Feblorika

ZATWIERDZONO Rozporządzeniem Ministerstwa Zdrowia Ukrainy _________ nr _____ Świadectwo rejestracyjne nr ______________________ INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego FEBlORIKA (FEBlORIKA)

Skład:

substancja czynna: febukostat;

1 tabletka powlekana zawiera 40 mg lub 80 mg febukostatu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

warstwa powlekająca: Opadry white YS-1-7040.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, okrągłe, dwuwypukłe, od białego do prawie białego koloru, z gładką powierzchnią.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w leczeniu podagry. Leki hamujące powstawanie kwasu moczowego. Febukostat. Kod ATC M04A A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w kaskadzie: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy powyższych przemian są katalizowane przez ksantynooksydazę (XO). Febuksostat jest pochodną 2-arylotiazolu, który osiąga swój terapeutyczny efekt obniżania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO z wartościami Ki in vitro w zakresie 0,6–10 nM. Febuksostat jest nielotynowym selektywnym inhibitorem XO (NP-SIXO), który silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane formy XO.

Wpływ na stężenie kwasu moczowego i ksantyny

U zdrowych ochotników febuksostat powodował zależne od dawki obniżenie średnich 24-godzinnych stężeń kwasu moczowego w surowicy krwi oraz wzrost średnich 24-godzinnych stężeń ksantyny w surowicy krwi. Ponadto obserwowano obniżenie całkowitego dobowego wydalania kwasu moczowego z moczem oraz zwiększenie całkowitego dobowego wydalania ksantyny z moczem. Procentowy spadek średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w ciągu 24 godzin wynosił około 55 % po przyjęciu dawki dobowej 80 mg.

Wpływ na repolaryzację serca

Wpływ febuksostatu na repolaryzację serca, oceniany na podstawie interwału QTc, oceniano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z padaczką. Febuksostat w dawkach do 300 mg na dobę (3,75 razy wyższej od maksymalnej zalecanej dawki dobowej) w stanie stacjonarnym nie wykazał wpływu na interwał QTc.

Farmakokinetyka.

U zdrowych ochotników maksymalne stężenie we krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) wzrastały proporcjonalnie do dawki po jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu febuksostatu w dawkach od 10 do 120 mg. Nie zaobserwowano akumulacji febuksostatu po podawaniu dawek 10–240 mg co 24 godziny. Przewidywany średni okres półtrwania końcowego (t1/2) febuksostatu wynosił około 5–8 godzin.

Wchłanianie. Wchłanianie zaznaczonego radioaktywnie febuksostatu po doustnym podaniu dawki leku wynosiło co najmniej 49 % (w zależności od całkowitej radioaktywności wydalonej z moczem). Cmax febuksostatu obserwowano między 1 a 1,5 godziny po podaniu dawki. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu dawki 40 mg i 80 mg raz na dobę, Cmax wynosiło odpowiednio około 1,6 ± 0,6 μg/ml (N=30) i 2,6 ± 1,7 μg/ml (N=227). Bezpośrednia dostępność farmakokinetyczna febuksostatu nie była badana. Po podaniu wielu dawek 80 mg raz na dobę w połączeniu z tłustym posiłkiem, Cmax zmniejszało się o 49 %, a AUC — o 18 %. Jednak nie towarzyszyły temu klinicznie istotne zmiany stopnia obniżenia stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi (przy wielokrotnym stosowaniu dawki 80 mg). Dlatego lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Przewidywana objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss/F) dla febuksostatu wynosiła około 50 l (CV~40 %). Stopień wiązania febuksostatu z białkami osocza krwi (głównie z albuminą) wynosi 99,2 % i nie zmienia się przy zwiększaniu dawki z 40 mg do 80 mg.

Metabolizm. Febuksostat jest intensywnie metabolizowany drogą koniugacji za pomocą enzymów uridylofosfoglikonilotransferazy (UDP-glikonilotransferazy), w tym UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 i UGT2B7, oraz przez utlenianie za pomocą enzymów cytochromu P450 (CYP), w tym CYP1A2, 2C8 i 2C9, oraz enzymów niebędących częścią systemu enzymów P450. Relatywny udział każdej izoformy enzymu w metabolizmie febuksostatu jest nieznany. Utlenienie bocznego łańcucha izobutylu prowadzi do powstania czterech farmakologicznie aktywnych hydroksymetabolitów, wszystkie obecne we krwi ludzkiej w znacznie mniejszych ilościach niż febuksostat.

Główne metabolity febuksostatu in vivo w moczu i kale to metabolity acylglikuronidu febuksostatu (~35 % dawki) oraz metabolity utlenione: 67M-1 (~10 % dawki), 67M-2 (~11 % dawki) i 67M-4 oraz wtórny metabolit z 67M-1 (~14 % dawki).

Eliminacja. Febuksostat jest wydalany z organizmu przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu 14C-febuksostatu w dawce 80 mg około 49 % wydano z moczem w postaci niezmienionego febuksostatu (3 %), acylglikuronidu substancji czynnej (30 %), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (13 %) oraz innych nieznanych metabolitów (3 %). Oprócz wydalania nerkowego, około 45 % leku wydano z kałem w postaci niezmienionego febuksostatu (12 %), acylglikuronidu substancji czynnej (1 %), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (25 %) oraz innych nieznanych metabolitów (7 %).

Długoterminowe badania po rejestracji

Badanie CARES było badaniem potwierdzającym brak mniejszej skuteczności, w którym porównywano wyniki chorób sercowo-naczyniowych przy stosowaniu febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z padaczką i istotnymi chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie, w tym zawałem mięśnia sercowego, hospitalizacją z powodu niestabilnej anginy, zabiegiem rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, udarem mózgu, hospitalizacją z powodu przejściowego ataku niedokrwiennego, chorobą naczyń obwodowych lub cukrzycą z objawami mikroangiopatii lub makroangiopatii.

Pierwotnym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do pierwszego wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (TNSSN), obejmujących niezgonny zawał mięśnia sercowego, niezgonny udar mózgu, śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilną anginę z pilną rewaskularyzacją wieńcową.

Wskaźniki końcowe (pierwotne i wtórne) analizowano zgodnie z analizą zgodności z leczeniem (ITT), obejmującą wszystkich uczestników, którzy zostali zrandomizowani i otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w trakcie podwójnie ślepego badania.

W analizie poszczególnych składników TNSSN częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (4,3 % vs. 3,2 % pacjentów). Częstość innych TNSSN była podobna w grupach febuksostatu i allopurynolu, a mianowicie: niezgonnego zawału mięśnia sercowego (3,6 % vs. 3,8 % pacjentów), niezgonnego udaru mózgu (2,3 % vs. 2,3 % pacjentów) oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej anginy (1,6 % vs. 1,8 % pacjentów).

Częstość zgonów z wszelkich przyczyn była również wyższa w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (7,8 % vs. 6,4 % pacjentów), co przede wszystkim wynikało z wyższego poziomu zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tempa hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu arytmii niezwiązanej z niedokrwieniem, zdarzeń zakrzepowo-zatorowych żylnych oraz hospitalizacji z powodu przejściowych ataków niedokrwiennych były porównywalne dla febuksostatu i allopurynolu.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Podczas wielokrotnego stosowania febuksostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano zmian Cmax febuksostatu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie ogólne AUC febuksostatu wzrastało około 1,8 razy w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek. Cmax i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2 i 4 razy. Jednak procentowe obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z niewydolnością nerek było porównywalne z wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek (58 % w grupie z normalną funkcją nerek i 55 % w grupie z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek).

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej po wielokrotnych dawkach febuksostatu 40 mg lub 80 mg średnie wartości CL/F febuksostatu u pacjentów z padaczką i łagodną (n=334), umiarkowaną (n=232) lub ciężką (n=34) niewydolnością nerek zmniejszyły się odpowiednio o 14 %, 34 % i 48 % w porównaniu z pacjentami z normalną (n=89) funkcją nerek. Odpowiednie średnie wartości AUC febuksostatu u pacjentów z niewydolnością nerek były zwiększone o 18 %, 49 % i 96 % po przyjęciu dawki 40 mg oraz o 7 %, 45 % i 98 % po dawkowaniu 80 mg odpowiednio, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Stosowanie febuksostatu u pacjentów z niewydolnością nerek w końcowym stadium leczonych dializą nie było badane.

Niewydolność wątroby

Przy wielokrotnym stosowaniu febuksostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano istotnych zmian Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów u pacjentów z łagodną (klasa A wg skali Childa-Pugh) i umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Badania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) nie były prowadzone.

Wiek. Po wielokrotnym doustnym stosowaniu febuksostatu nie zaobserwowano istotnych zmian AUC febuksostatu i jego metabolitów u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Płeć. Podczas wielokrotnego doustnego stosowania febuksostatu Cmax i AUC febuksostatu u kobiet były odpowiednio o 30 % i 14 % wyższe niż u mężczyzn. Jednak Cmax i AUC skorygowane o masę ciała były podobne dla obu grup, dlatego nie jest wymagana zmiana dawki febuksostatu w zależności od płci.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dla dawek 40 mg i 80 mg

Leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z przejawami podagry, u których stwierdzono niewystarczającą skuteczność allopurynolu lub nietolerancję allopurynolu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny z substancji pomocniczych preparatu.

Przeciwwskazany u pacjentów otrzymujących leczenie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Ze względu na mechanizm działania febukostat wchodzi w interakcję z ksyantynooksydazą, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania febukostatu z merkaptopuryną i azatiopryną. Zahamowanie ksyantynooksydazy może prowadzić do wzrostu stężenia obu leków w osoczu krwi, co może wywołać reakcję toksyczną. Nie przeprowadzono badań interakcji febukostatu z lekami metabolizowanymi przez ksyantynooksydazę.

Nie przeprowadzono badań interakcji febukostatu podczas cytotoksycznej chemioterapii.

Rosiglitazon/podłoże CYP2C8

Febukostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie febukostatu raz dziennie oraz jednorazowej dawki rosiglitazonu 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rosiglitazonu ani jego metabolitu N-dew-metylorosiglitazonu, co wskazuje, że febukostat nie hamuje enzymu CYP2C8 in vivo. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu febukostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8 nie jest wymagana korekta dawki tych leków.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji febukostatu z udziałem zdrowych ochotników w celu oceny wpływu zahamowania ksyantynooksydazy na wzrost stężenia teofiliny we krwi krążącej, co obserwowano przy stosowaniu innych inhibitorów ksyantynooksydazy. Wyniki wykazały, że jednoczesne stosowanie febukostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie powodowało żadnych interakcji farmakokinetycznych ani wpływu na bezpieczeństwo teofiliny. Dlatego febukostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofiliną bez szczególnych ostrzeżeń.

Naproteyn i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febukostatu zależy od aktywności enzymu UDP-glukuronotransferazy. Leki hamujące proces glukuronidacji, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) i probenecyd, teoretycznie mogą wpływać na wydalanie febukostatu. U zdrowych ochotników po jednoczesnym podaniu febukostatu i naproteynu po 250 mg dwa razy dziennie zaobserwowano nasilenie działania febukostatu (Cmax o 28%, AUC o 41%, t1/2 o 26%). W trakcie badań klinicznych stosowanie naproteynu i innych NSAID/inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2) nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem reakcji niepożądanych.

Febukostat można stosować jednocześnie z naproteynem bez zmiany dawki tych leków.

Induktory glukuronidacji

Silne induktory UDP-glukuronotransferazy mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febukostatu. U pacjentów stosujących silne induktory glukuronidacji zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi po 1–2 tygodniach jednoczesnej terapii. Po odstawieniu induktora glukuronidacji możliwe jest wzrost stężenia febukostatu w osoczu krwi.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febukostat można stosować jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez zmiany dawek leków.

Nie trzeba również zmieniać dawki febukostatu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Jednoczesne stosowanie febukostatu z warfaryną nie wymaga zmiany dawki tego ostatniego. Stosowanie febukostatu z warfaryną nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny. Jednoczesne stosowanie z febukostatem nie wpływa również na międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) i aktywność czynnika VII.

Desipramina/substraty CYP2D6

Na podstawie danych uzyskanych in vitro, febukostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników stosujących febukostat raz dziennie zaobserwowano wzrost AUC desipraminy (substrat CYP2D6) o 22%, co wskazuje na słabe działanie hamujące febukostatu na enzym CYP2D6 in vivo.

W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu febukostatu i substratów CYP2D6 nie ma potrzeby zmiany ich dawek.

Leki przeciwwskazowe

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu obserwuje się opóźnienie wchłaniania febukostatu (około 1 godzinę) oraz zmniejszenie Cmax o 32%, natomiast AUC febukostatu istotnie się nie zmienia, dlatego febukostat można łączyć ze stosowaniem leków przeciwwskazowych.

Szczególne środki ostrożności.

Napady dny moczanowej

Na początku leczenia febuksostatem często obserwuje się nasilenie napadów dny moczanowej z powodu zmiany stężenia kwasu moczowego w osoczu.

W celu zapobiegania napadom dny moczanowej podczas stosowania febuksostatu zaleca się jednoczesne leczenie profilaktyczne lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi lub kolchicyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leczenie profilaktyczne napadów może trwać do 6 miesięcy. Jeśli podczas leczenia febuksostatem wystąpi napad dny moczanowej, nie należy przerywać przyjmowania febuksostatu.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

W badaniu po marketingowym CARES, w którym uczestniczyli pacjenci z dną moczanową i w wywiadzie z poważnymi chorobami serca i naczyń, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą z mikro- i/lub makrosudową patologią, stwierdzono wyższy poziom (134 [1,5 na 100 pacjentów-roku]) zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów stosujących febuksostat w porównaniu z pacjentami stosującymi alopurynol (100 [1,1 na 100 pacjentów-roku]) [stosunek ryzyka: 1,34, 95 % CI: 1,03; 1,73]. Pierwotnym punktem końcowym głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) [łącznie: śmierć sercowo-naczyniowa, niemortalny zawał mięśnia serca, niemortalny udar mózgu oraz niestabilna dławica piersiowa wymagająca pilnej rewaskularyzacji wieńcowej] był podobny dla febuksostatu i alopurynolu [stosunek niebezpieczeństwa: 1,03, 95 % CI: 0,89; 1,21]. Februksostat był podobny do alopurynolu w leczeniu niemortalnego zawału mięśnia serca, niemortalnego udaru mózgu oraz niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej pilnej rewaskularyzacji wieńcowej.

W wstępnej fazie trzech randomizowanych badań kontrolowanych, w których uczestniczyli pacjenci z dną moczanową, zaobserwowano wyższy poziom tromboembolicznych zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmiertelność sercowo-naczyniowa, niemortalny zawał mięśnia serca oraz niemortalny udar mózgu) u pacjentów stosujących febuksostat [1,09 na 100 PY (95 % CI 0,44–2,24)], niż u stosujących alopurynol [0,60 na 100 PY (95 % CI 0,16–1,53)].

Zgłaszano również potencjalnie zwiększony ryzyko niewydolności serca u pacjentów z istniejącymi chorobami serca i naczyń i/lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Leczenie febuksostatem nie jest zalecane pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z przewlekłą niewydolnością serca. Należy monitorować objawy i oznaki zawału mięśnia serca, udaru mózgu oraz niewydolności serca.

Przy podejmowaniu decyzji o przepisaniu lub kontynuowaniu leczenia febuksostatem należy uwzględnić ryzyka i korzyści związane z febuksostatem. Pacjenci powinni być poinformowani o objawach poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz krokach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Februksostat należy stosować wyłącznie pacjentom, którzy nie odpowiadają odpowiednio lub nie tolerują alopurynolu, albo u których leczenie alopurynolem nie jest zalecane.

Alergia na leki/nadwrażliwość

Zgłaszano poważne reakcje skórne i nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, zespół DRESS, toksyczny epidermalny nekroliz, ostry anafilaktyczny szok u pacjentów przyjmujących febuksostat.

W większości przypadków takie reakcje pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca stosowania febuksostatu. U wielu pacjentów stwierdzano zaburzenia czynności nerek i/lub nadwrażliwość na alopurynol w wywiadzie. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje towarzyszone eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, w niektórych przypadkach były związane z gorączką, hematologiczną, nerkową lub wątrobą niewydolnością.

Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i oznakach nadwrażliwości/alergii, a także należy ich monitorować pod kątem rozwoju takich reakcji. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, stosowanie febuksostatu należy natychmiast przerwać, ponieważ wcześniejsze przerwanie poprawia rokowanie. Jeśli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, lub ostry anafilaktyczny szok, ponowne przepisanie febuksostatu jest przeciwwskazane.

Odkładanie ksenaninów

U pacjentów z przyspieszonym tworzeniem się moczanów (np. na tle nowotworów złośliwych i ich leczenia lub przy zespole Lesh-Nyhana) może dojść do istotnego zwiększenia całkowitego stężenia ksenaninów w moczu, co może prowadzić do ich odkładania się w drogach moczowych. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu febuksostatu w takich stanach, lek ten nie jest wskazany dla tych pacjentów.

Pacjenci po przeszczepie narządu

Brak doświadczenia w stosowaniu febuksostatu u tej grupy pacjentów, dlatego stosowanie leku u nich nie jest wskazane.

Pacjenci z chorobą tarczycy

U 5,5 % pacjentów stosujących febuksostat przez dłuższy czas obserwowano wzrost stężenia TSH (> 5,5 mIU/ml) podczas długoterminowych, otwartych, rozszerzonych badań. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.

Reakcje ze strony wątroby

W okresie po marketingowym odnotowano przypadki śmiertelnej i niemortalnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących febuksostat, choć zgłoszenia zawierają niewystarczającą ilość informacji, aby ustalić prawdopodobną przyczynę. Podczas randomizowanych badań kontrolowanych obserwowano wzrost stężenia transaminaz trzykrotnie wyższy niż górna granica normy (GGO) (asparaginianaminotransferaza (AST): 2 %, 2 %, alaninianaminotransferaza (ALT): 3 %, 2 % przy stosowaniu febuksostatu i alopurynolu odpowiednio). Nie obserwowano nasilenia zależności dawka-efekt dla tych transaminaz.

Przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem zaleca się sprawdzenie czynności wątroby (surowicze ALT, AST, fosfataza alkaliczna i bilirubina ogólna).

Należy natychmiast sprawdzić czynność wątroby u pacjentów, u których występują objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby. Objawy te obejmują zmęczenie, anoreksję, dyskomfort w górnej części brzucha, ciemny kolor moczu lub żółtaczkę. W tym kontekście klinicznym, jeśli u pacjenta stwierdzi się odchylenia w badaniach wątrobowych (ALT trzykrotnie wyższe niż GGO), należy przerwać przyjmowanie febuksostatu, przeprowadzić badania i ustalić prawdopodobną przyczynę reakcji organizmu. Nie należy wznowić przyjmowania febuksostatu u tych pacjentów, jeśli nie stwierdzono wyjaśnienia anomalii w badaniach wątrobowych.

Pacjenci, u których stężenie ALT w surowicy przekracza trzykrotnie zakres odniesienia, a bilirubina ogólna dwukrotnie, bez alternatywnej przyczyny, są narażeni na ciężkie uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem. Dlatego nie należy wznowić przyjmowania febuksostatu u tych pacjentów. Pacjentom z mniejszym wzrostem ALT lub bilirubiny w surowicy i z alternatywną prawdopodobną przyczyną reakcji należy stosować febuksostat z ostrożnością.

Laktoza

Lek zawiera laktozę. Lek nie jest wskazany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Związki sodu

Lek zawiera sodową kroskarbomerazę. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów stosujących dietę z ograniczeniem sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ograniczone doświadczenie w stosowaniu febuksostatu w czasie ciąży wskazuje na brak niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i zdrowie płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu i przebieg porodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Z powyższych względów stosowanie febuksostatu jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że febuksostat przenika do mleka matki i wywiera negatywny wpływ na rozwój noworodków karmionych piersią. Ryzyko przenikania leku do mleka matki nie może być wykluczone. Z powyższych względów stosowanie febuksostatu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Plodność

Badania nad płodnością na zwierzętach w dawce 48 mg/kg/dobę nie wykazały zależności reakcji niepożądanych od dawki. Działanie febuksostatu na funkcję rozrodczą człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Zgłaszano przypadki senności, zawrotów głowy, parestezji i zaburzeń ostrości widzenia podczas stosowania febuksostatu, dlatego pacjentom stosującym febuksostat zaleca się zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i pracy z innymi urządzeniami, dopóki nie będą pewni braku występowania powyższych reakcji niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Podagra

Zalecana dawka wynosi 40 mg lub 80 mg raz dziennie, doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Zalecaną dawką początkową jest 40 mg raz dziennie.

Jeśli stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza 6 mg/dl (357 µmol/l) po 2 tygodniach leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki febukostatu do 80 mg raz dziennie.

Czas trwania profilaktyki napadów podagry wynosi co najmniej 6 miesięcy.

Niewydolność nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek zalecana dawka wynosi 40 mg.

Niewydolność wątroby

Badania skuteczności i bezpieczeństwa febukostatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) nie były przeprowadzane.

Przy łagodnym zaburzeniu funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. Doświadczenie w stosowaniu leku w przypadku umiarkowanego zaburzenia funkcji wątroby jest ograniczone.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dla tej grupy pacjentów nie jest wymagana korekta dawki.

Sposób stosowania

Stosować doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dzieci

Stosowanie febukostatu u pacjentów w wieku do 18 roku życia jest niewskazane ze względu na brak doświadczenia w jego stosowaniu w pediatrii.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe i wspierające.

Reakcje niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjenci przyjmujący dawki od 10 mg do 300 mg) oraz w okresie nadzoru pozawytwórczego u pacjentów z dnem mózgowym były zaostrzenia (napady) dna moczanowego, zaburzenia funkcji wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka oraz obrzęki. Reakcje te miały zazwyczaj charakter łagodny lub umiarkowany. W okresie nadzoru pozawytwórcowego odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febukostat, niektóre z towarzyszącymi reakcjami układowym, oraz rzadkie przypadki nagłej śmierci sercowej.

W poniższej tabeli wymieniono reakcje niepożądane występujące u pacjentów stosujących febukostat, sklasyfikowane następująco: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadziej (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000). Częstotliwość występowania oparta jest na badaniach klinicznych oraz doświadczeniu z okresu nadzoru pozawytwórcowego u pacjentów z dnem mózgowym.

W każdej grupie pod względem częstości występowania reakcje niepożądane uporządkowano według malejącego nasilenia.

Reakcje niepożądane obserwowane w fazie 3 skojarzonych, rozszerzonych badań długoterminowych oraz w okresie obserwacji pozawytwórcowej u pacjentów z dnem mózgowym

* Reakcje niepożądane obserwowane w ramach nadzoru popożyciowego.

** Diareę oraz odchylenia wyników badań funkcji wątroby od normy, wymagające leczenia, obserwowane w badaniach fazy 3, pojawiały się częściej u pacjentów otrzymujących terapię współistniejącą kolchicyną.

*** Zobacz sekcję „Farmakodynamika” w odniesieniu do częstości napadów dny moczanowej obserwowanych w indywidualnych randomizowanych badaniach kontrolowanych fazy 3.

Napady dny moczanowej pojawiały się zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach terapii. Częstość napadów dny moczanowej zmniejszała się wraz z upływem czasu. W przypadku stosowania febukostatu zaleca się profilaktykę ostrych napadów dny moczanowej.

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 ○C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nieznana.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze; po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Mankind Pharma Limited, Unit-II.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Kishanpura, P.O. Jamniwala, Tehsil Paonta Sahib, District Sirmaur 173025, Himachal Pradesh, Indie.