poco frecuentes: fatiga excesiva, malestar general, astenia, fiebre.

Pacientes pediátricos

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y las alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio observadas en estudios clínicos con participación de niños son comparables a las observadas en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No se debe mezclar el medicamento con otros productos farmacéuticos en el mismo recipiente, salvo que se indique lo contrario en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

100 ml en frasco de polímero; 100 ml en frasco de polímero, 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Yuria-Pharm».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.