Fluconazol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL (FLUCONAZOLE)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

100 ml de solución contienen 0,2 g de fluconazol (calculado como sustancia seca al 100 %);

Excipientes: cloruro de sodio, edetato disódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro;

osmolaridad teórica 315 mosm/l; pH 4,0–7,0.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo de acción principal es la inhibición de la 14-alfa-lanosterol desmetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metilados se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta al nivel de testosterona en plasma sanguíneo en hombres ni al nivel de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol a dosis de 200–400 mg/día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotropa (ACTH) en voluntarios sanos de sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta al metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans. Asimismo, el fluconazol demuestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre la AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor medida, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente a su eficacia in vivo y en la práctica clínica. En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más común de resistencia implica las enzimas diana de los azoles, responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de ef lux del fármaco o desarrollo de vías compensatorias. Se han descrito casos de sobreinfección causados por especies de Candida distintas de C. albicans, que a menudo presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos - EUCAST)

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. (Documento explicativo adjunto de EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de las CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente por datos farmacocinéticos/farmacodinámicos e independientes de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

Agente antifúngico	Puntos de corte relacionados con especie específica S ≤ / R >						Puntos de corte no relacionados con especie específicaa S ≤ / R >
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S — sensible; R — resistente;

a — puntos de corte no relacionados con especies específicas, determinados principalmente sobre la base de información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución de especies específicas según la concentración inhibitoria mínima; se investigaron únicamente en microorganismos que no presentan un punto de corte específico;

-- no se recomienda realizar estudios de sensibilidad, ya que esta especie no es blanco del tratamiento farmacológico;

* — Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. La CMI frente a C. glabrata debe considerarse resistente cuando supera 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición del fármaco mediante ajuste del régimen de dosificación o por concentraciones elevadas en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con dosis múltiples una vez al día. El 90 % de la concentración en estado de equilibrio se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga doble de la dosis diaria habitual.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol a los 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y a los 7 días tras finalizar el tratamiento aún fue de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día de tratamiento fue de 23,4 µg/g, y a los 7 días tras la siguiente dosis aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses tras finalizar la terapia.

Biotransformación

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor del isoenzima CYP2C19.

Eliminación

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas, por lo que esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor grado, mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Lactancia

Se conoce que las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó en una concentración media aproximada del 98 % respecto a la plasmática materna. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración pico media en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol ingerida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración pico media en la leche de 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Pacientes pediátricos

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de dosis múltiples y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por cada 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9 a 36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750 a 1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44–185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El AUC (µg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada

Se realizó un estudio farmacocinético con 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes también tomaban diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0–24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada parecen depender principalmente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

El fluconazol está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas en adultos (ver la sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (ver la sección «Precauciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver la sección «Precauciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o el tratamiento local.

El fluconazol está indicado para la profilaxis de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• profilaxis de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

El fluconazol está indicado en niños desde el nacimiento para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la profilaxis de infecciones por Candida en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver la sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento con el medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio, pero tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azoles o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».

Uso concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg al día o más (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).

Uso concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4, como el cisaprido, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina (ver las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Está contraindicado el uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos

Cisaprido

Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprido simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprido cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprido y prolongación del intervalo QT. El uso concomitante de fluconazol y cisaprido está contraindicado (ver la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina

Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos medicamentos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg al día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg al día demostró que la administración de fluconazol en dosis de 400 mg al día o más aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra simultáneamente con este medicamento. El uso concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o más con terfenadina está contraindicado (ver la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg al día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol

El uso concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes. El uso concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicado (ver la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina

El uso concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes. El uso concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicado (ver la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina

La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (ver la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos

Halofantrina

El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma al inhibir la CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Se debe evitar el uso combinado de estos medicamentos (ver la sección «Precauciones de uso»).

El uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución

Amiodarona

La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente cuando se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

El uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total para trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina

La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida

En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoforma 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones de medicamentos deben usarse con precaución, con observación cuidadosa del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días después de su administración debido a su largo período de semivida (ver la sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib

El fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del abrocitinib en un 155 %. Al administrar concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones de uso médico del abrocitinib.

Alfentanilo

Durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina

El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B

La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos medicamentos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes

Como con otros antifúngicos azoles, se han notificado casos de hemorragia (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina al administrar concomitantemente fluconazol y warfarina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam

La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg al día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrársele benzodiazepinas concomitantemente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina

El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en el nivel de carbamazepina en suero. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio

Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib

Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg al día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida

La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo

Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (disminución del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos concomitantemente, debe observarse cuidadosamente al paciente por aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y controlar el nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir las dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones de uso médico de las estatinas.

Ibrutinib

Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de ibrutinib en plasma y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento con el inhibidor y asegurar un monitoreo clínico continuo.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica)

La administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones de uso médico de ivacaftor.

Olaparib

Los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib, por lo que no se recomienda su administración concomitante. Si no puede evitarse esta combinación, la administración de olaparib debe limitarse a dosis de 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus)

Ciclosporina

El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg al día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus

Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero al inhibir CYP3A4.

Sirolimus

El fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente al inhibir el metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus

El fluconazol puede aumentar la concentración de tacrolimus en suero hasta 5 veces con su administración oral, al inhibir el metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán

El fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda monitorear continuamente la presión arterial en los pacientes.

Lurasidón

Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración de lurasidón en plasma. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dos游戏副本

Características de aplicación.

Dermafitosis. Según los resultados del estudio de fluconazol en el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, con una tasa general de eficacia inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de criptococosis de otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, tales como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y esporotricosis cutáneo-linfática. Por lo tanto, no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por Candida causadas por especies distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o tener sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa tras un tratamiento ineficaz. Por lo tanto, se recomienda tener en cuenta la prevalencia de resistencia de distintas especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría aplicarse al fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de aparición de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol alarga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT inducido por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse mediante la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes durante el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. La administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por el enzima CYP3A4 del citocromo P450 está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Se han notificado casos de reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Durante el uso de fluconazol, raramente se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente su estado, y en caso de aparición de erupciones bullosas o eritema multiforme, se debe interrumpir el uso de fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de los enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente del enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que toman simultáneamente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Sustancias auxiliares. 1 ml del medicamento contiene 9 mg de cloruro de sodio y 0,05 mg de edetato de disodio (equivalente a 0,1543 mmol de sodio). Esto debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Tras una dosis única, se recomienda un período de eliminación de 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida) antes de la concepción (véase la sección «Farmacocinética»). Para tratamientos más prolongados en mujeres en edad fértil, se debe considerar la posibilidad de usar anticoncepción durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no recibieron fluconazol o azoles tópicos durante ese mismo período.

Los datos del tratamiento de varios miles de mujeres durante el primer trimestre del embarazo con una dosis acumulada de fluconazol ≤150 mg indican que, en general, el riesgo de malformaciones fetales no aumenta. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que tomaron dosis acumuladas ≤450 mg, en comparación con mujeres que usaron azoles tópicos, o aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que tomaron dosis acumuladas >450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05-1,58) para la administración oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23-3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos existentes sobre malformaciones cardíacas tras la administración de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas de 1,8 a 2 veces en comparación con aquellas en las que no se administró fluconazol y/o se usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en neonatos cuyas madres recibieron dosis altas de fluconazol (400-800 mg/día) durante tres meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las malformaciones congénitas observadas en estos neonatos incluyen braquicefalia, displasia de la oreja, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radiohumeral. No se ha establecido un vínculo causal entre el uso de fluconazol y estas malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales de fluconazol ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

Período de lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre del medicamento y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad subyacente de la madre sobre el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos y hembras en ratas.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas») durante el uso de fluconazol. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir ni usar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica.

Cuando sea necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso activo.

El fluconazol se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral o por vía intravenosa mediante infusión. La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

La solución para infusión debe administrarse a una velocidad que no supere los 10 ml/min.

Compatibilidad del medicamento.

El fluconazol es compatible con las siguientes soluciones:

• Solución de glucosa al 5 % y al 20 %;
• Solución de Ringer;
• Solución de Hartmann;
• Solución de cloruro de potasio en glucosa;
• Solución de bicarbonato de sodio al 4,2 % y al 5 %;
• Solución de aminazina al 3,5 %;
• Solución de cloruro de sodio al 0,9 %;
• Dialaflex (solución al 6,36 % para diálisis intraperitoneal).

El fluconazol puede administrarse a través del mismo sistema de infusión junto con cualquiera de las soluciones mencionadas anteriormente. Aunque no se han descrito casos de incompatibilidad inespecífica del medicamento con otros agentes, no se recomienda mezclar el fluconazol con otros medicamentos antes de la infusión.

La solución para infusión intravenosa está destinada únicamente para uso único. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas. La solución debe examinarse para detectar la presencia de partículas extrañas y cambios en el color. La solución debe utilizarse únicamente si es transparente y no contiene partículas extrañas. Los residuos no utilizados del medicamento deben destruirse.

Adultos

Criptococosis

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento generalmente es de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis

La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg al día.

Candidiasis invasiva

La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener los primeros resultados negativos en el cultivo de sangre y la desaparición de los signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de membranas mucosas

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis crónica atrófica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o el grado de inmunosupresión.

Prevención de la recidiva de candidiasis de membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Profilaxis de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada

La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000/mm³.

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver «Pacientes con insuficiencia renal» más adelante).

Pacientes con insuficiencia renal

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis de fluconazol tras una administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteraciones de la función renal, cuando se requiera un uso repetido del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la siguiente tabla:

Depuración de la creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin hemodiálisis)	50 %
Hemodiálisis	100 % después de cada sesión de hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en este grupo de pacientes es limitada (ver secciones «Propiedades farmacoterapéuticas» y «Reacciones adversas»).

Niños

No se debe superar la dosis máxima diaria de 400 mg.

Al igual que en las infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. El fluconazol se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal (ver más abajo la información sobre su uso en recién nacidos, en quienes con frecuencia se observa inmadurez renal primaria).

Niños de 12 años de edad

El médico deberá evaluar, según el peso corporal y el desarrollo puberal, cuál dosis (la de adultos o la pediátrica) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños produce una exposición sistémica comparable.

Niños de 28 días a 11 años de edad

• Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento de 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.
• Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6–12 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.
• Tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.
• Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3–12 mg/kg una vez al día, según la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños desde el nacimiento hasta los 27 días

En recién nacidos, el fluconazol se elimina lentamente del organismo. Los datos farmacocinéticos en los que se basan las dosis para recién nacidos a término, indicadas a continuación, se describen en la sección «Farmacocinética».

• Recién nacidos a término de 0 a 14 días de edad: las dosis equivalentes a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 72 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas.
• Recién nacidos a término de 15 a 27 días de edad: las dosis equivalentes a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 48 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas.

Niños

El medicamento puede administrarse a niños desde el nacimiento; ver sección «Posología y forma de administración».

Sobredosificación

Se han notificado casos de sobredosificación con fluconazol; se han descrito simultáneamente alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosificación, se debe realizar un tratamiento de soporte sintomático y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por la orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea. Se han notificado casos de reacción adversa medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) durante el tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático. Poco frecuentes: anemia. Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario. Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Poco frecuentes: disminución del apetito. Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia.

Alteraciones psiquiátricas. Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso. Frecuentes: cefalea. Poco frecuentes: convulsiones, parestesia, mareo, alteración del gusto. Raras: temblor.

De los órganos de la audición y del sistema vestibular. Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón. Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tubo digestivo. Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos. Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares. Frecuentes: aumento del nivel de ALT, aumento del nivel de AST, aumento del nivel de fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»). Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»). Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»). Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis fija medicamentosa), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»). Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»). Frecuencia no conocida: reacción adversa medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y en el lugar de administración. Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

En niños. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observadas en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No se han observado incompatibilidades específicas del medicamento. No se debe mezclar el medicamento con otros productos medicinales en el mismo recipiente, excepto cuando se indique en la sección «Posología y forma de administración».

Envase. 100 ml en frasco; 1 frasco en estuche.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Sociedad Anónima Privada «Infuzia».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 23219, región de Vinnytsia, distrito de Vinnytsia, localidad de Vinnitski Jutori, carretera Nemirovskoe, 84A.