Fluconazol

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku FLUCONAZOL (FLUCONAZOLE)

Skład:

substancja czynna: fluconazol;

100 ml roztworu zawierają fluconazolu (w przeliczeniu na suchą substancję 100%) 0,2 g;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, dinatrii edetas, aqua pro injectione.

Postać leku. Roztwór do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta bezbarwna ciecz;

teoretyczna osmolarność 315 mosmol/l; pH 4,0–7,0.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Fluconazol jest lekiem przeciwdrgawkowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylacji, pośrednictwem cytochromu P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu w grzybach. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrgawkowe fluconazolu. Fluconazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Podawanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrgawkowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluconazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na fluconazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla fluconazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans. Ponadto fluconazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między polem pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) a dawką fluconazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydazemii. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności

Drgawki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwdrgawkowe z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów, które posiadają jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najpowszechniejszym mechanizmem rozwoju oporności są cele enzymatyczne azoli, odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Oporność może wynikać z mutacji, zwiększonej produkcji enzymu, mechanizmów eflluksu leku lub rozwoju szlaków kompensacyjnych. Opisano przypadki nadkażenia wywołane przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często wykazują obniżoną wrażliwość (C. glabrata) lub są odporne na fluconazol (np. C. krusei, C. auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrgawkowej. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki - EUCAST)

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla fluconazolu w stosunku do mikroorganizmów rodzaju Candida. (Dokument towarzyszący EUCAST dla fluconazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki, Leki przeciwdrgawkowe, Tabele punktów odniesienia do interpretacji wartości MIC, wersja 10.0, obowiązująca od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunkowego według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, które są najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S — wrażliwy; R — oporny;

a — punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunkowego według minimalnego stężenia hamującego; badane wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badanie wrażliwości niezalecane, ponieważ dany gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* — Wszystkie wyniki dla C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ze względu na zwiększoną ekspozycję leku poprzez dostosowanie dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia fluconazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stan równowagi na poziomie 90% osiągany jest w dniu 4–5 leczenia przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz dziennie. Równowagowe stężenie na poziomie 90% osiągane jest już drugiego dnia leczenia po podaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, dwukrotnie wyższej niż zwykła dawka dzienna.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi w przybliżeniu tyle, co całkowita zawartość płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia osocza, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkach, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg 1 raz dziennie stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g, a 7 dni po podaniu następnej dawki nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z grzybiczymi chorobami paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja

Fluconazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% fluconazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania fluconazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Większość leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydzie pochwy, a także stosowanie 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin, dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluconazolu. Fluconazol usuwany jest podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy otniowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50%.

Laktacja

Wiadomo, że stężenia fluconazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki fluconazol wykrywano w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia we krwi matki. Średnie maksymalne stężenie w mleku matki, osiągane po 5,2 godziny od podania dawki, wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka fluconazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej u noworodków (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u noworodków przedwczesnych.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluconazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*h/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania fluconazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu fluconazolu. Wynik ten jest porównywalny z okresem półtrwania fluconazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania fluconazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwczesnych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych fluconazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. AUC (μg*h/ml) wynosiła 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosła do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyła się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrosła do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg fluconazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu fluconazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*h/ml. Średni okres półtrwania — 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluconazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy fluconazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Fluconazol jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• meningitis kryptokokowa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• kokcydioidoza (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku, kandydurię, przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych;
• przewlekłe atroficzne grzybice jamy ustnej (kandydoza spowodowana noszeniem protez zębów), gdy nie skutkują odpowiednie metody higieny jamy ustnej lub leczenie miejscowe.

Fluconazol jest wskazany w zapobieganiu następującym stanom u dorosłych:

• zapobieganie nawrotom meningitis kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zapobieganie nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zapobieganie infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawani chemioterapii lub pacjenci po przeszczepie komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Fluconazol jest wskazany u dzieci od urodzenia w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), kandydoz inwazyjnych, meningitis kryptokokowej oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej rozwoju (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leczenie lekiem może być rozpoczynane przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych, jednak po ich uzyskaniu terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na fluconazol, inne związki azolowe lub dowolny z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4, np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie fluconazolu i następujących leków

Cizapryda

Opisywano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes, u pacjentów stosujących jednocześnie fluconazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna

Ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy dawce fluconazolu 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy dawkach fluconazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu fluconazolu w dawkach poniżej 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszać klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i następujących leków

Halofantryna

Fluconazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i następujących leków wymaga ostrożności

Amiodaron

Jednoczesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Fluconazol należy stosować z ostrożnością razem z amiodaronem, szczególnie przy zastosowaniu wysokiej dawki fluconazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i następujących leków wymaga ostrożności i korekty dawki

Wpływ innych leków na fluconazol

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie fluconazolu jednocześnie z posiłkiem, przyjmowaniem cymetydyny, środkami przeciwwymiotnymi lub po napromieniowaniu całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu.

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania fluconazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki fluconazolu.

Chlortiazyd

W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu zdrowym ochotnikom, którzy otrzymywali fluconazol, zwiększyło stężenie fluconazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania fluconazolu u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują diuretyki.

Wpływ fluconazolu na inne leki

Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentalnie potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością, przy czym konieczna jest dokładna obserwacja pacjentów. Działanie hamujące fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Apretydynib

Fluconazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części apretydynibu o 155 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem należy skorygować dawkę apretydynibu zgodnie z instrukcją dla apretydynibu.

Alfentanil

Podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg zdrowym ochotnikom obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina

Fluconazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny opisywano przypadki krwawień (krwotoki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów stosujących jednocześnie kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwzakrzepowego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam

Stosowanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg na dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu fluconazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią obserwację stanu pacjenta.

Karbamazepina

Fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych

Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna obserwacja pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb

Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrosły odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid

Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanyl

Opisywano jeden przypadek śmiertelnej intoksykacji fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i fluconazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Wzrost stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować poziom kinazy kreatynowej. Przy istotnym wzroście poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA reduktazy, zgodnie z instrukcją dla statyn.

Ibritynib

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, zwiększają stężenie ibritynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibritynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej)

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej w mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakaftoru (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), zgodnie z instrukcją dla iwakaftoru.

Olaparyb

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg 2 razy na dobę.

Imunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tacrolymus)

Cyklosporyna

Fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus

Chociaż badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus

Fluconazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Tacrolymus

Fluconazol może zwiększać stężenie tacrolymusu w surowicy krwi do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu tacrolymusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu tacrolymusu dożylnie nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia tacrolymusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę tacrolymusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia tacrolymusu.

Losartan

Fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Luwazydon

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, mogą zwiększać stężenie luwazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę luwazydonu, zgodnie z instrukcją dla luwazydonu.

Metadon

Fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID)

Przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrosły odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, fluconazol może zwiększać ekspozycję systemową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina

Fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i minimalnego stężenia w osoczu krwi (Cmin) o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksyczności fenytoiny.

Prednizone

Opisywano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluconazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas stosują jednocześnie fluconazol i prednizone, w celu zapobiegania niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Ryfabutyna

Fluconazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i ryfabutyny opisywano przypadki rozwoju zapalenia tunic oka (uveitis). Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir

Fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między fluconazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidów

Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidów (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu przez zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidów przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina

W badaniu interakcji z kontrolą placebo stosowanie fluconazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub z innymi przyczynami zwiększonym ryzykiem toksyczności teofiliny należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tozacytynib

Wpływ tozacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. fluconazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan

Ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, był stosowany jednoczesnie z fluconazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności znacznego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli

Chociaż odpowiednich badań nie przeprowadzono, fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A

Opisywano przypadek, w którym u pacjenta stosującego jednocześnie kwas transretinowy (postać kwasową witaminy A) i fluconazol wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (UKZ) w postaci pseudoguza mózgu, który ustąpił po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKZ.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskich prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna

Fluconazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po zastosowaniu kombinacji fluconazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna

W trójstronnym badaniu otwartym randomizowanym z udziałem 18 zdrowych ochotników oceniano wpływ azitromycyny i fluconazolu na farmakokinetykę wzajemną przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych farmakokinetycznych interakcji.

Środki antykoncepcyjne doustne

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania fluconazolu i doustnego środka antykoncepcyjnego skojarzonego. Przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etyniloestradolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego skojarzonego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermatofitozy u dzieci, skuteczność fluconazolu nie przekracza skuteczności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego nie należy stosować fluconazolu w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluconazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluconazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji grzybiczych wywołanych gatunkami innymi niż C. albicans. Często są one oporne (np. C. krusei i C. auris) lub mają obniżoną wrażliwość na fluconazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po nieskutecznym leczeniu. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na fluconazol.

Układ moczowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również fluconazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizonem, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji. Wpływ fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie fluconazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem fluconazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluconazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po przerwaniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania fluconazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie fluconazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluconazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w elektrokardiogramie. Fluconazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane poprzez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT i komorowej tachyarytmii typu torsade de pointes podczas stosowania fluconazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma współistniejącymi czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT.

Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i komorowej tachyarytmii typu torsade de pointes.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania halofantryny i fluconazolu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Opisywano wystąpienie reakcji lekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Podczas stosowania fluconazolu rzadko opisywano wystąpienie takich reakcji egfoliatywnych skóry, jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Pacjenci z AIDS są bardziej podatni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem fluconazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie fluconazolu.

Wrażliwość nadwrażliwościowa. W rzadkich przypadkach opisywano wystąpienie reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie fluconazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które metabolizowane są przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i fluconazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Składniki pomocnicze. 1 ml leku zawiera 9 mg chlorku sodu i 0,05 mg edetynu disodowego (równowartość 0,1543 mmol sodu). Należy to wziąć pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom przestrzegającym diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Po jednorazowym stosowaniu zaleca się okres eliminacji trwający 1 tydzień (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W przypadku dłuższych cykli leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć możliwość stosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluconazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluconazolu lub azoli miejscowych w tym samym okresie.

Dane dotyczące leczenia kilku tysięcy kobiet w pierwszym trymestrze ciąży z kumulatywną dawką fluconazolu ≤150 mg wskazują, że ogólnie ryzyko rozwoju wad płodu nie wzrasta. W jednym dużym badaniu kohortowym obserwacyjnym doustne stosowanie fluconazolu w pierwszym trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu ruchu, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet przyjmujących dawki kumulatywne ≤450 mg w porównaniu z kobietami stosującymi azole miejscowe, lub około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet przyjmujących dawki kumulatywne >450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla doustnego stosowania 150 mg fluconazolu oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek fluconazolu większych niż 450 mg.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące wad serca po stosowaniu fluconazolu w ciąży dają sprzeczne wyniki. Metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet przyjmujących fluconazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca w porównaniu z brakiem stosowania fluconazolu i/lub stosowaniem azoli miejscowych.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u noworodków, których matki w czasie ciąży przyjmowały wysokie dawki fluconazolu (400–800 mg/dzień) przez 3 miesiące lub dłużej w celu leczenia koksydiozy. Wady wrodzone obserwowane u tych noworodków obejmują brahycyfalię, dysplazję małżowiny usznej, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, krzywiznę kości udowej i synostozę promieniowo-łokciową. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluconazolu a tymi wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, chyba że konieczność jest absolutna.

Nie należy stosować wysokich dawek fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią.

Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki fluconazolu, wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu fluconazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek fluconazolu. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w stosowaniu leku oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby współistniejącej matki na dziecko karmione piersią.

Plodność.

Fluconazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu fluconazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania fluconazolu. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka substancji Fluconazol zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do ponownego rozwoju aktywnego procesu infekcyjnego.

Fluconazol stosuje się, w zależności od postaci leku, drogą doustną lub dożylną w formie infuzji. Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dojelitną i odwrotnie.

Roztwór do infuzji należy wprowadzać z prędkością nie przekraczającą 10 ml/min.

Zgodność leku.

Fluconazol jest zgodny z następującymi roztworami:

• 5 % i 20 % roztwór glukozy;
• roztwór Ringera;
• roztwór Hartmana;
• roztwór chlorku potasu w glukozie;
• 4,2 % i 5 % roztwór wodorowęglanu sodu;
• 3,5 % roztwór aminazinu;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu;
• dialafleks (6,36 % roztwór do dializy wewnątrzotrzewnej).

Fluconazol można podawać w układzie infuzyjnym razem z jednym z powyższych roztworów. Choć przypadki niespecyficznej niezgodności leku z innymi substancjami nie są opisywane, nie zaleca się mieszania Fluconazolu z innymi lekami przed infuzją.

Roztwór do wstrzykiwań dożylnych przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych. Należy sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń oraz zmiany barwy. Roztworu należy używać tylko wtedy, gdy jest przezroczysty i nie zawiera zanieczyszczeń. Niewykorzystane resztki leku należy zniszczyć.

Dorośli

Kryptokokoza

• Leczenie oponowego zapalenia mózgu wywołanego przez Cryptococcus: dawka załadowa to 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania to 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrożujących życie dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymania w celu zapobiegania nawrotom oponowego zapalenia mózgu u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku to 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalna infekcja

Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg na dobę.

Inwazyjne kandydozy

Dawka załadowa to 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania to 400 mg raz na dobę. Zwykle zalecany czas trwania leczenia kandydemii to 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewów krwi oraz ustąpieniu objawów i oznak kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka załadowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania to 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadowa to 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania to 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka to 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka to 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka to 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią

Zalecana dawka to 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Fluconazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie ma potrzeby korekty dawki Fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazań) należy obliczyć zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecaną dawkę po każdym hemodializie. W dniu, w którym dializę nie przeprowadza się, pacjent powinien otrzymać dawkę skorygowaną w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niezamierzone działania”).

Dzieci

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluconazol stosuje się raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek opisano w punkcie „Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek (patrz poniższe informacje dotyczące stosowania u noworodków, u których często obserwuje się pierwotną niedojrzałość nerek).

Dzieci w wieku od 12 lat

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia

• Kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/ dobę, dawka utrzymująca – 3 mg/kg raz na dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.
• Inwazyjne kandydozy, kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.
• Leczenie utrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.
• Zapobieganie kandydozom u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci od urodzenia do 27 dnia życia

U noworodków fluconazol jest wydalany z organizmu wolno. Dane farmakokinetyczne, na podstawie których ustalono dawki dla noworodków donoszonych, podano poniżej i w punkcie „Farmakokinetyka”.

• Noworodki donoszone w wieku od 0 do 14 dni: dawki analogiczne do wyżej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia należy stosować co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 12 mg/kg co 72 godziny.
• Noworodki donoszone w wieku od 15 do 27 dnia życia: dawki analogiczne do wyżej wymienionych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia należy stosować co 48 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 12 mg/kg co 48 godziny.

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci od urodzenia, patrz punkt „Sposób i dawka stosowania”.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluconazolu; opisywano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspomagające i, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Fluconazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50 %.

Efekty uboczne.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparginotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka. Zgłaszano wystąpienie reakcji lekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) podczas leczenia Fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego. Nieczęsto: anemia. Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego. Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Nieczęsto: zmniejszenie apetytu. Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne. Nieczęsto: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego. Często: ból głowy. Nieczęsto: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku. Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przewodów przedsionkowych. Nieczęsto: zawroty głowy.

Ze strony serca. Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego. Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty. Nieczęsto: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe. Często: podwyższenie poziomu ALT, podwyższenie poziomu AST, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Nieczęsto: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenie wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Nieczęsto: zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnoustrojowe pustulopatia egzantematyczne, odłupiawiające zapalenie skóry, angioobrzęk, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Nieczęsto: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania. Nieczęsto: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, astenia, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzeń efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzeń efektów ubocznych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzeń efektów ubocznych zgodnie z wymogami lokalnego prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie stwierdzono szczególnych przypadków niezgodności preparatu. Nie należy mieszać preparatu z innymi lekami w jednym pojemniku, z wyjątkiem przypadków wskazanych w sekcji „Sposób dawkowania i stosowania”.

Opakowanie. Po 100 ml w butelce; 1 butelka w opakowaniu.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Infuzja”.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Ukraina, 23219, obwód winnicki, rejon winnicki, wieś Winnyckie Chutory, ul. Niemirowskie szosse, nr 84A.