Fluconazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO (FLUCONAZOLE)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

100 ml di soluzione contengono fluconazolo (calcolato sulla sostanza secca al 00 %) 0,2 g;

Eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore;

osmolarità teorica 315 mosmoli/l; pH 4,0–7,0.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Il Fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo verso gli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Gli studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (incluse C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni minime inibenti e il valore soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli nei confronti di C. albicans. Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi muffe endemiche Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra l'AUC o la dose e la risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibente al fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Mecanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibente nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Nei ceppi solitamente sensibili del genere Candida, il meccanismo più comune di sviluppo della resistenza coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie. Sono stati riportati casi di sovrainfezione causati da specie di Candida diverse da C. albicans, che spesso presentano sensibilità ridotta (C. glabrata) o sono resistenti al fluconazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antimicotico alternativo. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici)

Sulla base dello studio di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici, Agenti antimicotici, Tabelle dei punti di interruzione per l'interpretazione delle MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente, e in punti di interruzione specifici per specie, associati più frequentemente alle infezioni umane. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

S — sensibile; R — resistente;

a — punti di interruzione non legati a un particolare tipo, determinati principalmente sulla base di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione specifica per specie in base alla concentrazione inibitoria minima; sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* — Tutti i valori di C. glabrata nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per prevenire la classificazione errata di ceppi I come ceppi S. I – sensibile in condizioni di esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie all’aumento dell’esposizione al farmaco ottenuto mediante modifica del regime posologico o dell’aumento della concentrazione del farmaco nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa del farmaco. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l’assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta al 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi nell’organismo. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili alla concentrazione del farmaco nel plasma. Nei pazienti affetti da meningite fungina, la concentrazione di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiunge l’80% della concentrazione nel plasma.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g e rimaneva di 7,1 µg/g a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente la somministrazione una tantum del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore; pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento

È noto che le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno entro 48 ore dopo l’assunzione di una dose singola di 150 mg sono state valutate in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l’allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari a circa il 98% di quella riscontrata nel plasma materno. Dopo 5,2 ore dall’assunzione della dose, la concentrazione plasmatica media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media di picco nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati per il trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati pretermine.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati pretermine con un’età gestazionale di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’AUC (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dopo l’assunzione di fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un’influenza significativa sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri della funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fluconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da Cryptococcus (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della cavità orale (candidosi associata all'uso di protesi dentarie) quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci.

Fluconazolo è indicato per la prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da Cryptococcus nei pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• prevenzione delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Fluconazolo è indicato nei bambini dalla nascita per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da Cryptococcus e per la prevenzione delle infezioni da Candida nei pazienti con immunodeficienza. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio di svilupparla (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio, ma la terapia antinfettiva deve essere adeguata non appena disponibili i risultati.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi eccipiente del medicinale elencati nella sezione «Composizione».

Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg al giorno o superiori (in base ai risultati dello studio di interazione con somministrazione ripetuta).

Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali

Cisapride

Sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina

A causa di casi di gravi aritmie cardiache indotte dal prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo a dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i farmaci sono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si assume fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente a terfenadina, è necessario un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Astemizolo

La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina

La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può inibire il metabolismo di pimozide o chinidina, anche se non sono stati condotti studi in vitro e in vivo. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina

La somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali

Halofantrina

Fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone

La somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Fluconazolo deve essere usato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

Effetto di altri medicinali su fluconazolo

Gli studi di interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, agli antiacidi o alla successiva irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento di fluconazolo.

Rifampicina

La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25 % e un accorciamento del tempo di emivita di fluconazolo del 20 %. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide

In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40 %. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto di fluconazolo su altri medicinali

Fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e 3A4. Fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente a fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di medicinali devono essere usate con cautela, con un attento monitoraggio dello stato del paziente. L'effetto inibitorio di fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa del suo lungo tempo di emivita (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Apremilast

Fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l'esposizione alla parte attiva di apremilast del 155 %. Quando somministrato contemporaneamente a fluconazolo, la dose di apremilast deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l'uso di apremilast.

Alfentanil

Durante la somministrazione concomitante di alfentanil a 20 mcg/kg e fluconazolo a 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina

Fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B

La somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infetti con sistema immunitario normale e in topi infetti immunocompromessi ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti

Come con altri antifungini azolici, durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam

L'assunzione di fluconazolo dopo somministrazione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha aumentato l'AUC e il tempo di emivita di midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha aumentato l'AUC e il tempo di emivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina

Fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30 %. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio

Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di reazioni avverse.

Celecoxib

Con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68 % e del 134 %. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide

La somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil

È stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, uno studio con volontari sani ha dimostrato che fluconazolo rallentava significativamente l'eliminazione di fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi

La somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e controllare il livello di creatinfosfocreatinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinfosfocreatinasi, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, come indicato nelle istruzioni per l'uso delle statine.

Ibrutinib

Inibitori moderati del CYP3A4, come fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l'inibitore e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica)

La somministrazione concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttanza transmembranaria per la fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nelle istruzioni per l'uso di ivacaftor.

Olaparib

Gli inibitori moderati del CYP3A4, come fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib, pertanto la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina

Fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC di ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg al giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus

Sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo, è noto che fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus

Fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus

Fluconazolo può aumentare la concentrazione di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con somministrazione orale, inibendo il metabolismo di tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan

Fluconazolo inibisce il metabolismo di losartan al suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo recettoriale dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone

Gli inibitori moderati del CYP3A4, come fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nelle istruzioni per l'uso di lurasidone.

Metadone

Fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Con la somministrazione concomitante di fluconazolo, Cmax e AUC di flurbiprofene sono aumentati rispettivamente del 23 % e dell'81 % rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene da solo. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentati rispettivamente del 15 % e dell'82 % rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico da solo.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico delle reazioni avverse e manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina

Fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa aumenta l'AUC24 di fenitoina del 75 % e la concentrazione minima nel plasma (Cmin) del 128 %. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuato un monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone

È stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente dopo trapianto epatico in terapia con prednisone, sviluppatasi dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L'interruzione di fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato di prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l'insufficienza surrenalica dopo l'interruzione di fluconazolo.

Rifabutina

Fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando a un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80 %. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l'uso di questa combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir

Fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50 % e il 55 %, inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l'enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate e potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea

Con la somministrazione concomitante, fluconazolo prolunga il tempo di emivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente a fluconazolo.

Teofillina

In uno studio di interazione farmacocinetica controllato con placebo, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha ridotto la clearance media della teofillina nel plasma del 18 %. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib

L'effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi medicinali.

Tolvaptan

L'esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200 % AUC, 80 % Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, è somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, aumentando notevolmente il rischio di reazioni avverse, in particolare diuresi marcata, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le indicazioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere controllato regolarmente per rilevare eventuali reazioni avverse associate a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, fluconazolo, probabilmente inibendo il CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A

È stato riportato un caso di reazioni avverse al sistema nervoso centrale (SNC) in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo, manifestatosi come pseudotumore cerebrale, che è scomparso dopo l'interruzione di fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di reazioni avverse al SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione orale concomitante di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha portato a un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57 % (IC 90 %: 20 %, 107 %) e del 79 % (IC 90 %: 40 %, 128 %). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando voriconazolo è somministrato dopo fluconazolo, si deve osservare lo sviluppo di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina

Fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84 % e del 74 %, dovuto a una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45 % con somministrazione orale. Il tempo di emivita di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128 % dopo la somministrazione concomitante di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve osservare lo sviluppo di reazioni avverse associate all'uso di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina

In uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci con 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali

Sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40 % e di levonorgestrel del 24 %. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente influenzerà l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina per efficacia, con un tasso generale di efficacia inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di localizzazioni criptococciche diverse (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di queste malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di queste malattie.

Candidosi. Gli studi hanno evidenziato un aumento della diffusione delle infezioni da Candida causate da specie diverse da C. albicans. Tali specie sono spesso resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o hanno sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Queste infezioni possono richiedere un trattamento antifungino alternativo in caso di mancata risposta terapeutica. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza delle diverse specie di Candida al fluconazolo.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata alla terapia concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso di fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui si osservano alterazioni dei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso di fluconazolo. Tali segnalazioni riguardano pazienti con malattie gravi e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. È stata riportata la comparsa di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). Durante l'uso di fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso di fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie. 1 ml di medicinale contiene 9 mg di cloruro di sodio e 0,05 mg di edetato disodico (equivalente a 0,1543 mmol di sodio). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive il medicinale a pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo una singola dose, si raccomanda un periodo di eliminazione di 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»). Per cicli di trattamento più prolungati, nelle donne in età fertile deve essere considerata la possibilità di usare un metodo contraccettivo durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o azoli topici nello stesso periodo.

I dati sul trattamento di migliaia di donne nel primo trimestre di gravidanza con una dose cumulativa di fluconazolo ≤150 mg indicano che, in generale, il rischio di malformazioni fetali non aumenta. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre di gravidanza è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni dello sviluppo del sistema muscolo-scheletrico, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno assunto dosi cumulative ≤450 mg, rispetto alle donne che hanno assunto azoli topici, o a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno assunto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato è stato di 1,29 (IC 95% 1,05-1,58) per l'assunzione orale di 150 mg di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% 1,23-3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici esistenti sulle malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, comprendenti migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo nel primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati difetti congeniti in neonati le cui madri hanno assunto dosi elevate di fluconazolo (400–800 mg/giorno) per un periodo di 3 mesi o più durante la gravidanza per il trattamento della coccidioidomicosi. I difetti congeniti osservati in questi neonati includono brachicefalia, displasia del padiglione auricolare, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-ulnare. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e questi difetti congeniti non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i trattamenti a breve termine con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i trattamenti prolungati con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Periodo di allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. Non è raccomandato allattare al seno dopo somministrazioni ripetute di fluconazolo o dopo l'uso di dosi elevate di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre del medicinale e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante l'uso di fluconazolo. In caso di comparsa di tali sintomi, non si raccomanda di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

La dose di Fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina.

Qualora sia necessaria un'applicazione ripetuta del medicinale, il trattamento delle infezioni deve essere proseguito fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare alla ripresa dell'attività del processo infettivo.

Il Fluconazolo viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale o per via endovenosa mediante infusione. La modalità di somministrazione del medicinale dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

La soluzione per infusione deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 ml/min.

Compatibilità del medicinale.

Il Fluconazolo è compatibile con le seguenti soluzioni:

• soluzione di glucosio al 5 % e al 20 %;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di cloruro di potassio in glucosio;
• soluzione di bicarbonato di sodio al 4,2 % e al 5 %;
• soluzione di amizina al 3,5 %;
• soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %;
• dialaflex (soluzione al 6,36 % per dialisi intraperitoneale).

Il Fluconazolo può essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione insieme a una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano stati descritti casi di incompatibilità non specifica del medicinale con altri agenti, non è raccomandato mescolare il Fluconazolo con altri farmaci prima dell'infusione.

La soluzione per infusione endovenosa è destinata esclusivamente all'uso monouso. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La soluzione deve essere controllata per la presenza di particelle estranee e per eventuali variazioni di colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e non contiene particelle estranee. I residui non utilizzati del medicinale devono essere eliminati.

Adulti

Criptococcosi

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire la ricaduta della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg al giorno.

Candidosi invasive

La dose di carico è di 800 mg nel primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione della ricaduta della candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare tale infezione

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima del previsto insorgere della neutropenia e deve essere proseguito per 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili ha superato i 1000/mm³.

Pazienti anziani

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi «Pazienti con insufficienza renale» di seguito).

Pazienti con insufficienza renale

Il Fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso l'urina in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di Fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterata funzionalità renale, qualora sia necessaria una somministrazione ripetuta del medicinale, nel primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50–400 mg, a seconda delle indicazioni. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda delle indicazioni) deve essere calcolata in base alla tabella riportata di seguito:

I pazienti sottoposti ad emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica

Il Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica, poiché le informazioni sull’uso del Fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il Fluconazolo viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con compromissione renale è riportato nel paragrafo «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del Fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale (vedere ulteriori informazioni sull’uso nei neonati, nei quali si osserva spesso un’immaturità renale primaria).

Pazienti di età pari o superiore a 12 anni

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico dovrà valutare se la dose ottimale per il paziente è quella prevista per adulti o per bambini. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del Fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

Bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni

• Candidiasi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata il primo giorno al fine di raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.
• Candidiasi invasive, meningite da criptococco: la dose del medicinale è di 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: la dose del medicinale è di 6 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Profilassi della candidiasi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini dalla nascita fino a 27 giorni di vita

Nei neonati, il Fluconazolo viene eliminato lentamente dall’organismo. I dati farmacocinetici alla base delle dosi per neonati a termine, riportati di seguito, sono descritti nel paragrafo «Farmacocinetica».

• Neonati a termine di età compresa tra 0 e 14 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate in precedenza per bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 72 ore. Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
• Neonati a termine di età compresa tra 15 e 27 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate in precedenza per bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 48 ore. Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere somministrato ai bambini dalla nascita; vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione».

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di Fluconazolo, con manifestazioni quali allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica e di supporto; se necessario, si deve procedere al lavaggio gastrico.

Il Fluconazolo viene escreto in larga misura con le urine; una diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee. È stato riportato lo sviluppo di una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS) durante il trattamento con Fluconazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico. Non frequente: anemia. Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario. Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non frequente: riduzione dell'appetito. Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici. Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso. Frequente: cefalea. Non frequente: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto. Raro: tremore.

Da organi dell'udito e dell'apparato vestibolare. Non frequente: vertigini.

Dal cuore. Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale. Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito. Non frequente: costipazione, dispepsia, meteorismo, bocca secca.

Disturbi epatobiliari. Frequente: aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non frequente: colostasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo. Frequente: eruzioni cutanee (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non frequente: dermatite da farmaci (inclusa la dermatite da farmaci fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, edema angioneurotico, edema del viso, alopecia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo. Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti con bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette una valutazione continua del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato in conformità con i requisiti previsti dalla normativa locale.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non sono state segnalate particolarità riguardo all'incompatibilità del medicinale. Il medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali nella stessa confezione, eccetto quanto indicato nel paragrafo «Modalità e posologia».

Confezione. 100 ml in flacone; 1 flacone in scatola.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Infuziya».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

Ucraina, 23219, Regione di Vinnytsia, distretto di Vinnytsia, villaggio Vinnytski Khutory, via Nemirivske shose, 84A.