Fluconazol

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FLUCONAZOL (FLUCONAZOLE)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de patata; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro;

Composición de la cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), índigocarmín azul (E 132).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño nº 1, forma cilíndrica con extremos semiesféricos, cuerpo de color blanco, tapa de color azul claro o azul; contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco, inodoro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol, un agente antifúngico de la clase de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de las enzimas fúngicas necesarias para la síntesis de ergosterol. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14 alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en una dosis de 50 mg diarios durante 28 días no afecta los niveles de testosterona en plasma en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200-400 mg diarios no muestra un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos de sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies más comunes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta baja sensibilidad al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad tanto frente a Cryptococcus neoformans como frente a Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos filamentosos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una alta concentración mínima inhibitoria frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de sobreinfección por Candida spp., causados por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan baja sensibilidad (C. glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estos casos, deben utilizarse agentes antifúngicos alternativos.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la ingestión. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. Se alcanza una concentración de equilibrio del 90 % al segundo día de tratamiento si se administra en el primer día una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua del organismo. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanzan el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y aún 7 días después de finalizar el tratamiento la concentración seguía siendo de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol el día 7 del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, así como un inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semieliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo hasta el 80 % de la dosis administrada recuperada en orina sin cambios. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semieliminación del fármaco en plasma permite su administración única para el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su administración una vez por semana para otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular inferior a 20 ml/min), el periodo de semieliminación aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Pacientes de edad avanzada.

Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Candidiasis vaginal aguda, cuando la terapia local no es adecuada.

Balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es adecuada.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis repetidas de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración repetida).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicada la administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron simultáneamente fluconazol y cisaprida. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ambos medicamentos se administran simultáneamente. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol a dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol. La administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. Este aumento de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida y quinidina. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada.

Eritromicina. La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada.

Amiodarona. La administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar inhibición del metabolismo de la amiodarona. Se ha observado una relación entre la administración de amiodarona y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y amiodarona está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina. El fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la administración combinada de estos medicamentos.

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado del CYP3A4. El fluconazol también es un inhibidor del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días después de su administración debido a su largo período de semivida.

Alfentanilo. Durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento del AUC en un 100 %, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio del tratamiento combinado y tras una semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones inmunodeprimidos dio como resultado: un ligero efecto antifúngico aditivo en infecciones sistémicas por C. albicans, ausencia de interacción en infecciones intracraneales por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infecciones sistémicas por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes. Como con otros antifúngicos azólicos, durante la administración concomitante de fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragias (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) asociadas con prolongación del tiempo de protrombina. Durante la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indanodiona. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis oral de 0,25 mg provocó un aumento del AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Durante la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de presentar manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib. Durante la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Durante la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria; por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente en busca de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Durante la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y efectos del fármaco.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces tras su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán. El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el tratamiento con losartán. Se recomienda realizar un monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Durante la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Durante la administración concomitante con fluconazol, la Cmax y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma análoga, durante la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y efectos tóxicos relacionados con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Durante la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración sérica de fenitoína para evitar la toxicidad.

Prednisona. Se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras un trasplante hepático, que desarrolló tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Durante la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe tenerse en cuenta la posibilidad de efectos tóxicos de rifabutina. Saquinavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y a la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea. Durante la administración concomitante, el fluconazol prolonga el período de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) cuando se administran a voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina. En un estudio de interacción, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de presentar efectos tóxicos por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Alcaloides de vinca. Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A. Se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante oral de voriconazol (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUC de voriconazol del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe observarse al paciente en busca de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente el 45 % tras su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos en busca de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. En estudios se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración repetida de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor. La administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que reciben simultáneamente inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de aplicación.

Dermafitomicosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el fluconazol no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No existen pruebas suficientes de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea); por ello, no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis profundas endémicas. No existen pruebas suficientes de la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática; por lo tanto, no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Candidiasis.

Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida, además de

C. albicans. Algunas especies de Candida son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Para estas infecciones puede ser necesaria una terapia antifúngica alternativa. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban fluconazol tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría aplicarse al fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal relacionada con el tratamiento concomitante se describe en la sección «Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo resultados fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Los pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol deben ser vigilados cuidadosamente para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe suspenderse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes con el uso del medicamento. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones del equilibrio electrolítico y el uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. La halofantrina es sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, debe suspenderse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C9 y un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4. Asimismo, el fluconazol es un inhibidor de la enzima CYP2C19. Debe vigilarse cuidadosamente el estado de los pacientes que toman simultáneamente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Debe vigilarse cuidadosamente el estado del paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, debe esperarse el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperiodos de eliminación), antes de que se produzca el embarazo (véase la sección «Farmacocinética»).

En los cursos prolongados de tratamiento, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Los estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que recibieron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos obtenidos del uso de fluconazol en dosis ≤ 150 mg en varios miles de mujeres embarazadas durante el primer trimestre no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas.

En un gran estudio observacional de cohorte, el uso de fluconazol oral durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤ 450 mg en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada superior a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05 a 1,58) con una dosis de 150 mg de fluconazol oral y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23 a 3,17) con dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados en varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas entre 1,8 y 2 veces en comparación con la ausencia de uso de fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No deben administrarse dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No deben administrarse dosis altas ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para tratar infecciones que pongan en riesgo la vida.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones más bajas que en plasma. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 200 mg o menos.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el tratamiento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento debe administrarse por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, para el tratamiento de esta categoría de pacientes se utiliza la dosis habitual para adultos.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por la orina en forma inalterada. En caso de administración única del medicamento, no es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes.

Alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es insuficiente.

Niños.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños, a pesar de los datos exhaustivos sobre su uso en esta población pediátrica. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben aplicarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; simultáneamente se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; la diuresis forzada puede acelerar la eliminación del medicamento. Una sesión de hemodiálisis de tres horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (FA) en sangre.

Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Trastornos del sistema sanguíneo: poco frecuentes: anemia; raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: raras: anafilaxia.

Trastornos del metabolismo: poco frecuentes: disminución del apetito; raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocaliemia.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea; poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto; raras: temblor.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes: vértigo.

Trastornos cardíacos: raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos; poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y FA; poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina; raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea; poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis fija medicamentosa), urticaria, sudoración aumentada; raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia; frecuencia desconocida: reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Trastornos del sistema musculoesquelético: poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales: poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

Pacientes pediátricos. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 cápsula en blíster; 1, 2, 3 ó 4 blísteres por caja.

Categoría de dispensación.

150 mg Nº 1 – sin receta.

150 mg Nº 2; Nº 3; Nº 4 – con receta.

Fabricante.

S.L. «ASTRAFARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 08132, distrito de Kiev-Sviatoshino, ciudad de Vishnevoe, calle Kievskaya, 6.