FebloRica

APPROVATO Decreto del Ministero della Salute dell'Ucraina _________ №_____ Certificato di registrazione №______________________ ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale FEBLORICA (FEBLORIKA)

Composizione:

principio attivo: febuxostat;

1 compressa rivestita con film contiene febuxostat 40 mg oppure 80 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento: Opadry white YS-1-7040.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con superficie liscia.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali per il trattamento della gotta. Medicinali che inibiscono la formazione di acido urico. Febuxostat. Codice ATC M04A A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell'uomo e si forma nella cascata ipoxantina → xantina → acido urico. Entrambe le fasi della trasformazione summenzionata sono catalizzate dalla xantina ossidasi (XO). FebloRica è un derivato del 2-ariltiazolo che raggiunge il suo effetto terapeutico di riduzione dell'acido urico nel siero mediante inibizione selettiva della XO, con valori di Ki in vitro compresi tra 0,6–10 nM. FebloRica è un inibitore non purinico e selettivo della XO (NP-SIXO), che inibisce potentemente sia le forme ossidate che ridotte della XO.

Effetto sulle concentrazioni di acido urico e xantina

Nei volontari sani, FebloRica ha determinato una riduzione dose-dipendente delle concentrazioni medie plasmatiche di acido urico nelle 24 ore e un aumento delle concentrazioni medie plasmatiche di xantina nelle 24 ore. Inoltre, si è osservata una riduzione dell'escrezione urinaria giornaliera totale di acido urico e un aumento dell'escrezione urinaria giornaliera totale di xantina. La percentuale di riduzione della concentrazione media di acido urico nel plasma nelle 24 ore è stata di circa il 55% dopo somministrazione di una dose giornaliera di 80 mg.

Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca

L'effetto di FebloRica sulla ripolarizzazione cardiaca, valutato mediante l'intervallo QTc, è stato studiato in volontari sani e in pazienti con gotta. FebloRica, alle dosi fino a 300 mg al giorno (3,75 volte la dose giornaliera raccomandata massima) in condizioni di stato stazionario, non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QTc.

Farmacocinetica.

Nei volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sono aumentate in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione singola e multipla di FebloRica alle dosi da 10 a 120 mg. Non è stato osservato alcun accumulo di FebloRica dopo somministrazione di dosi da 10 a 240 mg ogni 24 ore. L'emivita terminale media prevista (t1/2) di FebloRica è di circa 5–8 ore.

Assorbimento. L'assorbimento del FebloRica radiomarcato dopo somministrazione orale del farmaco è stato di almeno il 49% (in base alla radioattività totale escreta nelle urine). La Cmax di FebloRica è stata raggiunta tra 1 e 1,5 ore dopo la somministrazione della dose. Dopo somministrazione orale ripetuta di dosi di 40 mg e 80 mg una volta al giorno, la Cmax è risultata di circa 1,6 ± 0,6 μg/ml (N=30) e 2,6 ± 1,7 μg/ml (N=227), rispettivamente. La biodisponibilità assoluta di FebloRica non è stata studiata. Dopo somministrazione ripetuta di dosi di 80 mg una volta al giorno in associazione con un pasto grasso, la Cmax è diminuita del 49% e l'AUC del 18%. Tuttavia, ciò non ha comportato variazioni clinicamente rilevanti nel grado di riduzione dei livelli plasmatici di acido urico (con somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg). Pertanto, il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario previsto (Vss/F) per FebloRica è di circa 50 litri (CV~40%). Il grado di legame di FebloRica alle proteine plasmatiche (principalmente all'albumina) è del 99,2% e non varia con l'aumento della dose da 40 a 80 mg.

Metabolismo. FebloRica è ampiamente metabolizzato attraverso coniugazione mediata dagli enzimi uridin difosfato glucuronosiltransferasi (UDP-glucuronosiltransferasi), inclusi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 e UGT2B7, e attraverso ossidazione mediata dagli enzimi del citocromo P450 (CYP), inclusi CYP1A2, 2C8 e 2C9, nonché da enzimi non appartenenti al sistema CYP. Il contributo relativo di ciascuna isoforma enzimatica al metabolismo di FebloRica non è noto. L'ossidazione della catena laterale isobutilica porta alla formazione di quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tutti presenti nel plasma umano a concentrazioni molto inferiori rispetto a FebloRica.

I principali metaboliti di FebloRica in vivo nelle urine e nelle feci sono i metaboliti acilglucuronide di FebloRica (~35% della dose) e i metaboliti ossidativi: 67M-1 (~10% della dose), 67M-2 (~11% della dose) e 67M-4 e un metabolita secondario derivato da 67M-1 (~14% della dose).

Eliminazione. FebloRica viene eliminato attraverso il fegato e i reni. Dopo somministrazione orale di FebloRica marcato con 14C alla dose di 80 mg, circa il 49% è stato escreto nelle urine come FebloRica inalterato (3%), acilglucuronide del principio attivo (30%), metaboliti ossidativi noti e loro coniugati (13%) e altri metaboliti sconosciuti (3%). Oltre all'escrezione renale, circa il 45% del farmaco è stato eliminato nelle feci come FebloRica inalterato (12%), acilglucuronide del principio attivo (1%), metaboliti ossidativi noti e loro coniugati (25%) e altri metaboliti sconosciuti (7%).

Studi post-commercializzazione a lungo termine

Lo studio CARES era uno studio di non-inferiorità che confrontava gli esiti di malattie cardiovascolari con l'uso di FebloRica e allopurinolo in pazienti con gotta e con anamnesi di malattie cardiovascolari maggiori, inclusi infarto miocardico, ospedalizzazione per angina instabile, procedura di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ospedalizzazione per attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete con segni di microangiopatia o macroangiopatia.

L'endpoint primario nello studio CARES è stato il tempo al primo evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE), comprendente infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte per cause cardiovascolari e angina instabile con rivascolarizzazione urgente.

Gli endpoint (primari e secondari) sono stati analizzati secondo il principio di analisi per intento al trattamento (ITT), includendo tutti i soggetti randomizzati e trattati con almeno una dose del farmaco durante lo studio in doppio cieco.

Nell'analisi dei singoli componenti dei MACE, la frequenza di mortalità per cause cardiovascolari è risultata più alta nel gruppo FebloRica rispetto al gruppo allopurinolo (4,3% contro 3,2% dei pazienti). La frequenza degli altri MACE è risultata simile nei gruppi FebloRica e allopurinolo: infarto miocardico non fatale (3,6% contro 3,8% dei pazienti), ictus non fatale (2,3% contro 2,3% dei pazienti) e rivascolarizzazione urgente per angina instabile (1,6% contro 1,8% dei pazienti).

La frequenza di mortalità per tutte le cause è risultata anch'essa più alta nel gruppo FebloRica rispetto al gruppo allopurinolo (7,8% contro 6,4% dei pazienti), principalmente dovuta al tasso più elevato di mortalità per cause cardiovascolari in questo gruppo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

I tassi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, ospedalizzazione per aritmia non ischemica, eventi tromboembolici venosi e ospedalizzazione per attacchi ischemici transitori sono risultati comparabili tra FebloRica e allopurinolo.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Con la somministrazione ripetuta di FebloRica alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni della Cmax di FebloRica nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'AUC totale media di FebloRica è aumentata di circa 1,8 volte rispetto ai valori nei pazienti con funzione renale normale. La Cmax e l'AUC dei metaboliti attivi sono aumentate rispettivamente di 2 e 4 volte. Tuttavia, la riduzione percentuale della concentrazione di acido urico nel siero nei pazienti con insufficienza renale è risultata paragonabile a quella nei pazienti con funzione renale normale (58% nel gruppo con funzione renale normale e 55% nel gruppo con grave compromissione renale).

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo dosi ripetute di FebloRica 40 mg o 80 mg, i valori medi di CL/F di FebloRica nei pazienti con gotta e con insufficienza renale lieve (n=334), moderata (n=232) o grave (n=34) sono risultati ridotti rispettivamente del 14%, 34% e 48% rispetto ai pazienti con funzione renale normale (n=89). I corrispondenti valori medi di AUC di FebloRica nei pazienti con insufficienza renale sono risultati aumentati rispettivamente del 18%, 49% e 96% dopo la dose di 40 mg e del 7%, 45% e 98% dopo la dose di 80 mg, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

L'uso di FebloRica nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico non è stato studiato.

Insufficienza epatica

Con la somministrazione ripetuta di FebloRica alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative della Cmax e dell'AUC di FebloRica e dei suoi metaboliti nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Non sono stati condotti studi del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Età. Dopo somministrazione orale ripetuta di FebloRica, non sono state osservate variazioni clinicamente significative dell'AUC di FebloRica e dei suoi metaboliti nei pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani.

Sesso. Con la somministrazione orale ripetuta di FebloRica, la Cmax e l'AUC di FebloRica nelle donne sono risultate rispettivamente del 30% e del 14% superiori rispetto agli uomini. Tuttavia, la Cmax e l'AUC corretti per il peso corporeo sono risultati simili nei due gruppi; pertanto, non è necessaria alcuna modifica della dose di FebloRica in base al sesso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per dosaggi da 40 mg e 80 mg

Trattamento dell’iperuricemia cronica nei pazienti con gotta che presentano scarsa efficacia o intolleranza all’allopurinolo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Controindicato nei pazienti in trattamento con azatioprina o mercaptopurina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Mercaptopurina/azatioprina

A causa del suo meccanismo d’azione, febuxostat inibisce la xantina ossidasi; pertanto, l’uso concomitante di febuxostat con mercaptopurina e azatioprina non è raccomandato. L’inibizione della xantina ossidasi può aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci, causando reazioni tossiche. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra febuxostat e farmaci metabolizzati dalla xantina ossidasi.

Non sono stati effettuati studi sull’interazione di febuxostat durante chemioterapia citotossica.

Rosiglitazone/sostanze substrato del CYP2C8

Febuxostat è un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di febuxostat una volta al giorno e di una dose singola di rosiglitazone 4 mg non ha influenzato la farmacocinetica del rosiglitazone né del suo metabolita N-desmetil-rosiglitazone, dimostrando che febuxostat non inibisce l’enzima CYP2C8 in vivo. Pertanto, quando febuxostat viene somministrato contemporaneamente al rosiglitazone o ad altri substrati del CYP2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose di questi farmaci.

Teofillina

È stato condotto uno studio sull’interazione di febuxostat con partecipazione di volontari sani, per valutare l’eventuale aumento dei livelli plasmatici di teofillina dovuto all’inibizione della xantina ossidasi, fenomeno osservato con altri inibitori della xantina ossidasi. I risultati hanno mostrato che la somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg non ha determinato interazioni farmacocinetiche né effetti sulla sicurezza della teofillina. Pertanto, febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza particolari precauzioni.

Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo di febuxostat dipende dall’attività dell’enzima UDP-glucuroniltransferasi. Farmaci che inibiscono il processo di glucuronidazione, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e il probenecide, potrebbero teoricamente alterare l’eliminazione di febuxostat. In volontari sani, dopo la somministrazione concomitante di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno, si è osservato un aumento dell’esposizione a febuxostat (Cmax +28%, AUC +41%, t1/2 +26%). Negli studi clinici, l’uso concomitante di naprossene e di altri FANS/inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) non ha comportato un aumento clinicamente rilevante di reazioni avverse.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente al naprossene senza modificare il dosaggio di questi farmaci.

Induttori della glucuronidazione

Potenti induttori delle UDP-glucuroniltransferasi possono aumentare il metabolismo e ridurre l’efficacia di febuxostat. Nei pazienti che assumono potenti induttori della glucuronidazione, si raccomanda di monitorare il livello di acido urico nel plasma dopo 1-2 settimane di terapia concomitante. Dopo la sospensione dell’induttore della glucuronidazione, è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/varfarina

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente alla colchicina o all’indometacina senza modificare il dosaggio dei farmaci.

Non è necessario modificare la dose di febuxostat quando somministrato concomitantemente con idroclorotiazide.

La somministrazione concomitante di febuxostat con varfarina non richiede modifiche della dose di quest’ultimo. L’uso di febuxostat con varfarina non influenza la farmacocinetica di quest’ultimo. La somministrazione concomitante con febuxostat non influenza neppure il rapporto internazionale normalizzato (INR) né l’attività del fattore VII.

Desipramina/sostanze substrato del CYP2D6

Dati in vitro indicano che febuxostat è un debole inibitore del CYP2D6. Negli studi condotti su volontari sani che assumevano febuxostat una volta al giorno, si è osservato un aumento dell’AUC della desipramina (substrato del CYP2D6) del 22%, indicando un debole effetto inibitorio di febuxostat sull’enzima CYP2D6 in vivo.

Pertanto, quando febuxostat viene somministrato contemporaneamente a substrati del CYP2D6, non è necessario modificare le loro dosi.

Farmaci antiacidi

La somministrazione concomitante con antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio determina un ritardo nell’assorbimento di febuxostat (circa 1 ora) e una riduzione della Cmax del 32%; tuttavia, l’AUC di febuxostat non subisce variazioni significative. Pertanto, febuxostat può essere associato all’uso di antiacidi.

Caratteristiche d'uso.

Attacchi di gotta

All'inizio del trattamento con febuxostat si osserva spesso un aumento degli attacchi di gotta a causa del cambiamento del livello di acido urico nel siero.

Per prevenire gli attacchi di gotta durante il trattamento con febuxostat, si raccomanda una terapia profilattica concomitante con FANS o colchicina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La terapia profilattica contro le riacutizzazioni può durare fino a 6 mesi. Se durante il trattamento con febuxostat si verifica un attacco di gotta, l'assunzione di febuxostat non deve essere interrotta.

Disturbi cardiovascolari

In uno studio post-marketing denominato CARES, condotto su pazienti con gotta e con anamnesi di gravi malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari o diabete mellito con micro- e/o macroangiopatie, è stato osservato un tasso più elevato di mortalità cardiovascolare (134 casi [1,5 per 100 pazienti-anno]) nei pazienti trattati con febuxostat rispetto a quelli trattati con allopurinolo (100 casi [1,1 per 100 pazienti-anno]) [rapporto di rischio: 1,34, IC 95%: 1,03; 1,73]. L'endpoint primario di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) [combinazione di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica d'urgenza] è risultato simile tra febuxostat e allopurinolo [rapporto di rischio: 1,03, IC 95%: 0,89; 1,21]. Febuxostat ha mostrato un profilo simile ad allopurinolo per quanto riguarda infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica d'urgenza.

Nei primi stadi di tre studi randomizzati controllati, condotti su pazienti con gotta, si è osservato un tasso più elevato di eventi tromboembolici cardiovascolari (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale) nei pazienti trattati con febuxostat [1,09 per 100 PY (IC 95% 0,44-2,24)] rispetto a quelli trattati con allopurinolo [0,60 per 100 PY (IC 95% 0,16-1,53)].

È stato inoltre segnalato un potenziale aumento del rischio di insufficienza cardiaca in pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti e/o fattori di rischio cardiovascolare. L'uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia. È necessario monitorare attentamente segni e sintomi di infarto miocardico, ictus e insufficienza cardiaca.

Nel decidere se prescrivere o proseguire il trattamento con febuxostat, è necessario valutare attentamente i rischi e i benefici del farmaco. I pazienti devono essere informati sui sintomi di eventi cardiovascolari gravi e sulle azioni da intraprendere in caso di comparsa di tali sintomi.

Febuxostat deve essere utilizzato solo in pazienti che non rispondono adeguatamente o non tollerano l'allopurinolo, oppure nei quali il trattamento con allopurinolo non è raccomandato.

Allergia ai farmaci/ipersensibilità

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, il sindrome DRESS e la necrolisi epidermica tossica, nonché reazioni anafilattiche acute/shock in pazienti trattati con febuxostat.

Nella maggior parte dei casi, tali reazioni si sono verificate entro il primo mese di trattamento con febuxostat. In alcuni pazienti erano presenti alterazioni della funzionalità renale e/o ipersensibilità all'allopurinolo in anamnesi. Reazioni gravi di ipersensibilità, tra cui quelle associate a eosinofilia e sintomi sistemici, in alcuni casi si sono accompagnate a febbre, ematologica, renale o epatica.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipersensibilità/allergia e devono essere monitorati per la comparsa di tali reazioni. In caso di gravi reazioni allergiche o di ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, l'uso di febuxostat deve essere immediatamente interrotto, poiché l'interruzione precoce migliora la prognosi. Se un paziente ha avuto una reazione allergica o di ipersensibilità, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson o reazioni anafilattiche acute/shock, la riassunzione di febuxostat è controindicata.

Deposito di xantine

Nei pazienti con una rapida formazione di urati (ad esempio, in presenza di neoplasie maligne e loro trattamento o nel sindrome di Lesch-Nyhan) può verificarsi un significativo aumento della concentrazione urinaria di xantine, con conseguente loro deposito nelle vie urinarie. A causa della limitata esperienza nell'uso di febuxostat in tali condizioni, il farmaco non è indicato in questi pazienti.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Non esiste esperienza nell'uso di febuxostat in questa categoria di pazienti; pertanto, l'uso del farmaco in questi soggetti non è raccomandato.

Pazienti con patologie tiroidee

Nel 5,5% dei pazienti che hanno assunto febuxostat a lungo termine, durante studi aperti a lungo termine, si è osservato un aumento dei livelli di TSH (> 5,5 µU/ml). Pertanto, il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione tiroidea.

Reazioni epatiche

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti trattati con febuxostat, sebbene le segnalazioni contengano informazioni insufficienti per stabilire una relazione causale probabile. Negli studi clinici randomizzati controllati si è osservato un aumento delle transaminasi superiore a tre volte il limite superiore della norma (AST: 2%, 2%; ALT: 3%, 2% con febuxostat e allopurinolo rispettivamente). Non è stata osservata una relazione dose-effetto per queste transaminasi.

Prima di iniziare il trattamento con febuxostat si raccomanda di eseguire un test di funzionalità epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina totale nel siero).

È necessario eseguire immediatamente un test di funzionalità epatica in pazienti che sviluppano sintomi che potrebbero indicare un danno epatico. Tali sintomi includono affaticamento, anoressia, disagio nell'area superiore dell'addome, urine scure o ittero. In questo contesto clinico, se un paziente presenta alterazioni nei test epatici (ALT superiore a tre volte il limite superiore della norma), l'assunzione di febuxostat deve essere interrotta, devono essere effettuati ulteriori accertamenti e deve essere identificata la causa probabile della reazione. Non si deve riprendere l'assunzione di febuxostat in questi pazienti se non viene identificata una spiegazione per le anomalie nei test epatici.

I pazienti con livelli sierici di ALT superiori a tre volte il range di riferimento e bilirubina totale sierica superiore a due volte il valore normale, senza una causa alternativa identificabile, sono a rischio di grave danno epatico indotto dal farmaco. Pertanto, non si deve riprendere l'assunzione di febuxostat in questi pazienti. I pazienti con aumenti minori di ALT o bilirubina sierica e con una causa alternativa probabile della reazione devono essere trattati con cautela durante il trattamento con febuxostat.

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio. Il farmaco non è indicato nei pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Composti di sodio

Il medicinale contiene sodio croscarmellosa. Si deve usare cautela nell'uso del farmaco nei pazienti che seguono una dieta controllata in sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'esperienza limitata con l'uso di febuxostat durante la gravidanza non indica effetti avversi sul corso della gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti tossici diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto o il parto. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Per questi motivi, l'uso di febuxostat è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che febuxostat passa nel latte materno ed esercita effetti negativi sullo sviluppo dei neonati allattati. Il rischio di esposizione del neonato al farmaco non può essere escluso. Per questi motivi, l'uso di febuxostat durante l'allattamento è controindicato.

Fertilità

Studi sulla fertilità negli animali a dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti dose-dipendenti. L'effetto di febuxostat sulla funzione riproduttiva nell'uomo non è noto.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Sono state segnalate sonnolenza, vertigini, parestesie e disturbi della vista durante il trattamento con febuxostat. Pertanto, ai pazienti in trattamento con febuxostat si raccomanda di prestare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari finché non si sia certi dell'assenza di tali effetti indesiderati.

Modalità e posologia.

Posologia

Gotta

La dose raccomandata è di 40 mg o 80 mg una volta al giorno, per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale raccomandata è di 40 mg una volta al giorno.

Se la concentrazione di acido urico nel siero supera i 6 mg/dl (357 µmol/l) dopo 2 settimane di trattamento, si deve considerare l'aumento della dose di febuxostat a 80 mg una volta al giorno.

La durata della profilassi delle crisi di gotta deve essere di almeno 6 mesi.

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione renale la dose raccomandata è di 40 mg.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e la sicurezza del febuxostat nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. L'esperienza nell'uso del medicinale in caso di compromissione epatica moderata è limitata.

Pazienti anziani

Per questa categoria di pazienti non è necessaria alcuna correzione della dose.

Modalità di somministrazione

Somministrare per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Pediatria

L'uso di febuxostat nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di esperienza nell'uso pediatrico.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio è indicata una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici (4072 pazienti trattati con dosi da 10 mg a 300 mg) e durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti con gotta sono stati l'aggravamento (attacchi) della gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee e edemi. Tali effetti indesiderati erano per lo più di lieve o moderata gravità. Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate rare reazioni gravi di ipersensibilità al febuxostat, alcune delle quali associate a reazioni sistemiche, nonché rari eventi di morte cardiaca improvvisa.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati con il febuxostat nei pazienti, classificati come segue: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frequenza si basa sui dati degli studi clinici e sull'esperienza post-marketing nei pazienti con gotta.

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati negli studi di Fase 3 combinati, estesi e a lungo termine, e durante il periodo di sorveglianza post-marketing nei pazienti con gotta

Malattie infettive e parassitarie	Raro Herpes zoster, cellulite, sinusite, tinea pedis
Patologie del sistema emolinfopoietico	Raro Pancitopenia, trombocitopenia, purpura trombocitopenica idiopatica, leucocitosi/leucopenia, neutropenia, splenomegalia, agranulocitosi*, eosinofilia*
Disturbi del sistema immunitario	Raro Reazioni anafilattiche*, ipersensibilità al farmaco*
Disturbi del sistema endocrino	Non comune Aumento dei livelli di ormone tireotropo
Patologie dell'occhio	Raro Vista offuscata
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune*** Esacerbazione (attacchi) della gotta Non comune diminuzione/aumento dell'appetito, intolleranza al latte vaccino, disidratazione, diabete mellito, dislipidemia, gotta, ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia, diminuzione/aumento del peso corporeo Raro Perdita di peso, aumento dell'appetito, anoressia
Disturbi psichiatrici	Non comune Diminuzione del libido, insonnia Raro Agitazione, ansia, depressione, irritabilità, nervosismo, attacchi di panico, alterazione della personalità, comportamento psicotico, compresa aggressività*
Patologie del sistema nervoso	Comune Cefalea Non comune Vertigini, parestesia, emiparesi, sonnolenza, alterazione del gusto, ipoestesia, riduzione dell'olfatto Raro Alterazione dell'equilibrio, disturbi della circolazione cerebrale, poliradicolite acuta, emiparesi, infarto lacunare, letargia, emicrania, attacco ischemico transitorio, tremore
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Raro Acufene
Patologie cardiache	Non comune Angina pectoris, fibrillazione/sfolgorio atriale, soffio cardiaco intracardiaco, alterazioni dell'ECG, palpitazioni, bradicardia sinusale, tachicardia Raro Infarto miocardico (alcuni con esito fatale)*, insufficienza cardiaca*
Patologie vascolari	Non comune Ipertensione/ipotensione arteriosa, vampate, vampate con sensazione di calore
Patologie del sistema respiratorio	Non comune: dispnea, bronchite, ostruzione delle vie respiratorie, starnuti, irritazione della gola, infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse, secchezza nasale. Raro: emorragia nasale, iperscissione attorno ai seni paranasali, edema della laringe, raucedine
Patologie gastrointestinali	Comune Diarrea**, nausea Non comune Dolore addominale, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, secchezza orale, dispepsia, stitichezza, evacuazioni frequenti, meteorismo, disagio gastrico o intestinale, ulcera gastrica, gastrite Raro Pancreatite, ulcere orali
Patologie epatiche e della colecisti	Comune Alterazione della funzionalità epatica** Non comune Calcolosi biliare, colecistite, steatosi Raro Epatite, ittero*, insufficienza epatica (talvolta con esito fatale)*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Eruzione cutanea (inclusi eruzioni con frequenza inferiore, vedere sotto) Non comune Dermatite, orticaria, prurito, alterazione del colore della pelle, lesioni cutanee, petecchie, eruzioni maculopapulari, eruzioni papulari Raro Sindrome di Stevens-Johnson*, DRESS e necrolisi epidermica tossica*, angioedema*, reazioni al farmaco associate ad eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzioni generalizzate (gravi)*, eritema*, eruzioni esfoliative, eruzioni follicolari, eruzioni vescicolari, eruzioni pustolose, eruzioni pruriginose*, eruzioni eritematose, eruzioni morbilliformi, alopecia, sudorazione aumentata, alterazione del colore dei capelli, crescita anomala dei capelli
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune Dolore articolare, artrite, dolore muscolare, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, crampi muscolari, rigidità muscolare, borsite, tofo gotta Raro Rabdomiolisi*, rigidità articolare, rigidità muscoloscheletrica
Patologie renali e urinarie	Non comune Insufficienza renale*, calcolosi renale, ematuria, poliuria, proteinuria*, infezione delle vie urinarie Raro Nefrite tubulo-interstiziale*, impulso urinario persistente
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comune Disfunzione erettile, dolore alla mammella, ginecomastia, mastite
Condizioni generali	Comune Edemi Non comune Astenia, dolore toracico/disagio, sensazione di malessere, alterazione della deambulazione, sintomi simil-influenzali, neoplasia (tumore), dolore Raro Sete
Esami di laboratorio	Non comune Aumento della creatinina, diminuzione del bicarbonato, aumento del sodio, alterazioni dell'EEG, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, aumento dell'amilasi, aumento del potassio, aumento del TSH, aumento del numero di piastrine, diminuzione dell'ematocrito, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione del numero di eritrociti, aumento dell'azotemia, aumento del rapporto azotemia/creatinina, aumento della LDH, aumento del PSA Raro Aumento del glucosio, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, aumento del volume corpuscolare medio, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento/diminuzione della diuresi, diminuzione del numero di linfociti, diminuzione del numero di neutrofili, aumento/diminuzione del numero di leucociti, alterazioni dei test di coagulazione, aumento delle lipoproteine a bassa densità (LDL), tempo di protrombina prolungato, presenza di cilindri nelle urine, esito positivo del test urinario per leucociti e proteine

* Reazioni avverse osservate durante la sorveglianza post-marketing.

** Diarrea e alterazioni dei test di funzionalità epatica che richiedevano terapia, osservate negli studi di Fase 3, si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano colchicina in terapia concomitante.

*** Vedere la sezione «Farmacodinamica» per la frequenza delle riacutizzazioni (attacchi) della gotta osservate negli studi controllati randomizzati di Fase 3.

Le riacutizzazioni (attacchi) della gotta si verificano generalmente poco dopo l'inizio del trattamento e nei primi mesi di terapia. La frequenza degli attacchi di gotta diminuisce nel tempo. Quando si utilizza febuxostat, si raccomanda una profilassi per prevenire gli attacchi acuti di gotta.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Sconosciuta.

Confezione.

10 compresse in un blister; 3 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Mankind Pharma Limited, Unit-II.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Village Kishanpura, P.O. Jamniwala, Tehsil Paonta Sahib, District Sirmour 173025, Himachal Pradesh, India.