Floctafenina-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLOCTAFENINA-ZDOROVYA (FLOGOXIB-ZDOROVYE)

Composizione:

Principio attivo: celecoxib;

1 capsula contiene celecoxib 100 mg oppure 200 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; sodio croscarmellosa; laurilsolfato sodico; povidone; magnesio stearato; la capsula contiene eritrosina (E 127), biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), gelatina, inchiostro nero (se applicato il marchio commerciale dell'azienda – ZT; contiene lacca shellac 45 % soluzione in etanolo, ossido di ferro nero (E 172), propilenglicole, soluzione concentrata di ammoniaca) (dose da 100 mg) oppure patent blue V (E 131), biossido di titanio (E 171), gelatina (dose da 200 mg).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina con corpo e cappuccio opachi di colore giallo (dose da 100 mg) oppure da blu chiaro a blu (dose da 200 mg). Il contenuto delle capsule è una polvere di colore bianco. È ammessa la presenza di agglomerati di particelle di polvere. Sulla capsula (dose da 100 mg) può essere applicato il marchio commerciale dell'azienda – ZT.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori e antireumatici. Coxib.

Codice ATC M01AH01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il farmaco è un antiinfiammatorio non steroideo (FANS) che esercita attività antiinfiammatoria, analgesica e antipiretica. Si ritiene che il meccanismo d'azione della celecoxib sia dovuto all'inibizione della sintesi delle prostaglandine principalmente tramite l'inibizione della cicloossigenasi-2 (COX-2); nelle concentrazioni terapeutiche nell'uomo, la celecoxib non inibisce l'isoenzima cicloossigenasi-1 (COX-1). Negli animali, la celecoxib ha ridotto la frequenza e la multiplicità dei tumori del colon.

Piastrine. La celecoxib, alle dosi singole fino a 800 mg e alle dosi multiple di 600 mg due volte al giorno per un periodo fino a 7 giorni (superiore alle dosi terapeutiche raccomandate), non ha ridotto l'aggregazione piastrinica né ha prolungato il tempo di sanguinamento. La celecoxib non può sostituire l'acido acetilsalicilico nella prevenzione delle malattie cardiovascolari, poiché non ha effetto sulle piastrine. Non è noto se la celecoxib influisca sulle piastrine aumentando il rischio di reazioni avverse trombotiche cardiovascolari gravi associate al suo utilizzo.

Ritenzione di liquidi. L'inibizione della sintesi della PGE2 può causare ritenzione di sodio e acqua, dovuta ad un aumento del riassorbimento nel ramo ascendente spesso dell'ansa di Henle della midollare renale e, possibilmente, in altri segmenti dei distali del nefrone. Si ritiene che la PGE2 inibisca il riassorbimento dell'acqua nei dotti collettori, ostacolando l'azione dell'ormone antidiuretico.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione massima di celecoxib nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta circa 3 ore dopo l'assunzione orale del farmaco. A digiuno, la Cmax e l'area sotto la curva (AUC) sono approssimativamente proporzionali alla dose di 200 mg due volte al giorno; con dosi più elevate si osserva un aumento meno proporzionale della Cmax e dell'AUC. Non sono stati condotti studi sulla biodisponibilità assoluta. Con l'assunzione ripetuta del farmaco, lo stato stazionario viene raggiunto entro il quinto giorno o prima.

Parametri farmacocinetici di una dose singola (200 mg) di celecoxib in volontari sani a digiuno:

Valori medi (CV (%)) dei parametri farmacocinetici
Cmax, ng/ml	Tmax, ore	t1/2 effettivo, ore	Vss/F, l	CL/F, l/ora
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)

Influenza dei cibi. Se le capsule del medicinale vengono assunte insieme a un pasto ricco di grassi, il raggiungimento della Cmax avviene approssimativamente da 1 a 2 ore più tardi, mentre l’AUC aumenta del 10-20%. Con l’assunzione a digiuno di dosi superiori a 200 mg, l’aumento della Cmax e dell’AUC è meno proporzionale, ritenuto conseguenza della bassa solubilità del medicinale in ambiente acquoso.

L’uso concomitante di celecoxib con antiacidi contenenti alluminio e magnesio ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica di celecoxib, con una diminuzione della Cmax del 37% e dell’AUC del 10%. Il celecoxib in dosi fino a 200 mg due volte al giorno può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggi più elevati del medicinale (400 mg due volte al giorno) devono essere assunti con il cibo per migliorare l’assorbimento.

L’AUC del celecoxib è risultata identica quando assunto sotto forma di capsula intera o dopo aver mescolato il contenuto della capsula con purea di mela. Dopo l’assunzione del contenuto della capsula insieme al purea di mela, non sono state osservate variazioni significative nei parametri Cmax, Tmax o nel periodo di emivita (t1/2).

Distribuzione. Il celecoxib, nell’ambito del range delle dosi cliniche, presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (~97%). Il celecoxib si lega principalmente all’albumina e in misura minore all’α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vss/F) è di circa 400 l, indicando una distribuzione estensiva del medicinale nei tessuti. Il celecoxib si lega prevalentemente non ai globuli rossi.

Metabolismo. Il metabolismo del celecoxib avviene principalmente tramite l’isoenzima CYP2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti: l’alcool primario, l’acido carbossilico corrispondente e il suo coniugato glucuronico. Questi metaboliti non presentano attività nell’inibizione della COX-1 o della COX-2.

Eliminazione. Il celecoxib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico; nelle urine e nelle feci viene rilevata una piccola quantità (<3%) di principio attivo non modificato. Dopo somministrazione orale di una dose singola di celecoxib marcata con isotopo radioattivo, circa il 57% della dose è stato eliminato con le feci e il 27% con le urine. Il metabolita principale nelle urine e nelle feci è l’acido carbossilico (73% della dose), mentre nelle urine è stata riscontrata anche una piccola quantità di glucuronide. Si ritiene che la bassa solubilità del medicinale prolunghi il processo di assorbimento, rendendo il t1/2 più variabile. L’emivita effettiva è di circa 11 ore in condizioni di digiuno. Il clearance apparente (CL/F) del plasma è di circa 500 ml/min.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) allo stato stazionario la Cmax era del 40% più alta e l’AUC del 50% più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nelle donne anziane la Cmax e l’AUC del celecoxib sono più elevate rispetto agli uomini anziani, ma questo incremento è principalmente conseguenza del minor peso corporeo delle donne. In generale, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg, il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa.

Popolazione pediatrica. L’analisi farmacocinetica di popolazione del celecoxib nei bambini non è stata studiata.

Appartenenza razziale. L’AUC del celecoxib è approssimativamente del 40% più alta nei soggetti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica. La causa e il significato clinico di questa osservazione non sono noti.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) e moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh), l’AUC allo stato stazionario del celecoxib è rispettivamente circa il 40% e il 180% più alta rispetto ai volontari sani. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh), la dose giornaliera raccomandata del medicinale deve essere ridotta di circa il 50%. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh). Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale. L’AUC del celecoxib era approssimativamente del 40% inferiore nei pazienti con insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare 35-60 ml/min) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non è stato osservato un legame significativo tra la velocità di filtrazione glomerulare e il clearance del celecoxib. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale grave. Come per altri FANS, il medicinale non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave.

Interazioni con altri medicinali. Il celecoxib non è un inibitore degli isoenzimi 2C9, 2C19 o 3A4 del citocromo P450.

Litio. Il livello medio plasmatico di litio allo stato stazionario aumentava di circa il 17% in soggetti che assumevano litio alla dose di 450 mg due volte al giorno in associazione con celecoxib alla dose di 200 mg due volte al giorno, rispetto a soggetti che assumevano solo litio.

Fluconazolo. L’assunzione concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg una volta al giorno ha determinato un raddoppio della concentrazione plasmatica di celecoxib. Tale aumento è conseguenza dell’inibizione da parte del fluconazolo del metabolismo del celecoxib, mediato dall’isoenzima CYP2C9.

Altri medicinali. Sono disponibili dati sugli studi in vivo in cui sono state valutate le interazioni tra celecoxib e gliburide, chetokonazolo, metotrexato, fenitoina e tolbutamide, senza evidenziare interazioni clinicamente rilevanti con questi medicinali.

L’attività dell’isoenzima CYP2C9 è ridotta in soggetti con polimorfismo genetico che determina una riduzione dell’attività enzimatica (ad esempio, pazienti omozigoti per i geni CYP2C9*2 e CYP2C9*3). Dati limitati in pazienti con genotipo omozigote CYP2C9*3/*3 indicano che le concentrazioni sistemiche di celecoxib in questi pazienti sono da 3 a 7 volte più elevate rispetto a pazienti con genotipo CYP2C9*1/*1 o *1/*3. La farmacocinetica del celecoxib non è stata valutata in soggetti con altri tipi di polimorfismo del gene CYP2C9, come *2, *5, *6, *9 e *11. Si è osservato che la frequenza del genotipo omozigote *3/*3 nelle diverse popolazioni etniche varia tra lo 0,3 e l’1%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico dell'osteoartrite, dell'artrite reumatoide e della spondilite anchilosante.

Per il trattamento del dolore acuto negli adulti.

Per il trattamento della dismenorrea primaria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al celecoxib (ad esempio reazioni anafilattiche e reazioni cutanee gravi), all'acido acetilsalicilico, ad altri FANS o a qualsiasi componente del medicinale.

Anamnesi di reazioni allergiche alle sulfonamidi.

Asma bronchiale, orticaria o altre reazioni allergiche dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS in anamnesi. In questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, talvolta letali, ai FANS (vedere sezione «Particolari avvertenze sull'uso»).

Trattamento del dolore perioperatorio durante interventi di bypass aortocoronarico.

Emorragia gastrointestinale acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori o induttori del CYP2C9. Il metabolismo del celecoxib avviene principalmente tramite l'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) nel fegato. L'assunzione concomitante di celecoxib con medicinali che inibiscono l'isoenzima CYP2C9 (ad esempio fluconazolo) può aumentare l'effetto e la tossicità del celecoxib, mentre l'assunzione contemporanea con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina) può ridurre l'efficacia del celecoxib.

Prima di considerare la somministrazione di celecoxib, è necessario valutare l'anamnesi di ogni paziente. Quando si somministra celecoxib in associazione con inibitori o induttori del citocromo CYP2C9, è opportuna una correzione della dose di questo medicinale (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Sostanze substrato del CYP2D6. Il celecoxib è un inibitore in vitro dell'isoenzima CYP2D6, sebbene non ne sia un substrato. Pertanto, esiste la possibilità di interazioni in vivo con medicinali metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6 (ad esempio atomossitina); inoltre, il celecoxib può aumentare l'effetto e la tossicità di questi medicinali.

Prima di considerare la somministrazione di celecoxib, è necessario valutare l'anamnesi di ogni paziente. Quando si somministra celecoxib in associazione con sostanze substrato del citocromo CYP2D6, è opportuna una correzione della dose di questo medicinale (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Medicinali che influenzano l'emeostasi. Celecoxib e anticoagulanti, come il warfarin, mostrano un effetto sinergico sul rischio di emorragia. L'assunzione contemporanea di celecoxib e anticoagulanti aumenta il rischio di emorragia grave rispetto all'uso di ciascuno di questi medicinali singolarmente. La serotonina rilasciata dalle piastrine svolge un ruolo importante nell'emeostasi. Studi hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di medicinali che inibiscono il reuptake della serotonina e di FANS aumenta il rischio di emorragia più dell'uso di FANS come monoterapia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente Floctafenina-Zdorovya e anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), inibitori selettivi del reuptake della serotonina e inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina per la comparsa di emorragia (vedere sezione «Particolari avvertenze sull'uso»).

Litio. I FANS possono causare un aumento della concentrazione plasmatica del litio e una riduzione della clearance renale del litio. La concentrazione minima media plasmatica del litio aumenta del 15%, mentre la clearance renale diminuisce di circa il 20%. Questo effetto è spiegato dall'inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine nei reni.

Nel caso di somministrazione concomitante di Floctafenina-Zdorovya e medicinali contenenti litio, è necessario monitorare i segni di tossicità del litio nei pazienti.

Acido acetilsalicilico. L'assunzione concomitante di FANS e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche non determina un effetto terapeutico maggiore rispetto all'uso di FANS da soli. Tuttavia, l'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico con FANS aumenta la frequenza di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale rispetto all'uso di FANS da soli. Generalmente non è raccomandato l'uso contemporaneo di celecoxib e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche a causa del rischio aumentato di emorragia (vedere sezione «Particolari avvertenze sull'uso»). Il celecoxib non influenza l'effetto cardioprotettivo antiaggregante dell'acido acetilsalicilico (in dosi da 100-325 mg). Il celecoxib non può essere utilizzato al posto dell'acido acetilsalicilico in bassa dose per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

FANS e salicilati. L'assunzione concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati (ad esempio diflunisal e salsalato) aumenta il rischio di tossicità gastrointestinale con un lieve aumento dell'efficacia o senza alcun aumento. (vedere sezione «Particolari avvertenze sull'uso»).

L'assunzione concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati non è raccomandata.

Inibitori dell'ACE, beta-bloccanti e antagonisti dell'angiotensina II. I FANS possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), degli antagonisti dell'angiotensina II o dei beta-bloccanti (incluso il propranololo).

Nei pazienti anziani, nei pazienti disidratati (inclusi coloro che assumono diuretici) o con compromissione della funzionalità renale, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può portare a un peggioramento della funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta. Di solito, dopo l'interruzione dei FANS, le condizioni del paziente ritornano alla normalità.

Nel caso di assunzione concomitante di Floctafenina-Zdorovya e inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina o beta-bloccanti, è necessario monitorare la pressione arteriosa per assicurarsi che sia raggiunto il livello desiderato.

Nel caso di assunzione concomitante di Floctafenina-Zdorovya e inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina in pazienti anziani o in soggetti disidratati o con compromissione della funzionalità renale, è necessario monitorare tali pazienti per la comparsa di segni di alterazione della funzione renale (vedere sezione «Particolari avvertenze sull'uso»).

È necessario garantire un'adeguata idratazione di tali pazienti e verificare la funzionalità renale all'inizio del trattamento concomitante e periodicamente successivamente.

Diuretici. In alcuni pazienti, i FANS possono ridurre l'effetto natriuretico del furosemide e dei tiazidici. Questa reazione è spiegata dall'inibizione della sintesi delle prostaglandine renali.

Nel caso di assunzione concomitante di Floctafenina-Zdorovya con diuretici, è necessario osservare i pazienti per la comparsa di segni di peggioramento della funzione renale, verificando inoltre l'efficacia del diuretico, inclusa l'azione antipertensiva (vedere sezione «Particolari avvertenze sull'uso»).

Digossina. Sono stati segnalati un aumento della concentrazione sierica di digossina e un prolungamento della sua emivita (t1/2) con l'assunzione concomitante di celecoxib e digossina.

Durante l'assunzione concomitante di Floctafenina-Zdorovya e digossina, è necessario monitorare il livello sierico di digossina.

Metotrexato. L'assunzione concomitante di FANS e metotrexato può aumentare il rischio di tossicità del metotrexato (ad esempio neutropenia, trombocitopenia, alterazione della funzione renale). Il celecoxib non influenza la farmacocinetica del metotrexato.

Durante l'assunzione concomitante di Floctafenina-Zdorovya e metotrexato, è necessario monitorare i pazienti per la tossicità del metotrexato.

Ciclosporina. L'assunzione concomitante di Floctafenina-Zdorovya e ciclosporina può aumentare il livello di tossicità di quest'ultima.

Durante l'assunzione concomitante di Floctafenina-Zdorovya e ciclosporina, è necessario monitorare i pazienti per segni di peggioramento della funzione renale.

Pemetrexed. L'assunzione concomitante di Floctafenina-Zdorovya e pemetrexed può aumentare il rischio di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale associata al pemetrexed (vedere il foglio illustrativo del pemetrexed).

Nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina tra 45 e 79 ml/min) che assumono contemporaneamente Floctafenina-Zdorovya e pemetrexed, è necessario monitorare i segni di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale.

È opportuno evitare l'uso di FANS con emivita breve (ad esempio diclofenac e indometacina) due giorni prima e dopo, nonché nel giorno dell'assunzione del pemetrexed.

In assenza di dati sulla potenziale interazione tra pemetrexed e FANS con emivita più lunga (ad esempio meloxicam e nabumetone), ai pazienti che assumono questi FANS si raccomanda di interromperne l'assunzione almeno 5 giorni prima dell'assunzione del pemetrexed, nel giorno dell'assunzione del pemetrexed e nei 2 giorni successivi.

Corticosteroidi. L'assunzione concomitante di corticosteroidi con Floctafenina-Zdorovya può aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali o di emorragia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente Floctafenina-Zdorovya e corticosteroidi per la comparsa di segni di emorragia (vedere sezione «Particolari avvertenze sull'uso»).

Caratteristiche dell'uso.

Trombosi cardiovascolare. L'uso prolungato di FANS, sia selettivi che non selettivi nei confronti della COX-2, può aumentare il rischio di eventi trombotici cardiovascolari seri, inclusi infarto del miocardio e ictus, che possono portare a esiti letali. Non è noto se questo rischio sia simile per tutti i FANS. Un aumento relativo della frequenza di complicanze trombotiche cardiovascolari gravi rispetto alla frequenza iniziale, associato all'uso di FANS, si verifica sia nei pazienti con malattie cardiovascolari note e fattori di rischio per il loro sviluppo, sia nei pazienti senza tali condizioni e fattori. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiovascolari note o fattori di rischio per il loro sviluppo hanno un'incidenza assoluta più elevata di complicanze trombotiche cardiovascolari gravi a causa dell'incidenza più elevata di questi fattori e malattie iniziali. L'aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari è stato osservato in modo più costante con l'uso del farmaco a dosi più elevate.

Nell'ambito della prevenzione dell'adenoma, l'uso di celecoxib alla dose di 400 mg due volte al giorno e alla dose di 200 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del rischio di esito letale dovuto a malattie cardiovascolari, infarto del miocardio o ictus di circa tre volte rispetto al placebo. Tale aumento del rischio rispetto al placebo era principalmente dovuto all'aumento della frequenza di infarto del miocardio.

Nello studio sulla valutazione della sicurezza complessiva del celecoxib rispetto all'ibuprofene o al naprossene, il rischio relativo di eventi trombotici cardiovascolari associati all'inibitore della COX-2 celecoxib rispetto ai FANS non selettivi naprossene e ibuprofene ha mostrato che celecoxib non era meno efficace rispetto a naprossene e ibuprofene (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Per ridurre al minimo il potenziale rischio di eventi avversi cardiovascolari nei pazienti che assumono il farmaco, ogni singolo paziente deve ricevere la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile in base all'obiettivo terapeutico. I medici e i pazienti devono prestare particolare attenzione allo sviluppo di tali eventi, anche in assenza di sintomi cardiovascolari pregressi. I pazienti devono essere informati sui segni e/o sintomi di tossicità cardiovascolare grave e sulle misure da adottare in caso di comparsa.

Non ci sono prove convincenti che l'uso concomitante di acido acetilsalicilico riduca il rischio aumentato di eventi trombotici cardiovascolari gravi associati all'uso di FANS. L'uso concomitante di acido acetilsalicilico e celecoxib aumenta il rischio di reazioni avverse gravi a carico del tratto gastrointestinale.

Secondo dati di studi clinici, la frequenza di ipertensione arteriosa nei pazienti che hanno ricevuto celecoxib, ibuprofene e diclofenac è stata rispettivamente del 2,4 %, 4,2 % e 2,5 %.

Condizione dopo intervento chirurgico di bypass aortocoronarico. L'uso di diversi FANS selettivi nei confronti della COX-2 per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni dopo un intervento di bypass aortocoronarico ha mostrato un aumento della frequenza di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS dopo bypass aortocoronarico è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti dopo infarto del miocardio. Negli studi condotti dal Registro Nazionale Danese, è stato dimostrato che i pazienti che hanno assunto FANS nel periodo successivo all'infarto del miocardio avevano un rischio aumentato di infarto ricorrente, esito letale dovuto a malattia cardiovascolare e morte per qualsiasi causa, già dalla prima settimana di trattamento. Nella stessa coorte, nei pazienti che hanno assunto FANS, la frequenza di esito letale nel primo anno dopo l'infarto del miocardio è stata di 20 casi ogni 100 anni-persona rispetto a 12 casi ogni 100 anni-persona nei pazienti che non hanno assunto FANS. Sebbene il numero assoluto di decessi diminuisca dopo il primo anno dall'infarto del miocardio, l'analisi dei risultati di almeno i successivi quattro anni di osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di esiti letali nei pazienti che assumono FANS permane.

Si deve evitare l'uso del farmaco Floctafenina-Zdorovya nei pazienti con recente infarto del miocardio, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio del trattamento superi il rischio di recidiva di complicanze trombotiche cardiovascolari. Se Floctafenina-Zdorovya viene somministrato a pazienti con recente infarto del miocardio, si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di segni di ischemia cardiaca.

Ipertensione arteriosa. Come con l'uso di tutti i FANS, l'uso del farmaco può causare insorgenza o peggioramento di ipertensione arteriosa preesistente, che può portare a un aumento della frequenza di eventi cardiovascolari. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, tiazidici o diuretici dell'ansa, l'efficacia della terapia con questi farmaci può ridursi con l'uso di FANS. Una rigorosa sorveglianza della pressione arteriosa deve essere effettuata all'inizio del trattamento e durante tutto il periodo di terapia.

Scompenso cardiaco ed edemi. Gli studi hanno dimostrato un aumento di circa due volte del tasso di ospedalizzazione per scompenso cardiaco nei pazienti che ricevevano sia farmaci selettivi che non selettivi nei confronti della COX-2, e nei pazienti che assumevano FANS non selettivi, rispetto ai pazienti che ricevevano placebo. È stato dimostrato un aumento del rischio di infarto del miocardio, ospedalizzazione per scompenso cardiaco e esito letale con l'uso di FANS. In alcuni pazienti che assumevano FANS, inclusi celecoxib, sono stati osservati ritenzione idrica ed edemi. Il celecoxib può attenuare gli effetti cardiovascolari dei diuretici, degli inibitori dell'ACE o dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina, che possono essere utilizzati in queste condizioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). La frequenza cumulativa di edemi periferici dopo 9 mesi nei pazienti che assumevano celecoxib alla dose di 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alle dosi raccomandate per il trattamento dell'osteoartrosi e dell'artrite reumatoide, rispettivamente), ibuprofene alla dose di 800 mg tre volte al giorno e diclofenac alla dose di 75 mg due volte al giorno è stata rispettivamente del 4,5 %, 6,9 % e 4,7 %. Si deve evitare l'uso del farmaco Floctafenina-Zdorovya nei pazienti con scompenso cardiaco grave, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio del trattamento superi il rischio di peggioramento dello scompenso cardiaco. Se il farmaco viene somministrato a pazienti con scompenso cardiaco grave, si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di segni di peggioramento dello scompenso cardiaco.

Effetti sul tratto gastrointestinale. Rischio di ulcere, emorragie o perforazioni gastrointestinali. I FANS, inclusi celecoxib, possono causare effetti avversi gravi a carico del tratto gastrointestinale, inclusi infiammazione, emorragie, formazione di ulcere e perforazioni dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino tenue o crasso, che possono portare a esito letale. Queste reazioni avverse gravi possono verificarsi in pazienti che assumono FANS in qualsiasi momento, con o senza sintomi premonitori. I sintomi erano presenti solo in uno su cinque pazienti in cui si è sviluppata una reazione avversa grave a carico dell'apparato gastrointestinale superiore con l'uso di FANS. La frequenza di ulcere dell'apparato gastrointestinale superiore, emorragie gravi o perforazioni indotte da FANS era di circa l'1 % nei pazienti che assumevano celecoxib per 3-6 mesi e di circa il 2-4 % nel sottogruppo di pazienti che assumevano il farmaco per 1 anno. Tuttavia, il rischio esiste anche con un trattamento a breve termine.

Fattori di rischio di emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazioni. Nei pazienti con pregressa storia di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che assumono FANS, il rischio di emorragia gastrointestinale è più di 10 volte superiore rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti che assumono FANS includono l'uso concomitante di corticosteroidi orali, acido acetilsalicilico, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o anticoagulanti, una maggiore durata del trattamento con FANS, fumo di tabacco, consumo di alcol, età avanzata e cattive condizioni generali di salute. La maggior parte delle reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale con esito letale riguarda pazienti anziani o debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica progressiva e/o coagulopatia sono soggetti a un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

La frequenza di ulcere complicate e ulcere con sintomi clinici dopo 9 mesi è stata dello 0,78 % in tutti i pazienti che assumevano celecoxib, ibuprofene e diclofenac e del 2,19 % nel sottogruppo di pazienti che assumevano acido acetilsalicilico a basse dosi. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, questa frequenza dopo 9 mesi era del 1,4 % e con l'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico del 3,06 %.

Per ridurre al minimo il potenziale rischio di effetti avversi gastrointestinali, ogni singolo paziente deve ricevere la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile in base all'obiettivo terapeutico, evitare l'uso di più di un FANS contemporaneamente e evitare l'uso nei pazienti a rischio elevato, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio aumentato di emorragia. I medici e i pazienti devono prestare particolare attenzione alla comparsa di segni e sintomi di ulcera gastrointestinale ed emorragia durante l'uso del farmaco e, in caso di sospetto di reazioni avverse gravi a carico del tratto gastrointestinale, interrompere il farmaco finché una reazione avversa grave a carico del tratto gastrointestinale non sia esclusa, e procedere tempestivamente con ulteriori esami e trattamento. Per i pazienti a rischio elevato, si deve considerare la possibilità di usare farmaci alternativi ai FANS. Quando si usa acido acetilsalicilico a basse dosi per la prevenzione delle complicanze cardiovascolari insieme a celecoxib, si deve effettuare un monitoraggio più rigoroso per segni di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato. Fino al 15 % dei pazienti che assumono FANS può avere un lieve aumento del livello di uno o più enzimi epatici, e un aumento significativo del livello di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 o più volte il limite superiore della norma) è stato osservato in circa l'1 % dei pazienti. Con l'uso di FANS, inclusi celecoxib, sono stati osservati singoli casi di gravi reazioni epatiche, inclusi epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica (alcuni dei quali con esito letale). Esistono dati che indicano che la frequenza di aumento lieve del livello degli enzimi epatici (1,2-3 volte il limite superiore della norma) era del 6 % con celecoxib e del 5 % con placebo, mentre un aumento significativo di ALT e AST è stato osservato in circa lo 0,2 % dei pazienti che assumevano celecoxib e nello 0,3 % di quelli che assumevano placebo.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di epatotossicità (ad esempio nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolore nell'ipocondrio destro e sintomi simil-influenzali). In caso di comparsa di segni e sintomi clinici di malattia epatica o di manifestazioni sistemiche (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), l'uso del farmaco deve essere interrotto e deve essere effettuata una valutazione clinica del paziente.

Effetti sui reni. L'uso prolungato di FANS ha portato allo sviluppo di necrosi papillare renale e ad altri tipi di danno renale. La tossicità renale è stata osservata anche in pazienti in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può accelerare lo sviluppo di sintomi clinici di scompenso renale. I pazienti con il rischio più elevato di questa reazione includono pazienti con disfunzione renale, scompenso cardiaco, disfunzione epatica, pazienti che assumono diuretici, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e pazienti anziani. Di solito, dopo l'interruzione del trattamento con FANS, le condizioni del paziente tornano a quelle precedenti l'inizio del trattamento. L'effetto di celecoxib sui reni può accelerare il peggioramento della disfunzione renale preesistente nei pazienti.

È necessario ripristinare l'idratazione e correggere l'ipovolemia prima di iniziare il trattamento con celecoxib, se presenti nel paziente. Nei pazienti con disfunzione renale o epatica, scompenso cardiaco, disidratazione o ipovolemia durante l'uso del farmaco Floctafenina-Zdorovya, si deve effettuare un monitoraggio della funzione renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve evitare l'uso del farmaco Floctafenina-Zdorovya nei pazienti con malattia renale progressiva, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio di peggioramento della funzione renale. Se Floctafenina-Zdorovya viene somministrato a pazienti con malattia renale progressiva, si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di segni di peggioramento della funzione renale.

Iperkaliemia. Sono stati segnalati casi di aumento della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkaliemia, con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza disfunzione renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti erano associati a uno stato iporeninico-ipodialdosteronico.

Reazioni anafilattoidi. Possono verificarsi reazioni anafilattiche in pazienti con e senza sensibilità nota a celecoxib, nonché in pazienti con asma da aspirina. Come con l'uso di altri FANS, sono state osservate reazioni anafilattoidi in pazienti che non avevano mai assunto celecoxib in precedenza. Celecoxib è un farmaco solfanilamide, e sia i FANS che i farmaci solfanilamide possono causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici e episodi di asma bronchiale potenzialmente letali o meno gravi in alcune persone sensibili (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di comparsa di una reazione anafilattoide, si deve cercare immediatamente assistenza medica.

Peggioramento dell'asma bronchiale legato alla sensibilità all'acido acetilsalicilico. Nei pazienti con asma bronchiale può verificarsi «asma da aspirina», che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali o che causa broncospasmo grave, potenzialmente letale, dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o altri FANS. Poiché nei pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico sono stati osservati casi di reattività crociata (incluso broncospasmo) tra acido acetilsalicilico e altri FANS, il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con questa forma di sensibilità all'acido acetilsalicilico. Quando si somministra il farmaco Floctafenina-Zdorovya a pazienti con asma bronchiale (senza nota sensibilità all'acido acetilsalicilico), si deve effettuare un monitoraggio rigoroso per la comparsa di cambiamenti nei segni e sintomi di asma bronchiale.

Reazioni cutanee. Celecoxib può causare lo sviluppo di gravi reazioni avverse cutanee, come eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici, eritema esantematico generalizzato acuto e necrolisi epidermica tossica, che possono portare a esito letale. Queste gravi reazioni avverse possono verificarsi inaspettatamente. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi che indicano gravi alterazioni cutanee; alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta.

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Celecoxib può causare chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Si deve evitare l'uso di FANS nelle donne in gravidanza a partire dalla 30ª settimana di gestazione (III trimestre).

Effetti ematologici. Nei pazienti che assumono celecoxib, occasionalmente si osserva anemia. Esistono dati che indicano che la frequenza di sviluppo di anemia era dello 0,6 % con celecoxib e dello 0,4 % con placebo. Nei pazienti che assumono il farmaco per un lungo periodo, in caso di comparsa di qualsiasi segno o sintomo di anemia o perdita di sangue, si deve verificare il livello di emoglobina o ematocrito. I FANS, inclusi Floctafenina-Zdorovya, possono aumentare il rischio di emorragia. Tali fattori concomitanti come alterazioni della coagulazione o l'uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), inibitori del reuptake della serotonina e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina possono aumentare questo rischio. Si deve effettuare un monitoraggio di tali pazienti per la comparsa di segni di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio. Poiché gravi emorragie gastrointestinali possono svilupparsi senza sintomi premonitori, i medici devono effettuare un monitoraggio per la comparsa di segni o sintomi di emorragia gastrointestinale. Nei pazienti che assumono FANS per un lungo periodo, si devono effettuare periodicamente esami ematologici e biochimici del sangue.

Esistono dati che indicano che un aumento dell'azotemia è stato osservato più frequentemente nei pazienti che assumevano celecoxib rispetto a quelli che assumevano placebo. Tale deviazione dei parametri di laboratorio dalla norma è stata osservata anche in pazienti che assumevano altri FANS. L'importanza clinica di questa deviazione non è definita.

Infiammazione. L'attività farmacologica del farmaco nel ridurre l'infiammazione e, possibilmente, l'abbassamento della temperatura corporea elevata, può attenuare questi segni diagnostici nel rilevamento di complicanze infettive nei casi in cui l'infezione non è sospettata come causa del dolore.

Coagulazione intravascolare disseminata. Poiché esiste un rischio di coagulazione intravascolare disseminata nei bambini con manifestazioni sistemiche di artrite reumatoide giovanile durante l'uso di celecoxib, si deve effettuare un monitoraggio dei pazienti per segni e sintomi di alterazioni della coagulazione o emorragia e informare i pazienti e i loro tutori della necessità di segnalare immediatamente i sintomi.

Fertilità. A causa del meccanismo d'azione, l'uso di FANS, inclusi celecoxib, può causare ritardo o danneggiare la rottura del follicolo durante l'ovulazione, che in alcune donne si è accompagnato a infertilità reversibile. Pertanto, si raccomanda di evitare l'uso di FANS, inclusi celecoxib, nelle donne che pianificano una gravidanza o nelle pazienti sottoposte a esami per infertilità.

Il farmaco contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo farmaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il ritardo della sintesi di prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza. Celecoxib non deve essere usato negli ultimi stadi della gravidanza, a partire dalla 30ª settimana, poiché può causare chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza, pertanto celecoxib non deve essere usato nelle donne nel III trimestre di gravidanza. I dati sull'effetto di celecoxib sul corso della gravidanza e sullo sviluppo fetale durante l'assunzione nel I o II trimestre di gravidanza sono limitati. A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di FANS può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Questa patologia può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati segnalati casi di restringimento del dotto arterioso dopo il trattamento nel II trimestre di gravidanza, che nella maggior parte dei casi si è risolto dopo l'interruzione del trattamento. Può essere utile un monitoraggio ostetrico per oligoidramnios e restringimento del dotto arterioso se c'è stata esposizione a FANS per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione. L'uso di FANS deve essere interrotto se viene riscontrato oligoidramnios o restringimento del dotto arterioso.

Negli animali, l'assunzione di inibitori della sintesi di prostaglandine porta a un aumento della frequenza di perdite pre- e post-impianto.

Tutte le gravidanze sono associate a un rischio di base di malformazioni congenite, perdita fetale o altri esiti indesiderati. Di solito, indipendentemente dall'effetto del farmaco, tutti i casi clinicamente rilevati di gravidanza hanno una probabilità di malformazioni congenite significative del 2-4 % e una perdita fetale del 15-20 %. Il rischio di base stimato di esiti indesiderati associati all'assunzione di celecoxib non è noto.

Travaglio e parto.

L'effetto di celecoxib sul travaglio e sul parto nelle donne in gravidanza non è stato studiato. Negli animali, i FANS, inclusi celecoxib, inibiscono la sintesi di prostaglandine, causando ritardo del parto e aumento della frequenza di nati morti.

Periodo di allattamento. Dati limitati indicano la presenza di bassi livelli di celecoxib nel latte materno di donne che allattano. Le dosi giornaliere medie del farmaco ricevute dai neonati attraverso il latte materno erano di 10-40 mcg/kg/die, pari a meno dell'1 % della dose terapeutica calcolata in base al peso corporeo per un bambino di due anni. Esistono dati che indicano che due bambini di 17 e 22 mesi allattati al seno non hanno manifestato alcuna reazione avversa.

Celecoxib deve essere usato con cautela nelle donne che allattano, tenendo conto del bisogno della madre del farmaco Floctafenina-Zdorovya e di eventuali effetti avversi potenziali del farmaco o dell'effetto della malattia di base della madre sul neonato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di altri meccanismi. Durante l'uso di celecoxib, in caso di comparsa di reazioni indesiderate come vertigini, capogiri o sonnolenza, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di altri meccanismi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima di decidere sull'uso del medicinale, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale e i rischi associati al trattamento e considerare altre opzioni terapeutiche. Ogni singolo paziente deve ricevere la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile, in base all'obiettivo terapeutico.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Osteoartrite. Per alleviare i sintomi e i segni dell'osteoartrite, la dose raccomandata è di 200 mg al giorno, che può essere somministrata 1-2 volte al giorno in dosi da 100 mg.

Artrite reumatoide. Per alleviare i sintomi e i segni dell'artrite reumatoide, la dose raccomandata è di 100-200 mg due volte al giorno.

Spondilite anchilosante. Per il trattamento dei sintomi e dei segni della spondilite anchilosante, la dose raccomandata è di 200 mg al giorno, che può essere somministrata in un'unica dose giornaliera (una volta al giorno) oppure suddivisa in due somministrazioni (due volte al giorno). In assenza di risposta dopo 6 settimane di trattamento, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 400 mg. Se non si ottiene risposta dopo 6 settimane di trattamento con 400 mg al giorno, si deve considerare l'opportunità di adottare alternative terapeutiche.

Trattamento del dolore acuto e della dismenorrea primaria. La dose iniziale raccomandata è di 400 mg. Se necessario, nel primo giorno può essere somministrata una dose aggiuntiva di 200 mg. Nei giorni successivi, la dose raccomandata è di 200 mg due volte al giorno, se necessario.

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh), la dose giornaliera raccomandata deve essere ridotta del 50%. L'uso del medicinale è sconsigliato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

<Pazienti con metabolismo lento dei substrati dell'isoenzima CYP2C9. Il celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con metabolismo lento confermato o sospetto (in base ai risultati del genotipo o ad anamnesi riguardo ad altri substrati del CYP2C9, come warfarin, fenitoina). Nei pazienti con metabolismo lento (cioè con genotipo CYP2C9*3/*3), si deve considerare l'opportunità di iniziare il trattamento con metà della dose raccomandata più bassa. Nei pazienti con metabolismo lento affetti da artrite reumatoide giovanile, si deve considerare l'opportunità di un trattamento alternativo.

Insufficienza renale. L'uso di Floctafenina-Zdorovya nei pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato.

<Pazienti anziani. I pazienti anziani hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse gravi a carico del sistema cardiovascolare, dell'apparato gastrointestinale e/o dei reni, rispetto ai pazienti più giovani.

Se il beneficio atteso per i pazienti anziani supera i potenziali rischi, si deve iniziare il trattamento con la dose più bassa e monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali reazioni avverse.

Negli studi clinici non sono state osservate differenze significative di efficacia tra pazienti anziani e più giovani. Confrontando la funzionalità renale (misurata in base alla velocità di filtrazione glomerulare, azotemia e livelli di creatinina) e la funzionalità piastrinica (misurata in base al tempo di sanguinamento e all'aggregazione piastrinica), non sono state riscontrate differenze nei risultati tra persone anziane e più giovani. Tuttavia, come con altri FANS, compresi quelli che inibiscono selettivamente la COX-2, nel periodo post-marketing sono stati riportati più casi spontanei di eventi gastrointestinali con esito fatale e di insufficienza renale acuta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani.

Pediatria.

Il medicinale non è indicato per l'uso pediatrico.

Sovradosaggio.

I sintomi che si manifestano dopo un sovradosaggio acuto di FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, e sono di solito reversibili con un trattamento di supporto. Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Possono verificarsi ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma, ma solo in singoli casi.

Durante gli studi clinici non sono stati registrati casi di sovradosaggio. L'uso del medicinale fino a dosi di 2400 mg al giorno per un periodo fino a 10 giorni non ha causato intossicazione grave. In caso di sovradosaggio di FANS, si deve praticare un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Non sono disponibili informazioni sull'eliminazione del celecoxib mediante emodialisi, ma, data la sua elevata percentuale di legame alle proteine plasmatiche (>97%), è improbabile che la dialisi sia utile in caso di sovradosaggio. Entro 4 ore dopo l'assunzione orale del medicinale, nei pazienti con sintomi da sovradosaggio o in caso di sovradosaggio significativo, si può indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60-100 g negli adulti, 1-2 g per kg di peso corporeo nei bambini) e/o un lassativo osmotico. A causa dell'elevato legame del medicinale alle proteine plasmatiche, la diuresi forzata, l'alkalinizzazione urinaria, l'emodialisi o l'emoperfusione potrebbero essere inefficaci. Per ulteriori informazioni sul trattamento degli avvelenamenti, è necessario contattare un centro antiveleni.

Effetti indesiderati.

Studi controllati sull'uso del medicinale per il trattamento dell'artrite, condotti prima dell'immissione in commercio del medicinale.

Nella tabella sottostante sono riportati tutti gli effetti indesiderati, indipendentemente dalla relazione causale, osservati in ≥ 2 % dei pazienti durante gli studi controllati su pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide, comprendenti un gruppo placebo e/o un gruppo di controllo positivo. Poiché questi studi avevano durata diversa e il tempo di esposizione dei pazienti poteva variare, queste percentuali non riflettono la frequenza cumulativa degli effetti indesiderati.

Effetti indesiderati verificatisi in più del 2 % dei pazienti trattati con celecoxib durante gli studi controllati sull'uso del medicinale per il trattamento dell'artrite, condotti prima dell'immissione in commercio del medicinale.

	CBT N=4146	Placebo N=1864	NSA N=1366	DCF N=387	IBU N=345
Apparato gastrointestinale Dolore addominale Diarrhea Dispepsia Meteorismo Nausea	4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 %	2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 %	7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 %	9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 %	9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 %
Organismo nel complesso Dolore alla schiena Edema periferico Lesione accidentale	2,8 % 2,1% 2,9%	3,6 % 1,1% 2,3%	2,2 % 2,1% 3,0%	2,6 % 1,0% 2,6%	0,9 % 3,5% 3,2%
Apparato nervoso Vertigini Cefalea	2,0 % 15,8 %	1,7 % 20,2 %	2,6 % 14,5 %	1,3 % 15,5 %	2,3 % 15,4 %
Psichiatrici Insonnia	2,3 %	2,3 %	2,9 %	1,3 %	1,4 %
Apparato respiratorio Faringite Rinite Sinusite Infezione delle vie respiratorie superiori	2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 %	1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 %	1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 %	1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 %	2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 %
Patologie della cute Eruzione cutanea	2,2 %	2,1 %	2,1 %	1,3 %	1,2 %

CBC – celecoxib alla dose di 100–200 mg 2 volte al giorno oppure alla dose di 200 mg 1 volta al giorno;

FANS – naprossene alla dose di 500 mg 2 volte al giorno;

DCF – diclofenac alla dose di 75 mg 2 volte al giorno;

IBU – ibuprofene alla dose di 800 mg 3 volte al giorno.

Le seguenti reazioni avverse sono state registrate nel 0,1–1,9 % dei pazienti trattati con celecoxib (100–200 mg 2 volte al giorno oppure 200 mg 1 volta al giorno).

Apparato gastrointestinale: stitichezza, diverticolite, disfagia, eruttazione, esofagite, gastrite, gastroenterite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, ernia iatale, melena, secchezza orale, stomatite, tenesmo, vomito.

Sistema cardiocircolatorio: peggioramento dell’ipertensione arteriosa, angina pectoris, cardiopatia ischemica, infarto del miocardio.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: peggioramento di allergia, reazione allergica, dolore toracico, cisti, edemi generalizzati, edema facciale, affaticamento, aumento della temperatura corporea, vampate, sintomi simil-influenzali, dolore, dolore periferico.

Sistema nervoso centrale e periferico: crampi alle gambe, ipertensione, ipoestesia, emicrania, parestesia, vertigini.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: sordità, acufene.

Alterazioni del ritmo e della frequenza cardiaca: palpitazioni, tachicardia.

Fegato e sistema biliare: alterazioni della funzionalità epatica, aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di ALT.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento dell’azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipokaliemia, aumento dell’azoto non proteico, aumento della creatinina, aumento della fosfatasi alcalina, aumento del peso corporeo.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, artrosi, mialgia, sinovite, tendinite.

Sangue e sistema linfatico: anemia, ecchimosi, epistassi, trombocitemia.

Psichiatrici: anoressia, ansia, aumento dell’appetito, depressione, irrequietezza, sonnolenza.

Apparato respiratorio: bronchite, broncospasmo, peggioramento del broncospasmo, tosse, dispnea, laringite, polmonite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: alopecia, dermatite, reazioni di fotosensibilità, prurito, eruzioni eritematose, eruzioni maculopapulari, alterazioni cutanee, secchezza cutanea, iperidrosi, orticaria.

Alterazioni nel sito di somministrazione: pannicolite, dermatite da contatto.

Apparato urinario: albuminuria, cistite, disuria, ematuria, minzione frequente, calcolosi urinaria.

Le seguenti reazioni avverse gravi (la relazione causale non è stata valutata) sono state registrate in < 0,1 % dei pazienti.

Sistema cardiocircolatorio: sincope, scompenso cardiaco congestizio, fibrillazione ventricolare, tromboembolia polmonare, ictus acuto, gangrena periferica, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: ostruzione intestinale, perforazione intestinale, emorragia gastrointestinale, colite emorragica, perforazione esofagea, pancreatite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: sepsi, esito fatale improvviso.

Fegato e sistema biliare: calcolosi biliare.

Sangue e sistema linfatico: trombocitopenia.

Sistema nervoso centrale e periferico: atassia, suicidio.

Apparato urinario: insufficienza renale acuta.

Studio sulla sicurezza a lungo termine dell’uso di celecoxib nel trattamento dell’artrite.

Disturbi ematologici. La frequenza di casi clinicamente significativi di riduzione dell’emoglobina (> 2 g/dl) è risultata inferiore nei pazienti trattati con celecoxib alla dose di 400 mg 2 volte al giorno (0,5 %), rispetto ai pazienti trattati con diclofenac alla dose di 75 mg 2 volte al giorno (1,3 %) o con ibuprofene alla dose di 800 mg 3 volte al giorno (1,9 %). Tale minore frequenza di reazioni con celecoxib è stata mantenuta sia in concomitanza che in assenza di acido acetilsalicilico.

Interruzione del trattamento/reazioni avverse gravi. La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento con celecoxib, diclofenac e ibuprofene a causa di reazioni avverse nel periodo di 9 mesi, calcolata con il metodo di Kaplan-Meier, è stata rispettivamente del 24 %, 29 % e 26 %. La frequenza di reazioni avverse gravi (cioè quelle che richiedono ospedalizzazione o mettono in pericolo la vita del paziente, o comunque rappresentano reazioni mediche importanti), indipendentemente dalla relazione causale, non differiva nei diversi gruppi di pazienti studiati (8 %, 7 % e 8 % rispettivamente).

Studio sull’uso del farmaco nel trattamento dell’artrite reumatoide giovanile.

In uno studio clinico hanno partecipato pazienti con artrite reumatoide giovanile di età compresa tra 2 e 17 anni, trattati con celecoxib o naprossene. 77 pazienti con artrite reumatoide giovanile hanno ricevuto celecoxib alla dose di 3 mg/kg 2 volte al giorno, 82 pazienti hanno ricevuto celecoxib alla dose di 6 mg/kg 2 volte al giorno e 83 pazienti hanno ricevuto naprossene alla dose di 7,5 mg/kg 2 volte al giorno. Le reazioni avverse più comuni ( 5 %) osservate nei pazienti trattati con celecoxib sono state cefalea, aumento della temperatura (ipertermia), dolore addominale superiore, tosse, nasofaringite, dolore addominale, nausea, artralgia, diarrea e vomito. Le reazioni avverse più comuni ( 5 %) osservate nei pazienti trattati con naprossene sono state cefalea, nausea, vomito, aumento della temperatura, dolore addominale superiore, diarrea, tosse, dolore addominale e vertigini. Durante questo studio, con l’uso di celecoxib alle dosi di 3 e 6 mg/kg 2 volte al giorno rispetto al naprossene, non è stato osservato alcun effetto dannoso sulla crescita e sullo sviluppo. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo al numero di esacerbazioni cliniche di uveite o di segni sistemici di artrite reumatoide giovanile.

Nella fase aperta estesa dello studio sopra descritto, 202 pazienti con artrite reumatoide giovanile hanno ricevuto celecoxib alla dose di 6 mg/kg 2 volte al giorno. La frequenza delle reazioni avverse è stata simile a quella osservata precedentemente; non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative inattese.

Reazioni avverse verificatesi in  5 % dei pazienti con artrite reumatoide giovanile in uno qualsiasi dei gruppi di trattamento, classificate per sistemi e organi (% rispetto al numero di pazienti con reazioni avverse).

Classi di sistemi e organi	Tutte le dosi 2 volte al giorno
	Celecoxib 3 mg/kg N=77	Celecoxib 6 mg/kg N=82	Naprossene 7,5 mg/kg N=83
Qualsiasi reazione	64	70	72
Disturbi dell'occhio	5	5	5
Apparato gastrointestinale	26	24	36
Dolore addominale senza ulteriori specificazioni	4	7	7
Dolore nella parte superiore dell'addome	8	6	10
Vomito senza ulteriori specificazioni	3	6	11
Diarrhea senza ulteriori specificazioni	5	4	8
Nausea	7	4	11
Disturbi generali	13	11	18
Piressia	8	9	11
Infezioni	25	20	27
Nasofaringite	5	6	5
Lesioni e avvelenamenti	4	6	5
Risultati degli esami di laboratorio*	3	11	7
Sistema muscoloscheletrico	8	10	17
Artralgia	3	7	4
Sistema nervoso	17	11	21
Cefalea senza ulteriori specificazioni	13	10	16
Vertigini (escluso il capogiro)	1	1	7
Apparato respiratorio	8	15	15
Tosse	7	7	8
Pelle e tessuto sottocutaneo	10	7	18

* Deviazioni dai valori normali nei test di laboratorio che comprendono un tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, batteriuria (senza ulteriori specificazioni), aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, emocoltura positiva, aumento del glucosio nel sangue, aumento della pressione arteriosa, aumento dell'acido urico nel sangue, ematocrito ridotto, ematuria, emoglobina ridotta, alterazioni dei parametri biochimici epatici (senza ulteriori specificazioni), proteinuria, aumento delle transaminasi (senza ulteriori specificazioni), alterazioni nei parametri urinari (senza ulteriori specificazioni).

Altri studi condotti prima dell'immissione in commercio del medicinale.

Reazioni avverse osservate negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante. È stato valutato l'uso del medicinale a dosi fino a 400 mg una volta al giorno. I tipi di reazioni avverse riportate negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante erano simili a quelli riportati negli studi sul trattamento dell'osteoartrosi/artrite reumatoide.

Reazioni avverse osservate negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea. Negli studi che coinvolgevano pazienti con dolore post-operatorio orale, tutti i partecipanti hanno ricevuto una dose singola del medicinale in studio. Negli studi sul trattamento della dismenorrea primaria e del dolore post-operatorio ortopedico, è stato valutato l'uso di celecoxib a dosi fino a 600 mg al giorno. I tipi di reazioni avverse riportate negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea erano simili a quelli riportati negli studi sull'artrite. L'unica reazione avversa aggiuntiva osservata negli studi sul dolore post-operatorio ortopedico è stata l'osteite alveolare dopo estrazione dentale (alveolite post-estrattiva).

Lo studio PreSAP e lo studio sull'uso di celecoxib per la prevenzione dell'adenoma.

Reazioni avverse negli studi a lungo termine controllati con placebo sulla prevenzione dei polipi. L'effetto di celecoxib sui pazienti nello studio sulla prevenzione dell'adenoma e nello studio PreSAP è stato di 400–800 mg al giorno per un periodo fino a 3 anni.

Alcune reazioni avverse si sono verificate in una percentuale maggiore di pazienti rispetto agli studi sul trattamento dell'artrite condotti prima dell'immissione in commercio del medicinale (durata del trattamento fino a 12 settimane). Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con celecoxib rispetto ai pazienti degli studi sul trattamento dell'artrite condotti prima dell'immissione in commercio del medicinale.

Effetti indesiderati	Celecoxib (da 400 a 800 mg al giorno), N=2285	Placebo N=1303
Diaree	10,5 %	7,0 %
Malattia da reflusso gastroesofageo	4,7 %	3,1 %
Nausea	6,8 %	5,3 %
Vomito	3,2 %	2,1 %
Dispnea	2,8 %	1,6 %
Ipertensione arteriosa	12,5 %	9,8 %
Nefrolitiasi	2,1 %	0,8 %

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse aggiuntive con frequenza ≥ 0,1 % e < 1 % nei pazienti che assumevano celecoxib e la cui frequenza era superiore rispetto al placebo negli studi a lungo termine sulla prevenzione dei polipi, e che non erano state riportate negli studi controllati sul farmaco per il trattamento dell'artrite condotti prima dell'immissione in commercio oppure erano state osservate con maggiore frequenza negli studi a lungo termine controllati con placebo sulla prevenzione dei polipi:

Sistema nervoso centrale e periferico: ictus ischemico.

Organi della vista: opacizzazione del corpo vitreo, emorragia congiuntivale.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: labirintite.

Sistema cardiovascolare: angina instabile, insufficienza funzionale della valvola aortica, aterosclerosi coronarica, bradicardia sinusale, ipertrofia ventricolare.

Vasi sanguigni: trombosi venosa profonda.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: cisti ovarica.

Risultati degli esami di laboratorio: aumento del livello di potassio nel sangue, aumento del livello di sodio nel sangue, aumento del livello di testosterone nel sangue.

Traumi, avvelenamenti e complicazioni da procedure: epicondilite, rottura del tendine.

Esperienza post-marketing.

Dopo l'immissione in commercio del celecoxib sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni indefinite, non è sempre possibile valutare con certezza la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema cardiovascolare: vasculite, trombosi venosa profonda.

Condizioni generali: reazione anafilattoide, angioedema.

Fegato e sistema biliare: necrosi epatica, epatite, ittero, insufficienza epatica.

Sangue e sistema linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia.

Metabolismo e nutrizione: ipoglicemia, iponatriemia.

Sistema nervoso centrale e periferico: meningite asettica, ageusia (anestesia del gusto), anosmia (perdita dell'olfatto), emorragia intracranica fatale.

Renale: nefrite interstiziale.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Capsule n. 10, n. 10x2 in blister in scatola.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61013, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, n. 22.