Fluconazol

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku leczniczego FLUCONAZOLE (FLUKONAZOL)

Skład:

substancja czynna: fluconazole;

1 kapsułka zawiera 150 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; skrobi ziemniaczanej; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

skład powłoki kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), indygo karmin – niebieski (E 132).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 1, cylindryczne z półsferą na końcach, korpus – biały, pokrywka – niebieska lub granatowa; zawartość kapsułki – proszek biały lub prawie biały, bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżyciowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluconazol, lek przeciwdrożdżakowy z grupy triazoli – silny i selektywny inhibitor grzybiczych enzymów niezbędnych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybicowego 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy grzybiczego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-sterolów koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzybiczą i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżakowe fluconazolu. Fluconazol jest bardziej selektywny wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu w osoczu krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżakowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje niską wrażliwość na fluconazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na fluconazol.

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowatych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwdrożdżakowe. Fluconazol wykazuje wysoką minimalną stężenie hamujące (MIC) wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju suprainfekcji Candida spp. wywołanej przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się niską wrażliwością (C. glabrata) lub opornością na fluconazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich przypadków należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżakowe.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Fluconazol jest dobrze wchłaniany doustnie, a poziom leku w osoczu krwi oraz biodostępność systemowa przekraczają 90% poziomu osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku przy podawaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku w osoczu krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego na poziomie 90% osiągane jest od drugiego dnia leczenia przy podaniu w pierwszym dniu dawki obciążającej, dwukrotnie wyższej niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkowcu, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podawaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podawaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotransformacja.

Fluconazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% fluconazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania fluconazolu w osoczu krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w moczu w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu krwi umożliwia jednorazowe stosowanie preparatu w kandydozie pochwowym, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy mniejszy niż 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluconazolu. Fluconazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu krwi o około 50%.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ostre grzybice pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Grzybica prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluconazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez enzym CYP2A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i poniżej wymienionych leków.

Cizapryda. Opisywano reakcje niepożądane ze strony serca, w tym paroksystalną tachykardię komorową typu „pistolet” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących fluconazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna. Ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących leki przeciwgrzybicze z grupy azoli jednocześnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy dawce fluconazolu 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy dawkach fluconazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu fluconazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko – do paroksystalnej tachykardii komorowej typu „pistolet”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozed i chinidyna. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i rzadko prowadzić do rozwoju paroksystalnej tachykardii komorowej typu „pistolet”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu „pistolet”) i, jako konsekwencja, nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do hamowania metabolizmu amiodaronu. Obserwowano związek między stosowaniem amiodaronu a wydłużeniem odstępu QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i amiodaronu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna. Fluconazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu „pistolet”) i, jako konsekwencja, nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na fluconazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie fluconazolu jednocześnie z jedzeniem, przyjmowaniem cytydydyny, środków przeciwwskazowych lub późniejszym napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania fluconazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki fluconazolu.

Chlorkowodór tiazynowy. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlorkowodór tiazynowego zdrowym ochotnikom, którzy otrzymywali fluconazol, zwiększało stężenie fluconazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w trybie dawkowania fluconazolu dla pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują środki moczopędne.

Wpływ fluconazolu na inne leki.

Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Fluconazol jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem istnieje ryzyko zwiększenia w osoczu krwi stężenia innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; należy dokładnie obserwować stan pacjentów. Działanie hamujące fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil. Podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg zdrowym ochotnikom obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczne dostosowanie dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina. Fluconazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulany. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny opisywano przypadki krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednoczesnie przyjmują antykoagulany kumarynowe lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam. Podawanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie fluconazolem, należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina. Fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagonisty wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil. Opisywano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i fluconazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluconazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które metabolizowane są przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które metabolizowane są przez CYP2C9 (fluwastatyna), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić monitorowanie stężenia kreatyniny kinazy. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kreatyniny kinazy, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna. Fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Takrolimus. Fluconazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzykiwaniu dożylnej takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan. Fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zalecane jest ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon. Fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczne dostosowanie dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ). Przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększały się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Choć nie przeprowadzono specjalnych badań, fluconazol może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zalecane jest okresowe monitorowanie reakcji niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczne dostosowanie dawki NLPZ.

Fenytoina. Fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizone. Opisywano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizone rozwinęła się ostra niedoczynność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluconazolu spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizone. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie przyjmują fluconazol i prednizone w celu zapobiegania rozwojowi niedoczynności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Rifabutyna. Fluconazol zwiększa stężenie rifabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC rifabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i rifabutyny opisywano przypadki rozwoju zapalenia ucha środkowego. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania rifabutyny. Sakwinawir. Fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między fluconazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczne dostosowanie dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu zdrowym ochotnikom. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonylomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina. W badaniu interakcji leków stosowanie fluconazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych powodów, należy prowadzić obserwację pod kątem wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Alkaloidy z winorośli. Choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Opisywano, że u pacjenta, który jednoczesnie przyjmował kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i fluconazol, obserwowano reakcje niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju efektów niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna. Fluconazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również przedłużony o około 128% po stosowaniu kombinacji fluconazolu i zidowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna. W badaniach oceniano wpływ azitromycyny i fluconazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne. Przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylöstradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w tych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Ivakaftor. Stosowanie łącznie z ivakaftorem, wzmacniaczem przewodności regulatora przewodności błony w mukowiscydozie, zwiększa ekspozycję ivakaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowivakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. Dla pacjentów, którzy jednoczesnie przyjmują umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak fluconazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki ivakaftoru do 150 mg raz dziennie.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zakażenia grzybicze skóry (dermatofitoza). Zgodnie z wynikami badań klinicznych leczenia dermatofitozy u dzieci, fluconazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego fluconazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluconazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej lub kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluconazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza czy skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza.

Badania wykazały wzrost częstości występowania zakażeń innymi gatunkami Candida oprócz C. albicans. Niektóre gatunki Candida są naturalnie oporne (np. C. krusei, C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluconazol (C. glabrata). W przypadku takich zakażeń może być konieczna alternatywna terapia przeciwgrzybicza. Dlatego lekarzom przepisującym fluconazol należy zwrócić uwagę na częstość występowania oporności różnych gatunków Candida na fluconazol.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketoconazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również fluconazolu, choć zdarza się to rzadko. Niewydolność nadnerczy związana z leczeniem współbieżnym opisana jest w sekcji „Wpływ fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątrody lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie fluconazolu wiązano z rzadkimi przypadkami rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zakończonych śmiercią, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami towarzyszącymi. W przypadkach rozwoju hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem fluconazolu nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluconazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania fluconazolu stwierdzono odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne uszkodzenie wątroby (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku stosowanie fluconazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluconazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc oraz metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450.

Halofantryna. Halofantryna jest substancją podlegającą metabolizmowi przez enzym CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania halofantryny i fluconazolu.

Reakcje skórne. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS). Podczas stosowania fluconazolu rzadko opisywano rozwój wyprysków egfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczny epidermalny nekroliz. Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchownym zakażeniem grzybiczym pojawią się objawy wyprysku, które można powiązać ze stosowaniem fluconazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjnym/systemowym zakażeniem grzybiczym pojawią się objawy wyprysku skórnego, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wyprysków pęcherzowych lub zakaźnej wielopostaciowej erytemy należy przerwać stosowanie fluconazolu.

Zwiększona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Ponadto fluconazol jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują fluconazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i fluconazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy podawać tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy odczekać okres eliminacji fluconazolu, który trwa około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluconazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluconazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane uzyskane podczas stosowania fluconazolu w dawce ≤ 150 mg u kilku tysięcy ciężarnych kobiet w I trymestrze ciąży nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka rozwoju wad rozwojowych u płodu.

W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym, stosowanie doustnego fluconazolu w I trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka rozwoju wad układu ruchu, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały łączną dawkę terapeutyczną ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały łączną dawkę terapeutyczną powyżej 450 mg. Względne ryzyko wynosiło 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) przy dawce 150 mg doustnego fluconazolu oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg fluconazolu.

Dostępne dane epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po podaniu fluconazolu w czasie ciąży są sprzeczne. Jednak metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały fluconazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z kobietami, które nie stosowały fluconazolu lub stosowały azole miejscowe.

W opisach przypadków opisano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) fluconazolu przez 3 miesiące lub dłużej w czasie ciąży w leczeniu kokcydioidomikozy. Spośród stwierdzonych wad wrodzonych u tych dzieci wymienia się brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie przedniego ciemiączka, wygięcie kości udowej oraz synostozę promieniowo-łokciową. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluconazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować typowych dawek fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji stanowiących zagrożenie dla życia.

Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga niższe stężenie niż we krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu typowej dawki fluconazolu, wynoszącej 200 mg lub mniej.

Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu fluconazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek fluconazolu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całe. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania posiłków.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Fluconazol wydzielany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. W przypadku pojedynczego stosowania leku nie ma potrzeby modyfikowania dawki u tej kategorii pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej kategorii pacjentów są niewystarczające.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo istnienia wyczerpujących danych dotyczących stosowania leku u dzieci. W przypadku nagłej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Nadmierna dawka.

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluconazolu; równocześnie zgłaszano halucynacje i zachowania paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić terapię objawową wspomagającą, a w razie potrzeby – przepłukać żołądek.

Fluconazol w dużym stopniu wydzielany jest z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50%.

Działania niepożądane.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST) oraz fosfatazy alkalicznej (FA) we krwi.

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS) związane z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), niezbyt często (≥ 1/10 000, < 1/1000), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego: niezbyt często – anemia; rzadko – agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – anafilaksja.

Ze strony metabolizmu: niezbyt często – spadek apetytu; rzadko – hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki: niezbyt często – bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; niezbyt często – drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; rzadko – drżenie.

Ze strony narządu słuchu: niezbyt często – zawroty głowy.

Ze strony serca: rzadko – przedsionkowe tachykardie typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty; niezbyt często – zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie poziomu ALT, AST, FA; niezbyt często – cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny; rzadko – niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka; niezbyt często – świąd, zapalenie skóry spowodowane lekiem (w tym stałe zapalenie skóry spowodowane lekiem), pokrzywka, nadmierne pocenie się; rzadko – toksyczne martwicze rozerwanie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustulka, odłuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wypadanie włosów; częstość nieznana – reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowego i kostnego: niezbyt często – bóle mięśni.

Ogólne zaburzenia: niezbyt często – zwiększone zmęczenie, niedomaganie, osłabienie, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych u dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z przepisami lokalnego prawa.

**Okres ważności. ** 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

1 kapsułka w blisterze; 1, 2, 3 lub 4 blistry w pudełku.

Kategoria wydania.

150 mg № 1 – bez recepty.

150 mg № 2; № 3; № 4 – na receptę.

Producent.

TOV „ASTRAFARM”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 08132, rejon kijewsko-siewastopolski, miasto Wiszniewo, ul. Kijewska 6.