Fluconazolo

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO (FLUCONAZOLE)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patata; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro;

Composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), indigocarminio blu (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di tipo 1, forma cilindrica con estremità semisferiche, corpo della capsula di colore bianco, cappuccio di colore blu o azzurro; contenuto della capsula: polvere di colore bianco o quasi bianco, inodore.

Categoria farmacoterapeutica.

Medicinali antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un inibitore potente e selettivo degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo principale della sua azione è l'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi fungina dell'ergosterolo. L'accumulo di 14 alfa-metil-steroli è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo verso gli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza il livello plasmatico di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alla dose di 200-400 mg al giorno non ha effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influenza il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una bassa sensibilità al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra una concentrazione inibitoria minima elevata contro ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che riduce l'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezione da Candida spp., causata da specie diverse da C. albicans, spesso con bassa sensibilità (C. glabrata) o resistenza al fluconazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Per il trattamento di tali casi, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale, e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione di cibo contemporaneamente non influenza l'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dall'assunzione del farmaco. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nel catarro sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo

al settimo giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcativa con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il periodo di emivita del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo periodo di emivita plasmatica consente la somministrazione singola del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 20 ml/min), il periodo di emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Pazienti anziani.

Le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è indicata.

Balano-candidosi, quando la terapia locale non è indicata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Associazione contemporanea di fluconazolo e terfenadina in pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati dello studio sull’interazione con somministrazione ripetuta).
• Associazione contemporanea di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e sono metabolizzati dall’enzima CYP2A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata l’associazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Cisapride. Sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che l’assunzione contemporanea di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha causato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. L’associazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina. A causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio, con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L’associazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si assume fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo. L’associazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance di astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina. L’associazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo specifici. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina. L’associazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Amiodarone. L’associazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare inibizione del metabolismo dell’amiodarone. È stato osservato un legame tra l’assunzione di amiodarone e il prolungamento dell’intervallo QT. L’associazione concomitante di fluconazolo e amiodarone è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata l’associazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Halofantrina. Il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina attraverso l’inibizione del CYP3A4. L’assunzione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si raccomanda di evitare l’associazione di questi medicinali.

L’associazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, agli antiacidi o all’irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina. L’assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e una riduzione del periodo di emivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide. In uno studio farmacocinetico sull’interazione, l’assunzione concomitante ripetuta di idroclorotiazide in volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico del fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Il fluconazolo è anche un inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste il rischio che l’assunzione concomitante con fluconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere usate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo periodo di emivita.

Alfentanil. Durante l’assunzione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg in volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina. Il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. L’assunzione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti. Come con l’uso di altri antifungini azolici, con l’assunzione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con l’assunzione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente dovuto all’inibizione del metabolismo della warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam. La somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un significativo aumento della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del periodo di emivita rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del periodo di emivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l’assunzione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se un paziente in trattamento con fluconazolo deve ricevere contemporaneamente terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste il rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica degli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per effetti avversi.

Celecoxib. Con l’assunzione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib aumentavano rispettivamente del 68% e del 134%. Con l’assunzione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. L’assunzione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi. L’associazione concomitante di fluconazolo e inibitori della HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori della HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario l’uso concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori della HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina. Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con l’assunzione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente attraverso l’inibizione del metabolismo di sirolimus da parte dell’enzima CYP3A4 e della glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere usati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con somministrazione orale, a causa dell’inibizione del metabolismo di tacrolimus da parte dell’enzima CYP3A4 a livello intestinale. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di metadone. Con l’assunzione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Con l’assunzione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene aumentavano rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con l’assunzione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentavano rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo potrebbe aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L’assunzione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con l’assunzione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione sierica di fenitoina per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso in cui un paziente dopo trapianto epatico ha sviluppato una insufficienza surrenale acuta in seguito all’assunzione di prednisone, insorta dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un’accelerazione del metabolismo del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenale dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina. Il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, causando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con l’assunzione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali si deve prestare attenzione ai sintomi di tossicità da rifabutina. Saquinavir. Il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte dell’enzima CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. L’interazione tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non è stata studiata, pertanto potrebbe essere più marcata. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea. Con l’assunzione concomitante, il fluconazolo prolunga il periodo di emivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un frequente controllo della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando assunti concomitantemente con fluconazolo.

Teofillina. In uno studio sull’interazione tra farmaci, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di sviluppare effetti tossici da teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Alcaloidi della vinca. Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A. È stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere usati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). L’assunzione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento della Cmax e dell’AUC di voriconazolo rispettivamente in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo possa eliminare tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare il paziente per effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Il periodo di emivita di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo l’assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve osservare lo sviluppo di effetti avversi legati all’assunzione di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. In studi sull’interazione è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola concomitante alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali. Con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l’assunzione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor. L’uso concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche di impiego.

Dermafitosi. In base ai risultati degli studi clinici del fluconazolo nel trattamento della dermafitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice di efficacia complessivo è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermafitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi.

Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida, diversi da

C. albicans. Alcune Candida sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Per tali infezioni potrebbe essere necessaria una terapia antifungina alternativa. I medici che prescrivono fluconazolo devono pertanto considerare la diffusione della resistenza ai diversi tipi di Candida nei confronti del fluconazolo.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica, e questo effetto potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata a trattamento concomitante è descritta nel paragrafo «Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi esiti fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. In genere, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti nei quali si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per lo sviluppo di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare un medico.

Sistema cardiocircolatorio. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con il medicinale. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con la presenza di numerosi fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e terapia concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Galofantina. La galofantina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee che possono essere correlate all'uso di fluconazolo, il trattamento successivo con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state segnalate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C9 e un inibitore moderato dell'enzima CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ristretto indice terapeutico metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente lo stato del paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi-Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una dose singola, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di metodi contraccettivi per tutta la durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno assunto azoli topici nello stesso periodo.

I dati ottenuti dall'uso di fluconazolo alla dose di ≤ 150 mg in migliaia di donne in gravidanza durante il I trimestre non indicano un aumento del rischio complessivo di malformazioni fetali.

In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'uso di fluconazolo orale durante il I trimestre è stato associato a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa ≤ 450 mg rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa superiore a 450 mg. Il rischio relativo era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) con 150 mg di fluconazolo orale e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto all'assenza di trattamento con fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo aumento della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli brevi di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni inferiori rispetto a quelle plasmatiche. L'allattamento al seno può proseguire dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 200 mg o inferiore.

L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di trattamento ripetuto con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento. In caso di comparsa di tali sintomi, non è consigliabile guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere somministrato per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si applica la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il Fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Nell'assunzione singola del medicinale non è necessario un aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del Fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso del medicinale nei bambini. Se sussiste un'urgente necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (dai 12 ai 17 anni di età), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fluconazolo; sono state contemporaneamente riportate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica e di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il Fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (FA) nel sangue.

Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associate al trattamento con Fluconazolo (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema ematopoietico: non comune – anemia; raro – agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: raro – anafilassi.

Dal metabolismo: non comune – riduzione dell’appetito; raro – ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema psichico: non comune – insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – convulsioni, capogiri, parestesie, alterazione del gusto; raro – tremore.

Da organi dell’udito: non comune – vertigini.

Dal cuore: raro – tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell’intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale: comune – dolore addominale, diarrea, nausea, vomito; non comune – stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dal sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli di ALT, AST, FA; non comune – colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina; raro – insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito, dermatite da farmaco (inclusa dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata; raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia; frequenza non nota – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico: non comune – mialgia.

Disturbi generali: non comune – affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini. La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti del settore sanitario si chiede di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità ai requisiti previsti dalla normativa locale.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 capsula in un blister; 1, 2, 3 o 4 blister in una confezione.

Categoria di rilascio.

150 mg n. 1 – senza ricetta.

150 mg n. 2; n. 3; n. 4 – con ricetta.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «ASTRAFARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 08132, distretto di Kyjevo-Svjatošyns’kyj, città di Vyšneve, via Kyjivs’ka, 6.