Floksoxyb-Zdorovia

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FLOKSOXYB-ZDOROVIA (FLOGOXIB-ZDOROVYE)

Skład:

substancja czynna: celecoxib;

1 kapsułka zawiera celecoxibu 100 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; sodowa sól kroskarbokselozowa; sodowy laurylosiarczan; powidon; stearynian magnezu; powłoka kapsułki zawiera erytrozynę (E 127), dwutlenek tytanu (E 171), żółć chinolinową (E 104), żelatynę, atrament czarny (jeśli naniesiono znak handlowy przedsiębiorstwa – ZT; zawiera lak 45 % roztwór w etanolu, tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku) (dawkowanie 100 mg) lub patentowy niebieski V (E 131), dwutlenek tytanu (E 171), żelatynę (dawkowanie 200 mg).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki z nieprzezroczystym korpusem i kapselą żółtego koloru (dawkowanie 100 mg) lub od jasnoniebieskiego do niebieskiego (dawkowanie 200 mg). Zawartość kapsułek – proszek biały. Dopuszczalna jest obecność agregatów cząstek proszku. Na kapsułkę (dawkowanie 100 mg) dopuszcza się naniesienie znaku handlowego przedsiębiorstwa – ZT.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksypy.

Kod ATC M01A H01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Niesterydowy lek przeciwzapalny (NSAID), wykazujący działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Mechanizm działania celecoxibu uważa się za związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn, głównie poprzez inhibicję cyklooksygenazy-2 (COX-2); w terapeutycznych stężeniach u ludzi celecoxib nie hamuje izoenzymu cyklooksygenazy-1 (COX-1). U zwierząt celecoxib zmniejszał częstość występowania i wielokrotność guzów jelita grubego.

Trombocyty. Celecoxib w dawkach pojedynczych do 800 mg oraz w dawkach wielokrotnych 600 mg dwa razy dziennie przez okres do 7 dni (co przekracza zalecane dawki terapeutyczne) nie zmniejszał agregacji płytek krwi ani nie wydłużał czasu krwawienia. Celecoxib nie może zastąpić kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych ze względu na brak wpływu na płytki krwi. Nie wiadomo, czy celecoxib wpływa na płytki krwi w zakresie zwiększania ryzyka wystąpienia poważnych sercowo-naczyniowych reakcji tromboembolicznych związanych z zastosowaniem celecoxibu.

Rzadzenie płynów. Hamowanie syntezy PGE2 może prowadzić do zatrzymania sodu i wody poprzez zwiększenie resorpcji w wstępującym ramieniu pętli Henlego w warstwie mózgowej nerek oraz, być może, w innych segmentach odcinków dystalnych nefronu. Uważa się, że PGE2 hamuje resorpcję wody w kanalikach zbiorczych, przeszkadzając działaniu hormonu antydiuretycznego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Maksymalne stężenie celecoxibu w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest około 3 godzin po doustnym przyjęciu leku. Na czczo Cmax oraz pole pod krzywą (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki 200 mg dwa razy dziennie; przy wyższych dawkach obserwuje się mniejszy przyrost proporcjonalny Cmax i AUC. Badania absolutnej biodostępności nie przeprowadzono. Przy wielokrotnym przyjmowaniu leku stan równowagi osiągany jest do 5. dnia lub wcześniej.

Parametry farmakokinetyczne pojedynczej dawki (200 mg) celecoxibu u zdrowych ochotników na czczo:

Wpływ pokarmu. Jeśli kapsułki leku przyjmować razem z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu, Cmax osiągane jest około 1-2 godziny później, a AUC zwiększa się o 10-20%. Przy przyjmowaniu na czczo w dawkach powyżej 200 mg wzrost Cmax i AUC jest mniej proporcjonalny, co uważa się za skutek niskiej rozpuszczalności leku w środowisku wodnym.

Równoczesne stosowanie celekoksibu z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi glin i magnez prowadziło do obniżenia stężenia celekoksibu we krwi z redukcją Cmax o 37% i AUC o 10%. Celekoksib w dawkach do 200 mg dwa razy dziennie można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Wyższe dawki leku (400 mg dwa razy dziennie) należy przyjmować z posiłkiem w celu poprawienia absorpcji.

AUC celekoksibu była taka sama po jego przyjmowaniu w postaci całych kapsułek i po dodaniu zawartości kapsułki do puree z jabłek. Po przyjęciu zawartości kapsułki wraz z puree z jabłek nie zaobserwowano istotnych zmian w parametrach Cmax, Tmax ani okresie półwylugowania (t1/2).

Rozkład. Celekoksib w zakresie dawek klinicznych charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami krwi (~97%). Celekoksib wiąże się głównie z albuminą i w mniejszym stopniu – z α1-glikoproteiną kwasową. Umiarkowany objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss/F) wynosi około 400 l, co wskazuje na rozległy rozkład leku w tkankach. Celekoksib głównie nie wiąże się z erytrocytami.

Metabolizm. Metabolizm celekoksibu odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP2C9. W osoczu człowieka zidentyfikowano trzy metabolity: pierwotny alkohol, odpowiadający kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Metabolity te nie wykazują aktywności w zakresie inhibicji COX-1 ani COX-2.

Wydalanie. Celekoksib wydzielany jest głównie poprzez metabolizm w wątrobie, przy czym w moczu i kale wykrywana jest niewielka ilość (<3%) niezmienionego leku. Po doustnym podaniu jednorazowej dawki celekoksibu znakowanego izotopem promieniotwórczym około 57% dawki wydalało się z kalem i 27% – z moczem. Głównym metabolitem w moczu i kale był kwas karboksylowy (73% dawki), przy czym w moczu wykrywano również niewielką ilość glukuronidu. Uważa się, że niska rozpuszczalność leku wydłuża proces absorpcji, co czyni t1/2 bardziej zmiennym. Efektywny okres półwylugowania wynosi około 11 godzin przy warunkach przyjmowania na czczo. Umiarkowany klirens (CL/F) osocza krwi wynosi około 500 ml/min.

Pacjenci starsi. U pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia) w stanie równowagi Cmax była o 40% wyższa, a AUC – o 50% wyższa w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej. U kobiet starszych Cmax i AUC dla celekoksibu są wyższe niż u mężczyzn starszych, jednak to zwiększenie jest głównie skutkiem mniejszej masy ciała kobiet. Ogólnie nie trzeba dostosowywać dawki u pacjentów starszych. Jednak u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg leczenie należy rozpoczynać od najniższej zalecanej dawki.

Dzieci. Populacyjnej analizy farmakokinetyki celekoksibu u dzieci nie badano.

Przynależność rasowa. AUC celekoksibu jest około 40% wyższa u przedstawicieli rasy czarnoskórej w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Przyczyna i znaczenie kliniczne tego obserwowanego zjawiska są nieznane.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego (klasa A wg skali Childa-Pugha) i średniego (klasa B wg skali Childa-Pugha) stopnia nasilenia AUC celekoksibu w stanie równowagi jest większa odpowiednio o około 40% i 180% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dlatego pacjentom z niewydolnością wątroby średniego stopnia (klasa B wg skali Childa-Pugha) zalecaną dawkę dzienną leku należy zmniejszyć o około 50%. Badania z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) nie były prowadzone. Leku nie zaleca się stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Niewydolność nerek. AUC celekoksibu była o około 40% niższa u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej 35-60 ml/min), niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Nie stwierdzono istotnej zależności między prędkością filtracji kłębuszkowej a kliresem celekoksibu. Badania z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie były prowadzone. Jak w przypadku innych LNPZ, leku nie zaleca się stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek.

Interakcje z innymi lekami. Celekoksib nie jest inhibitorem izoenzymów 2C9, 2C19 ani 3A4 cytochromu P450.

*Lit. Średnie stężenie litu w osoczu krwi w stanie równowagi zwiększało się o około 17% u osób przyjmujących lit w dawce 450 mg dwa razy dziennie razem z celekoksibem w dawce 200 mg dwa razy dziennie, w porównaniu z osobami przyjmującymi wyłącznie lit.

*Flukenazol. Równoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg raz dziennie prowadziło do podwojenia stężenia celekoksibu w osoczu krwi. Takie zwiększenie jest skutkiem hamowania przez flukenazol metabolizmu celekoksibu, który odbywa się za pośrednictwem izoenzymu CYP2C9.

*Inne leki. Istnieją dane, że wpływ celekoksibu na farmakokinetykę i/lub farmakodynamikę gliburydy, ketokonazolu, metotreksatu, fenytoiny i tolbutamidu badano w badaniach in vivo, które nie wykazały klinicznie istotnych interakcji z tymi lekami.

Aktywność izoenzymu CYP2C9 jest obniżona u osób z polimorfizmem genetycznym prowadzącym do obniżenia aktywności enzymatycznej (np. pacjenci homozygotyczni pod względem genów CYP2C9*2 i CYP2C9*3). Ograniczone dane u pacjentów z genotypem homozygotycznym CYP2C9*3/*3 wskazują, że stężenia systemowe celekoksibu u tych pacjentów były 3-7 razy wyższe w porównaniu z pacjentami o genotypach CYP2C9*1/*1 lub *1/*3. Farmakokinetyki celekoksibu nie oceniano u osób z innymi typami polimorfizmu genu CYP2C9, takimi jak *2, *5, *6, *9 i *11. Stwierdzono, że częstość występowania genotypu homozygotycznego *3/*3 w różnych grupach etnicznych wynosi od 0,3 do 1%.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zapalenia stawów kręgosłupa.

Leczenie bólu ostrego u dorosłych pacjentów.

Leczenie pierwotnej dysmenorée.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na celekoksib (np. reakcje anafilaktyczne i poważne reakcje skórne), kwas acetylosalicylowy, inne leki przeciwbólowe niesteroidowe (NPLZ) lub którykolwiek składnik leku.

Reakcje alergiczne na sulfonamidy w wywiadzie.

Asthma oskrzelowa, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych NPLZ w wywiadzie. U takich pacjentów odnotowano ciężkie, czasem śmiertelne reakcje anafilaktyczne na NPLZ (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leczenie bólu w okresie okołochirurgicznym podczas przeszczepienia aorty wieńcowej.

Ostre krwawienie z przewodu pokarmowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory lub induktory CYP2C9. Metabolizm celekoksibu odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) w wątrobie. Stosowanie równoczesne celekoksibu z lekami, które hamują izoenzym CYP2C9 (np. flukenazol), może nasilić działanie i toksyczność celekoksibu, natomiast jednoczesne stosowanie z induktorami CYP2C9 (np. ryfampicyna) może prowadzić do osłabienia skuteczności celekoksibu.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksibu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. W przypadku stosowania celekoksibu w połączeniu z inhibitorami lub induktorami cytochromu CYP2C9 uzasadnione jest dostosowanie dawki tego leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Substraty CYP2D6. Celekoksib jest in vitro inhibitorem izoenzymu CYP2D6, choć nie jest jego substratem. Istnieje zatem możliwość interakcji leku in vivo z lekami, które metabolizowane są przez izoenzym CYP2D6 (np. atomoksetyna), a także celekoksib może nasilać działanie i toksyczność tych leków.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksibu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. W przypadku stosowania celekoksibu w połączeniu ze substratami cytochromu CYP2D6 uzasadnione jest dostosowanie dawki tego leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Leki wpływające na hemostazę. Celekoksib i antykoagulancy, takie jak warfaryna, wykazują efekt synergiczny w zakresie krwawień. Jednoczesne stosowanie celekoksibu i antykoagulantów zwiększa ryzyko poważnych krwawień w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków oddzielnie. Serotonina uwalniana przez płytki odgrywa ważną rolę w hemostazie. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie leków przeszkadzających w zwrotnym wychwycie serotoniny oraz NPLZ zwiększa ryzyko krwawień bardziej niż stosowanie NPLZ jako monoterapii.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie Floksoxyb-Zdorovia i antykoagulancy (np. warfarynę), leki przeciwpłytkowe (np. kwas acetylosalicylowy), selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny oraz inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny pod kątem wystąpienia krwawień (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Lit. NPLZ powodują zwiększenie stężenia litu w osoczu krwi i obniżenie klirensu nerkowego litu. Średnie minimalne stężenie litu w osoczu krwi wzrastało o 15%, a klirens nerkowy obniżał się o około 20%. Ten efekt wyjaśnia się hamowaniem przez NPLZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia z lekami litu należy monitorować pacjentów pod kątem objawów toksycznego działania litu.

Kwas acetylosalicylowy. Jednoczesne stosowanie NPLZ i kwasu acetylosalicylowego w dawce wykazującej działanie przeciwbólowe nie powoduje większego efektu terapeutycznego niż stosowanie NPLZ oddzielnie. Jednak jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego z NPLZ zwiększa częstość reakcji niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem tylko NPLZ oddzielnie. Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania celekoksibu i kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwbólowych z powodu zwiększonego ryzyka krwawień (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Celekoksib nie wpływa na kardioprotekcyjne działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego (w dawce 100–325 mg). Celekoksibu nie można stosować zamiast kwasu acetylosalicylowego w niskiej dawce w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego.

NPLZ i salicylany. Jednoczesne stosowanie celekoksibu z innymi NPLZ lub salicylanami (np. diflunizalem i salicylanem) zwiększa ryzyko toksyczności dla przewodu pokarmowego przy nieznacznym wzroście skuteczności lub bez wzrostu w ogóle (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania celekoksibu z innymi NPLZ lub salicylanami.

Inhibitory ACE, β-blokery i antagoniści angiotensyny II. NPLZ mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagonistów angiotensyny II lub β-blokerów (w tym propranololu).

U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z odwodnieniem (w tym przy stosowaniu diuretyków) lub zaburzeniami funkcji nerek stosowanie inhibitorów ACE w połączeniu z NPLZ może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, w tym do rozwoju ostrej niewydolności nerek. Zazwyczaj po zaprzestaniu stosowania NPLZ stan pacjenta wraca do poziomu wyjściowego.

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia z inhibitorami ACE, blokerami receptorów angiotensyny lub β-blokerami należy monitorować ciśnienie tętnicze, aby upewnić się o osiągnięciu wymaganego poziomu ciśnienia tętniczego.

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia z inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z odwodnieniem lub zaburzeniami funkcji nerek należy monitorować tych pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie tych pacjentów oraz sprawdzić funkcję nerek na początku jednoczesnego stosowania tych leków i okresowo po tym.

Diuretyki. U niektórych pacjentów NPLZ mogą osłabiać natriuretyczny efekt furosemidu i tiazydów. Ta reakcja wyjaśnia się hamowaniem syntezy prostaglandyn w nerkach.

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia z diuretykami należy obserwować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek, dodatkowo upewniając się o skuteczności działania diuretyku, w tym działaniu przeciwciśnieniowym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Digoksyna. Donoszono o zwiększeniu stężenia digoksyny w surowicy krwi i wydłużeniu jej t1/2 przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu z digoksyną.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia z digoksyną należy monitorować poziom digoksyny w surowicy krwi.

Metotreksat. Jednoczesne stosowanie NPLZ i metotreksatu może prowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności metotreksatu (np. neutropenia, trombocytopenia, zaburzenia funkcji nerek). Celekoksib nie wpływa na farmakokinetykę metotreksatu.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia z metotreksatem należy monitorować pacjentów pod kątem toksyczności metotreksatu.

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie leku Floksoxyb-Zdorovia z cyklosporyną może nasilać toksyczność tej ostatniej.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia z cyklosporyną należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek.

Pemetreksed. Jednoczesne stosowanie leku Floksoxyb-Zdorovia i pemetreksedu może zwiększać ryzyko związane z zastosowaniem pemetreksedu: mielosupresji oraz toksyczności dla nerek i przewodu pokarmowego (patrz instrukcja medyczna do pemetreksedu).

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia i pemetreksedu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których klirens kreatyniny wynosi od 45 do 79 ml/min, należy monitorować objawy mielosupresji oraz toksyczności dla nerek i przewodu pokarmowego.

Należy unikać stosowania NPLZ o krótkim t1/2 (np. diklofenak i indometacyna) dwa dni przed i po, oraz w dniu stosowania pemetreksedu.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji między pemetreksedem a NPLZ o dłuższym t1/2 (np. meloksikam i nabumeton) pacjentom stosującym te NPLZ należy zaprzestać ich stosowania co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania pemetreksedu oraz w ciągu 2 dni po jego podaniu.

Kortykosteroidy. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów z lekiem Floksoxyb-Zdorovia może nasilać ryzyko powstawania owrzodzeń w przewodzie pokarmowym lub krwawień.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie Floksoxyb-Zdorovia i kortykosteroidy pod kątem objawów krwawień (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególności stosowania.

Zdarzenia trombotyczne sercowo-naczyniowe. Długotrwałe stosowanie LNZP, zarówno selektywnych, jak i nieselektywnych wobec COX-2, może zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń trombotycznych sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, które mogą prowadzić do skutku śmiertelnego. Nie wiadomo, czy ryzyko to jest podobne dla wszystkich LNZP. Względne zwiększenie częstości poważnych powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z częstością na poziomie wyjściowym, związane ze stosowaniem LNZP, obserwowano zarówno u pacjentów z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników ryzyka. Jednak pacjenci z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub czynnikami ryzyka ich rozwoju mieli jeszcze wyższą absolutną częstość poważnych powikłań sercowo-naczyniowych z powodu zwiększonej częstości tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. Zwiększenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych najbardziej stabilnie obserwowano przy stosowaniu leku w wyższych dawkach.

W badaniach profilaktyki adenomatu przy stosowaniu celekoksibu w dawce 400 mg 2 razy na dobę oraz 200 mg 2 razy na dobę zaobserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu w porównaniu z placebo. Takie zwiększenie ryzyka w porównaniu z placebo wynikało głównie ze zwiększonej częstości występowania zawału mięśnia sercowego.

W badaniu oceny kompleksowej bezpieczeństwa celekoksibu w porównaniu z ibuprofenem lub naproksenem, ryzyko względne wystąpienia zdarzeń trombotycznych sercowo-naczyniowych związanych z inhibitory COX-2 celekoksibem w porównaniu z nieselektywnymi LNZP naproksenem i ibuprofenem celekoksib charakteryzował się nie mniejszą skutecznością niż naproksen i ibuprofen (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów stosujących lek, każdemu pacjentowi należy podawać najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres czasu zgodnie z celem leczenia. Lekarze i pacjenci powinni być bardzo czujni wobec rozwoju takich zdarzeń, nawet w przypadku braku wcześniejszych objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów należy poinformować o objawach i/lub objawach poważnej toksyczności sercowo-naczyniowej oraz o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich pojawienia się.

Brak przekonujących dowodów, że współrzędne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń trombotycznych sercowo-naczyniowych związanych ze stosowaniem LNZP. Współrzędne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i celekoksibu zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów otrzymujących celekoksib, ibuprofen i diklofenak wynosiła odpowiednio 2,4%, 4,2% i 2,5%.

Stan po operacji aortokoronarnego wszczepienia sztuczki. Przy stosowaniu różnych LNZP, selektywnych wobec COX-2, w celu leczenia bólu w pierwszych 10-14 dniach po operacji aortokoronarnego wszczepienia sztuczki zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Stosowanie LNZP po aortokoronarnym wszczepieniu sztuczki jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach mięśnia sercowego. W badaniach przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że pacjenci stosujący LNZP po zawałach mięśnia sercowego byli narażeni na zwiększone ryzyko nawrotu zawału, śmiertelności spowodowanej chorobą sercowo-naczyniową oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie częstość śmiertelności w pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego u pacjentów stosujących LNZP wynosiła 20 przypadków na 100 osobo-lat w porównaniu z 12 przypadkami na 100 osobo-lat u pacjentów nie stosujących LNZP. Chociaż bezwzględna liczba śmiertelności zmniejsza się po pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego, analiza wyników co najmniej czterech kolejnych lat obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelności u pacjentów stosujących LNZP utrzymuje się.

Należy unikać stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia u pacjentów z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem nawrotu trombotycznego powikłania sercowo-naczyniowego. Jeśli Floksoxyb-Zdorovia stosuje się pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, należy monitorować pacjenta pod kątem pojawienia się objawów niedokrwienia serca.

Nadciśnienie tętnicze. Jak przy stosowaniu wszystkich LNZP, stosowanie leku może prowadzić do wystąpienia lub pogorszenia przebiegu istniejącego nadciśnienia tętniczego, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, tiazydy lub diuretyki pętlicowe skuteczność terapii tymi lekami może zmniejszać się przy stosowaniu LNZP. Na początku stosowania leku i przez cały okres leczenia należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze.

Niewydolność serca i obrzęki. Badania wykazały około dwukrotne zwiększenie wskaźnika hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów otrzymujących zarówno selektywne, jak i nieselektywne wobec COX-2 leki, oraz u pacjentów stosujących nieselektywne LNZP w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Stwierdzono zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności przy stosowaniu LNZP. U niektórych pacjentów przyjmujących LNZP, w tym celekoksib, obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki. Celekoksib może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe diuretyków, inhibitorów ACE lub blokerów receptorów angiotensyny, które mogą być stosowane w takich stanach (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Łączna częstość występowania obrzęków obwodowych po 9 miesiącach u pacjentów przyjmujących celekoksib w dawce 400 mg 2 razy na dobę (co przekracza dawkę zalecaną w leczeniu osteoartrozy i reumatoidalnego zapalenia stawów odpowiednio 4 i 2 razy), ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę i diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę wynosiła odpowiednio 4,5%, 6,9% i 4,7%. Należy unikać stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem pogorszenia niewydolności serca. Jeśli lek stosuje się pacjentom z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować objawy pogorszenia niewydolności serca u pacjentów.

Wpływ na przewód pokarmowy. Ryzyko rozwoju owrzodzeń przewodu pokarmowego, krwawień lub perforacji. LNZP, w tym celekoksib, mogą powodować rozwój poważnych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenia, krwawień, owrzodzeń i perforacji przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, co może prowadzić do skutku śmiertelnego. Te poważne reakcje niepożądane mogą wystąpić u pacjentów przyjmujących LNZP w dowolnym czasie, niezależnie od obecności lub braku objawów ostrzegawczych. Objawy występowały tylko u jednego z pięciu pacjentów, u których rozwinęła się poważna reakcja niepożądana ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego przy stosowaniu LNZP. Częstość owrzodzeń górnych odcinków przewodu pokarmowego, ciężkich krwawień lub perforacji spowodowanych stosowaniem LNZP wynosiła około 1% wśród pacjentów przyjmujących celekoksib przez 3-6 miesięcy i około 2-4% w podgrupie pacjentów przyjmujących lek przez 1 rok. Jednak ryzyko istnieje nawet przy krótkotrwałym leczeniu.

Czynniki ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego, powstawania owrzodzeń i perforacji. U pacjentów, u których wcześniej obserwowano owrzodzenie peptyczne i/lub krwawienie przewodu pokarmowego i którzy przyjmują LNZP, ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego jest ponad 10 razy wyższe niż u pacjentów bez tych czynników ryzyka. Do innych czynników zwiększających ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących LNZP należą współrzędne stosowanie doustnych kortykosteroidów, kwasu acetylosalicylowego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny lub leków przeciwkrzepliwych, dłuższy okres leczenia LNZP, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, wiek starszy i zły ogólny stan zdrowia. Większość niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego z końcem śmiertelnym dotyczy pacjentów starszych lub osłabionych. Ponadto pacjenci z postępującym uszkodzeniem wątroby i/lub koagulopatią są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

Częstość powikłanego owrzodzenia i owrzodzenia z objawami klinicznymi po 9 miesiącach wynosiła 0,78% wśród wszystkich pacjentów przyjmujących celekoksib, ibuprofen i diklofenak oraz 2,19% w podgrupie pacjentów przyjmujących kwas acetylosalicylowy w małych dawkach. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częstość ta po 9 miesiącach wynosiła 1,4%, a przy współrzędnej terapii kwasem acetylosalicylowym – 3,06%.

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko powstawania niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego, każdemu pacjentowi należy podawać najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres czasu zgodnie z celem leczenia, unikać stosowania więcej niż jednego LNZP jednocześnie oraz unikać stosowania u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważają nad zwiększonym ryzykiem krwawienia. Lekarze i pacjenci powinni być bardzo czujni wobec pojawienia się objawów i objawów owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia podczas stosowania leku i w przypadku podejrzenia rozwoju poważnych reakcji niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy przerwać stosowanie leku, dopóki nie zostanie wykluczona poważna reakcja niepożądana ze strony przewodu pokarmowego, a także należy szybko przeprowadzić dodatkowe badania i leczenie. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka należy rozważyć możliwość stosowania leków alternatywnych zamiast LNZP. Przy stosowaniu małych dawek kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym jednocześnie z celekoksibem należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ na wątrobę. Do 15% pacjentów przyjmujących LNZP może mieć graniczne podwyższenie poziomu jednego lub kilku enzymów wątrobowych, a znaczne podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) lub asparginotransaminazy (AST) (około 3 lub więcej razy powyżej górnej granicy normy) obserwowano u około 1% pacjentów. Przy stosowaniu LNZP, w tym celekoksibu, obserwowano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym zapalenia wątroby fulminantnego, martwicy wątroby i niewydolności wątroby (niektóre z nich prowadzące do skutku śmiertelnego). Dane wskazują, że częstość występowania granicznego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych (1,2-3 razy powyżej górnej granicy normy) wynosiła 6% przy stosowaniu celekoksibu i 5% przy stosowaniu placebo, a znaczne podwyższenie poziomu ALT i AST obserwowano u około 0,2% pacjentów przyjmujących celekoksib i u 0,3% pacjentów przyjmujących placebo.

Pacjentów należy poinformować o objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zwiększona zmęczalność, letargia, biegunka, świąd, żółtaczka, ból w prawym podżebrzu i objawy przypominające grypę). W przypadku pojawienia się objawów klinicznych i objawów choroby wątroby lub rozwoju objawów systemowych (np. eozynofilii, wysypki) należy przerwać stosowanie leku i przeprowadzić badanie kliniczne pacjenta.

Wpływ na nerki. Długotrwałe stosowanie LNZP prowadziło do rozwoju martwicy brodawek nerkowych i innych rodzajów uszkodzenia nerek. Toksyczność nerek obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerek odgrywają rolę kompensacyjną w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. U takich pacjentów stosowanie LNZP może prowadzić do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencji, zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może przyspieszyć rozwój objawów klinicznych niewydolności nerek. Do pacjentów z największym ryzykiem rozwoju tej reakcji należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji wątroby, pacjenci przyjmujący diuretyki, inhibitory ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II oraz pacjenci starsi. Zazwyczaj po przerwaniu leczenia LNZP stan pacjenta wraca do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia. Wpływ celekoksibu na nerki może przyspieszać postęp istniejącego zaburzenia funkcji nerek u pacjentów.

Należy przywrócić nawodnienie i skorygować hipowolemie przed rozpoczęciem leczenia celekoksibem, jeśli występują u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemią podczas stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia należy monitorować funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać stosowania leku Floksoxyb-Zdorovia pacjentom z postępującą chorobą nerek, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przeważają nad ryzykiem pogorszenia funkcji nerek. Jeśli Floksoxyb-Zdorovia stosuje się pacjentom z postępującą chorobą nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się objawów pogorszenia funkcji nerek.

Hipokaliemia. Przypadki podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi, w tym hipokaliemia, zarejestrowano przy stosowaniu LNZP, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek te efekty były związane z hiporeninemicznym-hipoaldosteronowym stanem.

Reakcje anafilaktyczne. Możliwy jest rozwój reakcji anafilaktycznych u pacjentów zarówno z znaną wrażliwością na celekoksib, jak i bez niej, a także u pacjentów z astmą aspirynową. Jak przy stosowaniu innych LNZP, u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali celekoksibu, obserwowano reakcje anafilaktyczne. Celekoksib jest lekiem z grupy sulfonamidów, przy czym zarówno LNZP, jak i sulfonamidy mogą powodować reakcje alergiczne, w tym objawy anafilaktyczne i zagrożone dla życia lub mniej ciężkie epizody astmy oskrzelowej u niektórych wrażliwych osób (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku rozwoju reakcji anafilaktycznej należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej.

Zaostrzenie astmy oskrzelowej związane z wrażliwością na kwas acetylosalicylowy. U pacjentów z astmą oskrzelową może wystąpić „astma aspirynowa”, która może obejmować przewlekłe zapalenie zatok nosowych, komplikowane polipami nosa lub powodujące ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innych LNZP. Ponieważ u pacjentów wrażliwych na kwas acetylosalicylowy obserwowano przypadki reaktywności krzyżowej (w tym skurcz oskrzeli) między kwasem acetylosalicylowym a innymi LNZP, lek nie powinien być stosowany pacjentom z tą formą wrażliwości na kwas acetylosalicylowy. Przy stosowaniu leku Floksoxyb-Zdorovia pacjentom z astmą oskrzelową (bez znanej wrażliwości na kwas acetylosalicylowy) należy dokładnie monitorować zmiany objawów i objawów astmy oskrzelowej.

Reakcje ze strony skóry. Celekoksib może powodować rozwój poważnych reakcji niepożądanych ze strony skóry, takich jak rumień wielopostaciowy, odwarstwienie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, wysypki lekowe z objawami eozynofilii i objawami systemowymi, a także ostry ogólny egzantematyczny pustulosis i toksyczny nekroliz epidermy, które mogą prowadzić do skutku śmiertelnego. Te poważne reakcje niepożądane mogą pojawiać się niespodziewanie. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach wskazujących na poważne zmiany ze strony skóry; przy pierwszym pojawieniu się wysypki lub jakiegokolwiek innego objawu zwiększonych reakcji uczuleniowych należy przerwać przyjmowanie leku.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu. Celekoksib może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Należy unikać stosowania LNZP u kobiet w ciąży od 30. tygodnia ciąży (III trymestr).

Efekty hematologiczne. U pacjentów przyjmujących celekoksib czasem obserwuje się anemię. Dane wskazują, że częstość rozwoju anemii wynosiła 0,6% przy stosowaniu celekoksibu i 0,4% przy stosowaniu placebo. U pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów lub objawów anemii lub utraty krwi należy sprawdzić poziom hemoglobiny lub hematokrytu. LNZP, w tym Floksoxyb-Zdorovia, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawień. Takie współistniejące czynniki jak zaburzenia krzepnięcia krwi lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych leków przeciwkrzepliwych, leków przeciwpłytkowych (np. kwasu acetylosalicylowego), inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować takich pacjentów pod kątem pojawienia się objawów krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Badania laboratoryjne. Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego mogą się rozwijać bez objawów ostrzegawczych, lekarze powinni prowadzić obserwację pod kątem pojawienia się objawów lub objawów krwawienia przewodu pokarmowego. U pacjentów przyjmujących LNZP przez dłuższy czas należy okresowo przeprowadzać ogólne i biochemiczne badania krwi.

Dane wskazują, że podwyższenie poziomu azotu mocznika we krwi obserwowano częściej u pacjentów przyjmujących celekoksib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Takie odchylenie wyników badań laboratoryjnych od normy obserwowano również u pacjentów przyjmujących inne LNZP. Kliniczne znaczenie tego odchylenia nie jest ustalone.

Zapalenie. Aktywność farmakologiczna leku w zakresie zmniejszania zapalenia i, być może, obniżania podwyższonej temperatury ciała może osłabiać te objawy diagnostyczne przy wykrywaniu powikłań infekcyjnych w przypadkach, gdy infekcja nie jest podejrzewana jako przyczyna bólu.

Rozproszone wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi. Ponieważ podczas stosowania celekoksibu istnieje ryzyko wystąpienia rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi u dzieci z objawami systemowymi młodzieńczej postaci zapalenia stawów, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów i objawów zaburzeń krzepnięcia krwi lub krwawienia oraz informować pacjentów i ich opiekunów o konieczności jak najszybszego zgłoszenia objawów.

Plodność. Z powodu specyfiki mechanizmu działania stosowanie LNZP, w tym celekoksibu, może spowodować opóźnienie lub uszkodzenie pękania pęcherzyka Graafa podczas owulacji, co u niektórych kobiet wiązało się z odwracalnym bezpłodnościem. Dlatego zaleca się zrezygnować ze stosowania LNZP, w tym celekoksibu, kobietom planującym zajście w ciążę lub pacjentkom przechodzącym badania dotyczące bezpłodności.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Opóźnienie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę. Celekoksib nie powinien być stosowany w późnych etapach ciąży, począwszy od 30. tygodnia, ponieważ może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu. Nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży, dlatego celekoksib nie powinien być stosowany kobietom w III trymestrze ciąży. Dane dotyczące wpływu celekoksibu na przebieg ciąży i rozwój płodu przy stosowaniu go w I lub II trymestrze ciąży są ograniczone. Od 20. tygodnia ciąży stosowanie LNZP może powodować oligohydramnios z powodu zaburzeń funkcji nerek u płodu. Ta patologia może wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zazwyczaj jest odwracalna po przerwaniu leczenia. Ponadto istnieją doniesienia o zwężeniu przewodu tętniczego po leczeniu w II trymestrze ciąży, które w większości przypadków ustępowało po przerwaniu leczenia. Może być wskazane monitorowanie okołoporodowe w kierunku oligohydramniosu i zwężenia przewodu tętniczego, jeśli miało miejsce narażenie na LNZP przez kilka dni, począwszy od 20. tygodnia ciąży. Stosowanie LNZP należy przerwać, jeśli stwierdzono oligohydramnios lub zwężenie przewodu tętniczego.

U zwierząt przyjmowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększonej częstości utraty przed- i poimplantacyjnych.

Wszystkie ciąże towarzyszą tło ryzyka wad wrodzonych, utraty płodu lub innych niepożądanych skutków. Zazwyczaj, niezależnie od wpływu leku, wszystkie klinicznie ustalone przypadki ciąży charakteryzują się prawdopodobieństwem znaczących wad wrodzonych około 2-4% i 15-20% utraty płodu. Obliczone tło ryzyka niepożądanych skutków związanych z przyjmowaniem celekoksibu jest nieznane.

Porody i poród.

Wpływ celekoksibu na porody i poród u kobiet w ciąży nie był badany. U zwierząt LNZP, w tym celekoksib, hamują syntezę prostaglandyn, powodując opóźnienie porodów i zwiększając częstość martwych urodzeń.

Okres karmienia piersią. Ograniczone dane wskazują na obecność niskiego poziomu celekoksibu w mleku kobiet karmiących piersią. Średnie dzienne dawki leku otrzymywane z mleka matki przez niemowlęta wynosiły 10-40 μg/kg/dzień, co stanowi mniej niż 1% dawki terapeutycznej obliczonej według masy ciała dla dwuletniego dziecka. Dane wskazują, że u dwóch dzieci w wieku 17 i 22 miesięcy, które były karmione piersią, nie zaobserwowano żadnych reakcji niepożądanych.

Celekoksib należy stosować z ostrożnością kobietom karmiącym piersią, biorąc pod uwagę potrzebę matki w lek Floksoxyb-Zdorovia, a także wszelkie potencjalne niepożądane efekty leku lub wpływ choroby matki na niemowlę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn. Podczas stosowania celekoksibu w przypadku wystąpienia takich niepożądanych reakcji jak zawroty głowy, zawroty i senność należy powstrzymać się od prowadzenia samochodu lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed podjęciem decyzji o stosowaniu leku należy dokładnie rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko związane ze stosowaniem leku oraz rozważyć inne opcje leczenia. Każdy pacjent powinien otrzymywać najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres zgodnie z celem leczenia.

Lek można przyjmować niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

Osteoartretyzm. W celu złagodzenia objawów osteoartretyzmu zalecana dawka leku wynosi 200 mg na dobę i może być stosowana 1–2 razy dziennie po 100 mg.

Reumatoidalne zapalenie stawów. W celu złagodzenia objawów reumatoidalnego zapalenia stawów zalecana dawka leku wynosi 100–200 mg 2 razy dziennie.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. W leczeniu objawów zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa zalecana dawka leku wynosi 200 mg na dobę i może być stosowana jednorazowo (1 raz dziennie) lub podzielona na 2 dawki (2 razy dziennie). W przypadku braku efektu po 6 tygodniach leczenia dawkę dobową można zwiększyć do 400 mg. W przypadku braku efektu po 6 tygodniach stosowania leku w dawce 400 mg na dobę należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia.

Leczenie bólu ostrzego i pierwotnej algomenorrei. Początkowa zalecana dawka leku wynosi 400 mg. W razie potrzeby w pierwszym dniu można podać dodatkową dawkę leku 200 mg. W kolejnych dniach zalecana dawka wynosi 200 mg 2 razy dziennie w razie potrzeby.

Osobliwe grupy pacjentów.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh) zalecaną dawkę dobową leku należy zmniejszyć o 50%. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z powolnym metabolizmem substratów izoenzymu CYP2C9. Celekoksyp należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potwierdzonym lub podejrzanym (na podstawie wyników badania genotypu lub danych anamnestycznych dotyczących innych substratów CYP2C9, takich jak warfaryna, fenytoina) powolnym metabolizmem substratów izoenzymu CYP2C9. U pacjentów z powolnym metabolizmem (czyli z genem CYP2C9*3/*3) należy rozważyć możliwość rozpoczęcia leczenia od połowy najniższej zalecanej dawki. U pacjentów z powolnym metabolizmem i młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów należy rozważyć możliwość przeprowadzenia alternatywnego leczenia.

Niewydolność nerek. Nie zaleca się stosowania Floksoxyb-Zdorovia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjenci w wieku podeszłym mają większe ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, układu pokarmowego i/lub ze strony nerek w porównaniu z młodszych pacjentów.

Jeśli oczekiwana korzyść u pacjentów w wieku podeszłym jest większa niż potencjalne ryzyko, należy rozpocząć stosowanie leku od najniższej dawki i monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z młodszych pacjentów. W porównaniu funkcji nerek (określonej na podstawie szybkości filtracji kłębuszkowej, poziomu mocznika we krwi i kreatyniny) oraz funkcji płytek krwi (określonej na podstawie czasu krwawienia i agregacji płytek krwi) nie zaobserwowano różnic w wynikach u osób w wieku podeszłym i młodszych. Jednak, tak jak przy stosowaniu innych LNPZ, w tym tych, które selektywnie hamują COX-2, w okresie postmarketingowym odnotowano więcej spontanicznych zgłoszeń dotyczących zdarzeń pokarmowych zakończonych śmiercią oraz ostrych niewydolności nerek u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z młodszych pacjentów.

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy po ostrym przedawkowaniu LNPZ zwykle ograniczają się do letargii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu i ogólnie mają odwracalny charakter przy prowadzeniu leczenia wspomagającego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. Mogą występować nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, niewydolność oddechowa i śpiączka, ale w pojedynczych przypadkach.

W trakcie badań klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania. Stosowanie leku u ludzi w dawkach do 2400 mg na dobę przez okres do 10 dni nie wiązało się z wystąpieniem ciężkiej toksyczności. W przypadku przedawkowania LNPZ należy podjąć leczenie objawowe i wspomagające. Nie istnieje specyficzny antydotum. Nie uzyskano informacji na temat usuwania celekoksibu za pomocą hemodializy, jednak ze względu na jego wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi (>97%), mało prawdopodobne jest, że dializa będzie skuteczna w przypadku przedawkowania. W ciągu 4 godzin po doustnym przyjęciu leku pacjentom z objawami przedawkowania lub przy znacznym przedawkowaniu można wywołać wymioty i/lub podać węgiel aktywowany (60–100 g dla dorosłych, 1–2 g na 1 kg masy ciała dla dzieci) i/lub środek przeczyszczający o działaniu osmotycznym. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi wymuszone moczowanie, alkalizacja moczu, hemodializa lub hemoperfuzja mogą być nieskuteczne. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące leczenia przedawkowania, należy skontaktować się z ośrodkiem toksykologicznym.

Efekty uboczne.

Badań kontrolowanych stosowania leku w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek.

W poniższej tabeli przedstawiono wszystkie efekty uboczne, niezależnie od związku przyczynowego, które wystąpiły u ≥ 2 % pacjentów podczas badań kontrolowanych u pacjentów z osteoartretyzmem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, w tym badaniach z grupą placebo i/lub grupą kontroli pozytywnej. Ponieważ badania te miały różną długość trwania, a czas narażenia pacjentów w tych badaniach mógł się różnić, procentowe wartości nie odzwierciedlają całkowitej częstości występowania efektów ubocznych.

Efekty uboczne występujące u ponad 2 % pacjentów przyjmujących celekoksib podczas kontrolowanych badań stosowania leku w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek.

CBZ – celekoksib w dawce 100–200 mg 2 razy na dobę lub w dawce 200 mg 1 raz na dobę;

NAP – naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę;

DKF – diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę;

IBU – ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę.

Następujące działania niepożądane zaobserwowano u 0,1–1,9 % pacjentów stosujących celekoksib (100–200 mg 2 razy na dobę lub 200 mg 1 raz na dobę).

Z układu pokarmowego: zaparcia, choroba divertikularna, dysfagia, odbijanie, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, refluks gastroezofagialny, hemoroidy, przepuklina rozworu przełykowego przepony, melena, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, tenesmy, wymioty.

Z układu sercowo-naczyniowego: nasilenie nadciśnienia tętniczego, dławica piersiowa, choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego.

Ogólne: nasilenie uczuleń, reakcja alergiczna, ból w klatce piersiowej, torbiel, ogólnoustrojowe obrzęki, obrzęk twarzy, zwiększone zmęczenie, podwyższenie temperatury ciała, napływy gorąca, objawy podobne do grypy, ból, ból obwodowy.

Z układu nerwowego środkowego i obwodowego: skurcze w nogach, nadciśnienie, hipozestezja, migrena, parestezje, zawroty głowy.

Z narządów słuchu i aparatu przedsionkowego: głuchota, szumy w uszach.

Zaburzenia częstości i rytmu serca: uczucie przyspieszonego akcji serca, tachykardia.

Z wątroby i dróg żółciowych: zaburzenia funkcji wątroby, podwyższenie poziomu AST, podwyższenie poziomu ALT.

Z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie stężenia azotu moczanego we krwi, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipokaliemia, podwyższenie poziomu azotu niebiałkowego, wzrost stężenia kreatyniny, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, przyrost masy ciała.

Z układu ruchu: artralgia, artroza, mialgia, zapalenie błony surowiczej stawowej, zapalenie ścięgien.

Z układu krwiotwórczego i limfatycznego: anemia, siniaki, krwawienie z nosa, trombocytoza.

Z zakresu psychiki: anoreksja, niepokój, zwiększone apetyt, depresja, drażliwość, senność.

Z układu oddechowego: zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli, nasilenie skurczu oskrzeli, kaszel, duszność, zapalenie krtani, zapalenie płuc.

Z skóry i tkanki podskórnej: łysienie, zapalenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, świąd, wysypka rumieniowa, wysypka plamniczo-grudkowa, zmiany skórne, suchość skóry, nadmierne pocenie się, pokrzywka.

Zaburzenia w miejscu stosowania leku: zapalenie tkanki podskórnej, kontaktowe zapalenie skóry.

Z układu moczowego: albuminuria, zapalenie pęcherza, dysuria, hematuria, częste oddawanie moczu, kamica nerkowa.

Następujące poważne działania niepożądane (związek przyczynowy nie był oceniany) zaobserwowano u < 0,1 % pacjentów.

Z układu sercowo-naczyniowego: omdlenie, niewydolność serca, migotanie komór, zatorowość płucna, ostry zespół niedokrwienia mózgu, gangrena obwodowa, zapalenie żył z zakrzepem.

Z układu pokarmowego: niedrożność jelit, perforacja jelita, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita z krwawieniem, perforacja przełyku, zapalenie trzustki.

Ogólne: sepsa, nagły zgon.

Z wątroby i dróg żółciowych: kamica żółciowa.

Z układu krwiotwórczego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu nerwowego środkowego i obwodowego: ataksja, samobójstwo.

Z układu moczowego: ostra niewydolność nerek.

Badania długoterminowej bezpieczeństwa stosowania celekoksibu w leczeniu artretyzmu.

Zaburzenia hematologiczne. Częstość występowania klinicznie istotnego obniżenia poziomu hemoglobiny (> 2 g/dl) była niższa u pacjentów stosujących celekoksib w dawce 400 mg 2 razy na dobę (0,5 %) w porównaniu z pacjentami stosującymi diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę (1,3 %) lub ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę (1,9 %). Niższa częstość działań przy stosowaniu celekoksibu utrzymywała się zarówno u pacjentów przyjmujących kwas acetylosalicylowy, jak i u tych, którzy go nie przyjmowali.

Przestanie stosowania leku/poważne działania niepożądane. Łączna częstość przerywania stosowania celekoksibu, diklofenaku i ibuprofenu z powodu działań niepożądanych w ciągu 9 miesięcy, obliczona metodą Kaplana-Meiera, wynosiła odpowiednio 24 %, 29 % i 26 %. Częstość poważnych działań niepożądanych (czyli takich, które prowadziły do hospitalizacji lub stanowiły zagrożenie dla życia pacjenta, albo inaczej stanowiły istotne reakcje medyczne), niezależnie od związku przyczynowego, w poszczególnych badanych grupach pacjentów nie różniła się (8 %, 7 % i 8 % odpowiednio).

Badania stosowania leku w leczeniu młodzieńczej postaci zapalenia stawów.

W badaniu klinicznym uczestniczyli pacjenci z młodzieńczą postacią zapalenia stawów w wieku od 2 do 17 lat, którym podawano celekoksib lub naproksen. 77 pacjentów z młodzieńczą postacią zapalenia stawów stosowało celekoksib w dawce 3 mg/kg 2 razy na dobę, 82 pacjentów stosowało celekoksib w dawce 6 mg/kg 2 razy na dobę, a 83 pacjentów stosowało naproksen w dawce 7,5 mg/kg 2 razy na dobę. Najczęstsze działania niepożądane ( 5 %) obserwowane u pacjentów stosujących celekoksib to: ból głowy, podwyższenie temperatury (hipertermia), ból w górnej części brzucha, kaszel, zapalenie nosa i gardła, ból brzucha, nudności, artralgia, biegunka i wymioty. Najczęstsze działania niepożądane ( 5 %) obserwowane u pacjentów stosujących naproksen to: ból głowy, nudności, wymioty, podwyższenie temperatury, ból w górnej części brzucha, biegunka, kaszel, ból brzucha i zawroty głowy. W trakcie tego badania przy stosowaniu celekoksibu w dawkach 3 i 6 mg/kg 2 razy na dobę w porównaniu z naproksenem nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na wzrost i rozwój. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem liczby klinicznych nasilen pączka tęczówki lub ogólnoustrojowych objawów młodzieńczej postaci zapalenia stawów.

W otwartej, rozszerzonej fazie opisanego powyżej badania 202 pacjentów z młodzieńczą postacią zapalenia stawów stosowało celekoksib w dawce 6 mg/kg 2 razy na dobę. Częstość działań niepożądanych była podobna do wcześniej uzyskanej; nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych, klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Działania niepożądane występujące u  5 % pacjentów z młodzieńczą postacią zapalenia stawów w dowolnej z grup leczenia, sklasyfikowane według klas narządowo-układowych (% liczby pacjentów z działaniami niepożądanymi).

* Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych, w tym wydłużony częściowy czas tromboplastynowy aktywowany, bakteryurię (bez dodatkowych szczegółów), podwyższony poziom kinazy kreatynofosfokinazy we krwi, pozytywny wynik posiewu krwi, podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższone ciśnienie tętnicze, podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi, obniżony hematokryt, obecność hematurii, obniżony poziom hemoglobiny, odchylenia od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby (bez dodatkowych szczegółów), obecność białkomoczu, podwyższenie poziomu transaminaz (bez dodatkowych szczegółów), odchylenia od normy wskaźników analizy moczu (bez dodatkowych szczegółów).

Inne badania przeprowadzone przed wprowadzeniem leku na rynek.

Reakcje niepożądane zarejestrowane w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa. Oceny stosowania leku w dawkach do 400 mg raz na dobę. Typy reakcji niepożądanych zgłaszane w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa były podobne do tych zgłaszanych w badaniach leczenia osteoarthrytu/reumatoidalnego zapalenia stawów.

Reakcje niepożądane zarejestrowane w badaniach leczenia bólu i pierwotnej algomenorii. W badaniach z udziałem pacjentów z bólem po zabiegu chirurgicznym w jamie ustnej wszyscy uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę badanego leku. W badaniach leczenia pierwotnej algomenorii oraz bólu po ortopedycznym zabiegu chirurgicznym oceniano stosowanie celecoxibu w dawkach do 600 mg na dobę. Typy reakcji niepożądanych zgłaszane w badaniach leczenia bólu i algomenorii były takie same jak te zgłaszane w badaniach leczenia artretyzmu. Jedyną dodatkową zarejestrowaną reakcją niepożądaną w badaniach bólu po ortopedycznym zabiegu chirurgicznym był osteit jamy po zębie (zapalenie jamy po wyciągnięciu zęba).

Badanie PreSAP i badanie stosowania celecoxibu w celu zapobiegania adenomie.

Reakcje niepożądane w długoterminowych, placebo-kontrolowanych badaniach zapobiegania polipom. Wpływ celecoxibu na pacjentów w badaniu stosowania tego leku w celu zapobiegania adenomie oraz w badaniu PreSAP wynosił 400–800 mg na dobę przez okres do 3 lat.

Niektóre reakcje niepożądane występowały u większego odsetka pacjentów niż w badaniach leku na leczenie artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek (czas trwania leczenia – do 12 tygodni). W poniższej tabeli przedstawiono reakcje niepożądane, które występowały częściej u pacjentów stosujących celecoxib w porównaniu z pacjentami biorącymi udział w badaniach leku na leczenie artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek.

Poniższe dodatkowe działania niepożądane obserwowano u ≥ 0,1 % i < 1 % pacjentów stosujących celekoksib, a których częstość była wyższa niż przy stosowaniu placebo w długoterminowych badaniach profilaktyki polipów, oraz o których nie zgłaszano podczas kontrolowanych badań leku na leczenie artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek lub obserwowano je częściej w długotrwałych badaniach kontrolowanych placebo nad profilaktyką polipów:

Z zaburzeniami ze strony układu nerwowego środkowego i obwodowego: udar niedokrwienny.

Z zaburzeniami ze strony narządu wzroku: zamglenie ciała szklistego, krwawienie do spojówek.

Z zaburzeniami ze strony narządu słuchu i aparatu przedsionkowego: zapalenie błędnika.

Z zaburzeniami ze strony układu sercowo-naczyniowego: niestabilna dławica piersiowa, niewydolność funkcjonalna zastawki aortalnej, miażdżyca tętnicy wieńcowej, bradykardia zatokowa, przerośnięcie komory serca.

Z zaburzeniami ze strony naczyń: zakrzepica żył głębokich.

Z zaburzeniami ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: torbiel jajnika.

Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych: podwyższony poziom potasu we krwi, podwyższony poziom sodu we krwi, podwyższony poziom testosteronu we krwi.

Zaburzenia wynikające z urazów, zatrucia i powikłań zabiegów: epikondylitis, zerwanie ścięgna.

Doświadczenie kliniczne po wprowadzeniu leku na rynek.

Po wprowadzeniu na rynek celekoksibu zaobserwowano następujące działania niepożądane. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z grupy pacjentów o nieokreślonej liczbie, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z wpływem leku.

Z zaburzeniami ze strony układu sercowo-naczyniowego: zapalenie naczyń, zakrzepica żył głębokich.

Ogólne: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy.

Z zaburzeniami ze strony wątroby i układu żółciowego: martwica wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby.

Z zaburzeniami ze strony krwi i układu limfatycznego: agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, leukopenia.

Z zaburzeniami ze strony metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia, hiponatremia.

Z zaburzeniami ze strony układu nerwowego środkowego i obwodowego: oponowe zapalenie ośrodkowego układu nerwowego, ageuzja (zaburzenia smaku), anosmia (utratą węchu), śmiertelne krwawienie do wnętrza czaszki.

Z zaburzeniami ze strony nerek: zapalenie nerek typu śródmiąższowego.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Kapsułki nr 10, nr 10x2 w paskach foliowych w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.