Fabrazym®

INSTRUKCJA dotycz4ca stosowania leku Fabrazym® (Fabrazyme®)

Skład:

substancja czynna: agalsidaza beta (r-haGAL) (agalsidase beta (r-haGAL ));

1 fiolka zawiera nominalną ilość 5 mg lub 35 mg agalsidazy beta;

po rozpuszczeniu każda fiolka zawiera 5 mg/ml (lub 35 mg/7 ml) agalsidazy beta;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421); fosforan sodu dwuhydronowy, monohydrat; fosforan sodu wodorowy, heptahydrat.

Postać leku. Proszek do sporządzenia stężonego roztworu (5 mg/ml) do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek lub masa biała lub prawie biała.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Enzymy. Kod ATC A16AB04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Agalsydaza beta to rekombinowana forma ludzkiej alfa-galaktozydazy A, produkowana przy użyciu rekombinowanego DNA w hodowlach komórek ssaków, a konkretnie komórek jajnika chomika chińskiego (Chinese Hamster Ovary, CHO). Sekwencja aminokwasów formy rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów ją kodujących, jest całkowicie identyczna z naturalną alfa-galaktozydazą.

Choroba Fabry’ego

Choroba Fabry’ego to dziedziczna, heterogeniczna i wielosystemowa choroba postępująca, występująca u obu płci. Charakteryzuje się deficytem enzymu alfa-galaktozydazy. Obniżony poziom enzymu lub jego całkowity brak prowadzi do podwyższonego stężenia GL-3 i powiązanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 we krwi oraz do gromadzenia się GL-3 (globotriaocylozerydu 3) w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonka i komórkach miąższu, co ostatecznie prowadzi do poważnych zaburzeń klinicznych zagrażających życiu, spowodowanych powikłaniami nerkowymi, sercowymi i mózgowo-naczyniowymi.

Mechanizm działania

Główną zasadą terapii zastępczej enzymem jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do rozkładu gromadzącego się substratu w tkankach narządów. W ten sposób terapia zastępcza enzymem zapobiega, stabilizuje lub hamuje postępujące zaburzenia funkcji tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych skutków.

Po wstrzyknięciu dożylnym agalsydaza beta jest natychmiast usuwana z krwiobiegu i przenoszona przez komórki śródbłonka naczyń i komórki miąższu do lizosomów, prawdopodobnie za pośrednictwem receptora mannozy-6-fosforanu, mannozy oraz receptora asialoglikoproteinowego.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Fabrazym® badano w ramach dwóch badań u dzieci, jednego badania doboru dawek, dwóch podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań, jednego otwartego badania rozszerzonego u mężczyzn i kobiet oraz na podstawie publikacji naukowych.

W badaniu doboru dawek oceniano stosowanie leku w dawkach 0,3, 1,0 i 3,0 mg/kg co dwa tygodnie oraz 1,0 i 3,0 mg/kg co dwa dni. We wszystkich wariantach dawkowania obserwowano zmniejszenie stężenia GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu. Stężenie GL-3 w osoczu obniżało się zależnie od dawki, ale najmniej przy dawce 0,3 mg/kg. Ponadto nasilenie reakcji na wstrzyknięcie zależało od dawki.

W pierwszym badaniu placebo-kontrolowanym, w którym wzięło udział 58 pacjentów z chorobą Fabry’ego o klasycznym fenotypie (56 mężczyzn i 2 kobiety), lek Fabrazym® okazał się skuteczny w zmniejszaniu stężenia GL-3 w śródbłonku naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Takie zmiany zaobserwowano u 69 % (20/29) pacjentów przyjmujących lek i nie zaobserwowano u żadnego pacjenta otrzymującego placebo (p < 0,001). Wynik ten został potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem liczby wtrąceń GL-3 w tkankach nerek, serca i skóry oraz w poszczególnych narządach pacjentów leczonych agalsydazą beta w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p < 0,001). Długotrwałe zmniejszenie stężenia GL-3 w śródbłonku naczyń nerek podczas leczenia agalsydazą beta obserwowano również w otwartym badaniu rozszerzonym. Wynik ten uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96 %) po 6 miesiącach leczenia oraz u wszystkich 8 pacjentów (100 %) na końcu badania (do 5 lat leczenia). Obserwowano również zmniejszenie stężenia GL-3 w kilku innych typach komórek nerkowych. Podczas leczenia stężenie GL-3 w osoczu normalizowało się natychmiast i pozostawało w normie przez 5 lat.

Funkcje nerek, określone na podstawie poziomu filtracji kłębuszkowej oraz stężenia kreatyniny w surowicy, jak również proteinuria, pozostawały niezmienione u wielu pacjentów. Jednak wpływ leku Fabrazym® na funkcję nerek był ograniczony u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnego badania oceniającego wpływ leku na objawy neurologiczne, wyniki potwierdzają, że terapia zastępcza enzymem może zmniejszyć ból i poprawić jakość życia pacjentów.

Drugie podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie prowadzono u 82 pacjentów z chorobą Fabry’ego o klasycznym fenotypie (72 mężczyźni i 10 kobiet) w celu oceny wpływu leku Fabrazym® na zmniejszenie liczby przypadków niewydolności nerek, serca lub układu krążenia oraz śmierci. Liczba przypadków klinicznych była istotnie niższa u pacjentów leczonych lekiem Fabrazym® w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka o 53 % u wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu (p = 0,0577), zmniejszenie ryzyka o 61 % u pacjentów spełniających kryteria protokołu i ukończonych badanie (p = 0,0341)]. Wynik ten był zachowany w przypadku niewydolności nerek, serca i układu krążenia.

W dwóch dużych badaniach obserwacyjnych obserwowano grupę pacjentów (n = 89–105), którzy otrzymywali standardową dawkę leku Fabrazym® (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę leku Fabrazym® (0,3–0,5 mg/kg co 2 tygodnie) z późniejszym przejściem na agalsydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub bezpośrednim przejściem na agalsydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjną, wieloośrodkową strukturę tych badań prowadzonych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej istnieją czynniki zakłócające wpływające na interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział do grup leczenia, jak również dostępne dynamiczne parametry centrów. Ze względu na rzadkość choroby Fabry’ego populacje badawcze badań obserwacyjnych się pokrywały, a grupy leczenia w odpowiednich badaniach były niewielkie. Ponadto większość pacjentów z cięższą postacią choroby, szczególnie mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce leku Fabrazym®, podczas gdy przejście na leczenie agalsydazą alfa dotyczyło częściej pacjentów z łagodniejszą postacią choroby i kobiet. Dlatego porównania między grupami należy interpretować ostrożnie.

Grupa stosująca standardową dawkę leku Fabrazym® nie wykazała istotnych zmian funkcji serca, nerek ani funkcji neurologicznej ani objawów związanych z chorobą Fabry’ego. Podobnie u pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę leku Fabrazym® nie obserwowano istotnych zmian funkcji serca ani funkcji neurologicznej. Jednak pogorszenie parametrów nerek, oceniane na podstawie oszacowanej szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR), obserwowano u pacjentów otrzymujących niższą dawkę (p < 0,05). Roczne zmniejszenie eGFR zmniejszało się u pacjentów, którzy ponownie wrócili na standardową dawkę leku Fabrazym®. Wyniki te są zgodne z danymi 10-letniego obserwowania w ramach Rejestru Kanadyjskiej Inicjatywy Choroby Fabry’ego.

W badaniach obserwacyjnych u pacjentów, u których zalecono zmniejszenie dawki agalsydazy beta, obserwowano nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry’ego (np. ból brzucha, biegunka).

Dodatkowo w okresie po rejestracji zgromadzono doświadczenia dotyczące stosowania leku u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Fabrazym® w dawce początkowej 1 mg/kg co 2 tygodnie, a następnie otrzymywali zmniejszoną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów zgłaszano spontaniczne doniesienia o nasileniu niektórych objawów: ból, parestezje i biegunka, a także objawy kliniczne ze strony serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te zgłaszane objawy przypominały naturalny przebieg choroby Fabry’ego.

Na podstawie analizy Rejestru Pacjentów z Chorobą Fabry’ego częstość (95 % przedział ufności) pierwszego poważnego objawu klinicznego u mężczyzn otrzymujących lek Fabrazym® według standardowego schematu i mających trwałe przeciwciała IgG przeciwko agalsydazie beta wynosiła 43,98 (18,99, 86,66), 48,60 (32,03, 70,70) i 56,07 (30,65, 94,07) na 1000 osobo-lat odpowiednio w grupach o niskim, średnim i wysokim szczytowym tytule. Obserwowane różnice nie były statystycznie istotne.

Dzieci

W otwartym badaniu pediatrycznym 16 pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8–16 lat; 14 chłopców, 2 dziewczynki) leczono przez rok i otrzymywało lek w dawce 1,0 mg/kg co 2 tygodnie. U wszystkich pacjentów, u których na początku leczenia stwierdzono gromadzenie się GL-3, obserwowano oczyszczenie GL-3 z endotelium powierzchownych naczyń skóry. Wnioski te sformułowano wyłącznie na podstawie obserwacji chłopców, ponieważ u dwóch pacjentek gromadzenie się GL-3 w śródbłonku naczyń skóry było albo nieobecne, albo nieznaczne – na granicy normy.

W dodatkowym 5-letnim otwartym badaniu pediatrycznym 31 pacjentów płci męskiej w wieku od 5 do 18 lat zostało zrandomizowanych przed wystąpieniem objawów klinicznych, w tym zmian w narządach głównych, i leczono niższymi dawkami agalsydazy beta: 0,5 mg/kg co 2 tygodnie lub 1,0 mg/kg co 4 tygodnie. Wyniki były podobne w obu grupach leczenia. Wskaźniki gromadzenia się GL-3 w śródbłonku powierzchownych naczyń skóry zmniejszały się do zera lub utrzymywały na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po poziomie wyjściowym u 19 z 27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększenia dawki. W podgrupie 6 pacjentów przeprowadzono biopsje nerek przed rozpoczęciem badania i po 5 latach: ogólnie wskaźniki gromadzenia się GL-3 w śródbłonku nerek zmniejszały się do zera, ale obserwowano dość zróżnicowane efekty dotyczące poziomów GL-3 w podocytach, z obniżeniem poziomów u 3 pacjentów. U 10 pacjentów spełniających kryteria zwiększono dawkę zgodnie z protokołem, u dwóch pacjentów dawkę zwiększono do zalecanej – 1,0 mg/kg co 2 tygodnie.

Farmakokinetyka.

Kontynuowane dożylne podawanie agalsydazy beta dorosłym w dawkach 0,3 mg/kg, 1 mg/kg i 3 mg/kg masy ciała zwiększa wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszenia klirensu, co wskazuje na ograniczony klirens leku. Okres półtrwania zależał od dawki i wynosił od 45 do 100 minut.

Po dożylnej infuzji agalsydazy beta dorosłym w dawkach 1 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie, trwającej około 300 minut, stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 2000–3500 ng/ml, a AUCinf – 370–780 μg·min/ml. Objętość rozłożenia w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 8,3–40,81 ml/kg, klirens osocza wynosił 119–345 ml/min, a średni okres półtrwania wynosił 80–120 minut.

Agalsydaza beta to białko, które ulega metabolizmowi przez hydrolizę peptydów. W związku z tym niewydolność wątroby nie powinna znacząco wpływać na właściwości farmakokinetyczne agalsydazy beta. Wydalenie agalsydazy beta przez nerki uważa się za najkrótszą drogę eliminacji leku.

Dzieci

Farmakokinetykę leku Fabrazym® określono również w dwóch badaniach pediatrycznych. 15 pacjentów pediatrycznych, u których znane były dane farmakokinetyczne (wiek od 8,5 do 16 lat, masa ciała od 27,1 do 64,9 kg), otrzymywało leczenie w dawce 1,0 mg/kg co 2 tygodnie. U tej grupy pacjentów masa ciała nie wpływała na klirens agalsydazy beta. Ograniczający klirens wynosił 77 ml/min, objętość rozłożenia w stanie stacjonarnym (Vss) – 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 minut. Po serokonwersji immunoglobuliny wskaźnik klirensu zmniejszył się do 35 ml/min, a Vss zwiększył się do 5,4 l; okres półtrwania wydłużył się do 240 minut. Łączny efekt tych zmian po serokonwersji objawiał się podwojeniem lub potrojeniem ekspozycji na lek, na podstawie wskaźników AUC i Cmax. Przy zwiększonej ekspozycji na lek po serokonwersji u pacjentów nie stwierdzono żadnych nieoczekiwanych problemów ze stanem zdrowia.

W innym badaniu 30 pacjentów pediatrycznych, u których znane były dane farmakokinetyczne (wiek od 5 do 18 lat), otrzymywało leczenie w zmniejszonej dawce: 0,5 mg/kg co 2 tygodnie i 1,0 mg/kg co 4 tygodnie. Średni klirens wynosił odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg, Vss – 0,27 i 0,22 l/kg, a średni okres półtrwania wynosił odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie zaobserwowano istotnych zmian klirensu (+24 % i +6 % odpowiednio), podczas gdy Vss zwiększył się odpowiednio 1,8 i 2,2 razy, co ostatecznie skutkowało nieistotnym zmniejszeniem Cmax (do -34 % i -11 % odpowiednio) i brakiem zmian wskaźnika AUC (-19 % i -6 % odpowiednio).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania przedkliniczne nie wykazały żadnego zagrożenia dla zdrowia człowieka po przeprowadzeniu badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologii, toksyczności pojedynczej dawki, toksyczności powtarzanej dawki oraz toksycznego wpływu na zarodki/płód. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na inne etapy rozwoju. Możliwość wpływu genotoksycznego i rakotwórczego jest wykluczona.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Fabrazym® stosuje się w długotrwałym leczeniu zastępczym enzymatycznym u dorosłych i dzieci od 8. roku życia z potwierdzoną chorobą Fabry’ego (niedobór alfa-galaktozydazy A).

Przeciwwskazania.

Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub którykolwiek z dodatków w leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami ani wpływu na metabolizm in vitro. Na podstawie uzyskanych danych mało prawdopodobne jest, że agalsydaza beta oddziałuje poprzez układ cytochromu P450 w sposób „leki-leki”.

Nie należy podawać Fabrazym® jednocześnie z chloryną, amiodaronem, benochinonem ani gentamycyną ze względu na teoretyczną możliwość ryzyka hamowania wewnątrzkomórkowej aktywności alfa-galaktozydazy A.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Imunogenność

Ponieważ agalsydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, istnieje możliwość rozwoju przeciwciał immunoglobuliny G u pacjentów z niską lub resztkową aktywnością enzymatyczną. Większość pacjentów wykształcała przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL, zazwyczaj w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania Fabrazym®. W dalszym ciągu u większości pacjentów z seropozytywną reakcją obserwowano spadek miana (czyli obniżenie miana o ≥ 4 razy od wartości maksymalnej do ostatniego pomiaru) (40 % pacjentów), stwierdzano tolerancję (nie wykryto przeciwciał w dwóch kolejnych testach radioimmunoprecypitacyjnych) (14 % pacjentów) lub stabilizację wskaźnika (35 % pacjentów).

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów z przeciwciałami przeciwko agalsydazie beta istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji związanej z podaniem leku, objawiającej się dowolnym niepożądaniem w dniu podania leku. Takim pacjentom należy poświęcić większą uwagę podczas ponownego podawania agalsydazy beta (patrz dział «Działania niepożądane») oraz stale monitorować poziom przeciwciał.

W trakcie badań klinicznych 67 % pacjentów doświadczyło co najmniej jednej reakcji związanej z podaniem leku (patrz dział «Działania niepożądane»). Częstotliwość takich przypadków zmniejszała się z czasem. Pacjenci, którzy mieli łagodne i umiarkowane reakcje podczas podawania agalsydazy beta w trakcie badań klinicznych, kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podania (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godz.) i/lub po podaniu wstępnie leków takich jak antyhistaminowe, paracetamol, ibuprofen i/lub kortykosteroidy.

Reakcje nadwrażliwości

Możliwe są objawy reakcji alergicznego typu z powodu podwyższonej wrażliwości na składniki leku, który jest produktem białkowym podawanym dożylnie.

U niewielkiej liczby pacjentów obserwowano natychmiastowe reakcje alergiczne typu I. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych należy natychmiast przerwać podawanie Fabrazym® i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać obowiązujących standardów medycznych w zakresie natychmiastowej pomocy.

Należy bardzo ostrożnie ponownie podawać Fabrazym® pacjentom, u których wykryto przeciwciała immunoglobuliny E lub którzy mieli pozytywny wynik testu skórnego w trakcie badań klinicznych. W takim badaniu pierwsza ponowna dawka była niską dawką podawaną wolniej (1/2 dawki terapeutycznej przy 1/25 standardowej zalecanej szybkości pierwszego podania). Jeśli pacjent dobrze znosi pierwszą dawkę, dawkę można stopniowo zwiększyć do dawki terapeutycznej 1 mg/kg i zwiększyć szybkość podania, stopniowo do wyższego poziomu.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami nerek

Efekt leczenia Fabrazym® może być mniejszy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie rejestrować nazwę i numer serii podanego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania agalsydazy beta u ciężarnych kobiet są ograniczone.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność rozrodczą (patrz dział «Właściwości farmakologiczne»).

Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku Fabrazym® w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Agalsydaza beta wydzielana jest z mlekiem matki. Wpływ agalsydazy beta na noworodki/dzieci w wieku niemowlęcym jest nieznany. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/odmowie leczenia lekiem Fabrazym®, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Plodność

Nie przeprowadzono badań potencjalnych efektów leku Fabrazym®, które mogłyby prowadzić do zaburzeń funkcji rozrodczych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Fabrazym® może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn, który objawia się w dniu podania leku i jest związany z możliwym wystąpieniem zawrotów głowy, senności, zawrotów i omdleniem (patrz dział «Działania niepożądane»).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie preparatem Fabrazym® powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza specjalisty z doświadczeniem w leczeniu choroby Fabry’ego lub innych wrodzonych chorób metabolicznych.

Dawkowanie

Zalecana dawka preparatu Fabrazym® wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawaną w formie wlewów dożylnych co dwa tygodnie.

Początkowa szybkość infuzji nie powinna przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia możliwych reakcji towarzyszących infuzji. Po potwierdzeniu dobrej tolerancji leku przez organizm pacjenta, dawkę można stopniowo zwiększać przy każdej kolejnej infuzji.

Pacjentom dobrze tolerującym infuzje można pozwolić na ich stosowanie w domu. Decyzję o przejściu na domowy tryb podawania infuzji podejmuje się po ocenie danych klinicznych i uzyskaniu rekomendacji lekarza. Pacjenci, u których podczas infuzji w warunkach domowych wystąpią niepożądane objawy, powinni natychmiast przestać podawać infuzję i skontaktować się z lekarzem. W przyszłości taki pacjent może wymagać podawania infuzji w warunkach klinicznych. Podczas stosowania leku w warunkach domowych dawka leku oraz szybkość infuzji muszą pozostać niezmienione; pacjent nie może samodzielnie zmieniać dawki ani szybkości infuzji bez nadzoru personelu medycznego.

Osobne grupy pacjentów

Naruszenie funkcji nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki.

Naruszenie funkcji wątroby

Nie przeprowadzono badań stosowania leku Fabrazym® u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Nieznana jest skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Fabrazym® u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Do tej pory nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania dla tej grupy pacjentów.

Sposób stosowania

Proszek do sporządzenia koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie. Stosować technikę bezpieczną.

Liczba fiolki, których zawartość należy rozpuścić, zależy od masy ciała pacjenta. Należy wyjąć odpowiednią liczbę fiol z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut przed rozpuszczeniem). Każda fiolka Fabrazym® przeznaczona jest do jednorazowego użycia.

Rozpuszczanie

Fabrazym®, 35 mg, proszek do sporządzenia koncentratu

Rozpuścić zawartość każdej fiolki leku Fabrazym®, 35 mg, w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Unikać bezpośredniego kontaktu wody do wstrzykiwań z proszkiem oraz powstawania piany. W tym celu dodawać wodę do wstrzykiwań do fiolki powoli, kropla po kropli, nie wylewając bezpośrednio na liofilizat. Delikatnie potrząsnąć fiolką i delikatnie wymieszać jej zawartość. Nie odwracać fiolki do góry nogami i nie wstrząsać.

Fabrazym®, 5 mg, proszek do sporządzenia koncentratu

Rozpuścić zawartość każdej fiolki leku Fabrazym®, 5 mg, w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Unikać bezpośredniego kontaktu wody do wstrzykiwań z proszkiem oraz powstawania piany. W tym celu dodawać wodę do wstrzykiwań do fiolki powoli, kropla po kropli, nie wylewając bezpośrednio na liofilizat. Delikatnie potrząsnąć fiolką i delikatnie wymieszać jej zawartość. Nie odwracać fiolki do góry nogami i nie wstrząsać.

Otrzymany roztwór zawiera 5 mg agalsydazy beta w 1 ml roztworu, jest przezroczysty i bezbarwny. Wartość pH wynosi około 7,0. Przed dalszym rozcieńczeniem należy sprawdzić roztwór w każdej fiolce pod kątem koloru i jednolitości. Nie należy stosować roztworu, jeśli zawiera on zanieczyszczenia lub zmienił kolor.

Po rozpuszczeniu zaleca się rozcieńczenie zawartości fiolki, aby uniknąć powstawania cząstek białkowych, które mogą pojawić się z czasem.

Nieużywane fiolki lub pozostałości leku należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rozcieńczanie

Fabrazym®, 35 mg, proszek do sporządzenia koncentratu

Przed rozcieńczeniem rozpuszczonej dawki leku Fabrazym® (dla danego pacjenta) należy odciągnąć odpowiednią objętość 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.

Wypuścić powietrze z worka do infuzji, aby uniknąć kontaktu powietrza z cieczą.

Delikatnie odciągnąć 1,0 ml (odpowiada 5 mg) rozpuszczonej substancji lub 7,0 ml (odpowiada 35 mg) rozpuszczonej substancji z każdej fiolki, aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta. Nie stosować igieł filtracyjnych i unikać powstawania piany.

Następnie powoli wprowadzić roztwór bezpośrednio do 0,9 % roztworu chlorku sodu (nie pozostawiając powietrza) w celu uzyskania końcowej stężenia od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Określić całkowitą objętość 0,9 % chlorku sodu do podania (od 50 do 500 ml) w zależności od indywidualnej dawki pacjenta. Do podania mniej niż 35 mg leku należy użyć co najmniej 50 ml chlorku sodu, do podania 35–70 mg wymagane jest co najmniej 100 ml roztworu, do podania 70–100 mg wymagane jest co najmniej 250 ml, a podczas podawania więcej niż 100 mg leku należy użyć wyłącznie 500 ml roztworu chlorku sodu. Delikatnie odwrócić lub pomacać worek do infuzji, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie wstrząsać workiem do infuzji ani gwałtownie nie wymieszać jego zawartości.

Fabrazym®, 5 mg, proszek do sporządzenia koncentratu

Przed rozcieńczeniem rozpuszczonej dawki leku Fabrazym® (dla danego pacjenta) należy odciągnąć odpowiednią objętość 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.

Wypuścić powietrze z worka do infuzji, aby uniknąć kontaktu powietrza z cieczą.

Delikatnie odciągnąć 1,0 ml (odpowiada 5 mg) rozpuszczonej substancji lub 7,0 ml (odpowiada 35 mg) rozpuszczonej substancji z każdej fiolki, aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta. Nie stosować igieł filtracyjnych i unikać powstawania piany.

Następnie powoli wprowadzić roztwór bezpośrednio do 0,9 % roztworu chlorku sodu (nie pozostawiając powietrza) w celu uzyskania końcowej stężenia od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Określić całkowitą objętość 0,9 % chlorku sodu do podania (od 50 do 500 ml) w zależności od indywidualnej dawki pacjenta. Do podania mniej niż 35 mg leku należy użyć co najmniej 50 ml chlorku sodu, do podania 35–70 mg wymagane jest co najmniej 100 ml roztworu, do podania 70–100 mg wymagane jest co najmniej 250 ml, a podczas podawania więcej niż 100 mg leku należy użyć wyłącznie 500 ml roztworu chlorku sodu. Delikatnie odwrócić lub pomacać worek do infuzji, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie wstrząsać workiem do infuzji ani gwałtownie nie wymieszać jego zawartości.

Podawanie leku

Rozcieńczony preparat zaleca się podawać przez liniowy filtr 0,2 µm o niskim wiązaniu białka, aby uniknąć powstawania cząstek białkowych, choć nie prowadzi to do zmniejszenia aktywności agalsydazy beta. Początkowa szybkość podawania nie powinna przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.); w przypadku reakcji związanych z infuzją szybkość infuzji może być zmniejszona.

Po potwierdzeniu dobrej tolerancji leku przez organizm pacjenta, szybkość infuzji można zwiększać o krok od 0,05 do 0,083 mg/min (od 3 do 5 mg/godz.) przy każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasycznym fenotypem szybkość infuzji stopniowo zwiększano do osiągnięcia czasu trwania infuzji co najmniej 2 godziny. Osiągnięto to po 8 początkowych infuzjach z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.) bez żadnych reakcji związanych z infuzją, zmian szybkości infuzji ani jej przerywania. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było dozwolone u pacjentów bez nowych reakcji związanych z infuzją w ostatnich 10 infuzjach lub bez doniesień o poważnych niepożądanych reakcjach w ostatnich 5 infuzjach. Każde zwiększenie szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) utrzymywano przez 3 kolejne infuzje bez żadnych nowych reakcji związanych z infuzją, zmian szybkości infuzji ani jej przerywania przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji.

U pacjentów o masie ciała < 30 kg maksymalna szybkość infuzji powinna pozostać na poziomie 0,25 mg/min (15 mg/godz.).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu zawartości fiolki. Jeśli nie jest to możliwe, odpowiedzialność za warunki przechowywania przed zastosowaniem spoczywa na użytkowniku. Nie wolno przechowywać rozpuszczonego leku – należy go natychmiast odpowiednio rozcieńczyć.

Rozcieńczony roztwór należy przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, w warunkach ochrony przed światłem i zakażeniem mikrobiologicznym.

Dzieci

Badania wpływu leku na dzieci w wieku 0–7 lat nie były prowadzone. Dostępne dane przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak brak rekomendacji dotyczących stosowania u dzieci w wieku 5–7 lat. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku 0–4 lat również są niedostępne.

W przypadku stosowania leku u dzieci w wieku 8–16 lat nie ma potrzeby korekty dawki.

Przedawkowanie

Nie znane są przypadki przedawkowania. W trakcie badań klinicznych stosowano dawki nie przekraczające 3 mg/kg masy ciała.

Niepożądane reakcje

Ponieważ agalsidaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów o niskiej lub całkowicie brakującej resztkowej aktywności enzymatycznej oczekuje się powstawania przeciwciał klasy IgG. Pacjenci z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL mają większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją. U niewielkiej liczby pacjentów obserwowano reakcje wskazujące na natychmiastową nadwrażliwość typu I (patrz: „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Do bardzo często występujących niepożądanych zdarzeń należą dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy oraz parestezje. Co najmniej jedno niepożądane zdarzenie związane z infuzją wystąpiło u 67% pacjentów. W okresie nadzoru poponiedostawowym zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych.

Poniżej zamieszczono tabelę z wynikami przeprowadzonych badań klinicznych dotyczących niepożądanych reakcji po podaniu Fabrazym® u 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet), którym lek podawano w dawce 1 mg/kg co 2 tygodnie co najmniej jeden raz, z maksymalnym okresem leczenia wynoszącym 5 lat. Podano częstość występowania niepożądanych reakcji (bardzo często ≥ 1/10, często ≥ 1/100 do < 1/10 oraz rzadko ≥ 1/1000 do < 1/100), sklasyfikowanych według układów narządów. Ze względu na stosunkowo niewielką liczbę pacjentów otrzymujących leczenie, wystąpienie niepożądanej reakcji u pojedynczego pacjenta uznaje się za rzadkie.

Niepożądane reakcje zgłaszane również w okresie poponiedostawowym wymieniono w tabeli w kategorii „Częstość nieznana” (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Objawy niepożądanych reakcji u większości pacjentów były od niewielkich do umiarkowanych.

Częstość występowania niepożądanych reakcji po podaniu leku Fabrazym®

W tej tabeli wskaźnik częstości występowania niepożądanych reakcji ≥ 1 % (≥ 1/100) oznacza przypadki występujące u 2 lub więcej pacjentów. Terminologia reakcji niepożądanych oparta jest na słowniku medycznym MedDRA.

Reakcje związane z infuzją

Reakcje popołowie w większości przypadków występowały jako gorączka i dreszcze. Do dodatkowych objawów należą hipoksja (obniżenie nasycenia krwi tlenem), niewielkie i umiarkowane duszności, uczucie ucisku w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, zaczerwienienie skóry, świąd, pokrzywka, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, katar, skurcz oskrzeli, przyspieszone oddychanie, świsty, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardia, przyspieszone bicie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból po infuzji, w tym ból kończyn, mialgia, ból głowy.

Wpływ reakcji związanych z infuzją został zmniejszony poprzez obniżenie szybkości podawania leku oraz dodatkowe podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów. U 67 % pacjentów wystąpiła co najmniej jedna reakcja związana z podaniem Fabrazym®. Częstość takich reakcji zmniejszała się z czasem. Większość takich reakcji może być związana z powstawaniem przeciwciał immunoglobuliny G i/lub aktywacją dopełniacza. U ograniczonej liczby pacjentów wykryto przeciwciała immunoglobuliny E (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Dzieci

Ograniczone informacje uzyskane w badaniach klinicznych wskazują, że profil bezpieczeństwa leczenia lekiem Fabrazym® u pacjentów w wieku 5–7 lat, którzy otrzymywali lek w dawce 0,5 mg/kg co 2 tygodnie lub 1,0 mg/kg co 4 tygodnie, jest podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w wieku powyżej 7 lat, którzy otrzymywali leczenie w dawce 1,0 mg/kg co 2 tygodnie.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu jest ważnym procederem. Umożliwia ono kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego lub pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Lek należy przechowywać w lodówce (w temperaturze od +2 do +8 °C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła.

Niezgodność. W przypadku braku badań dotyczących niezgodności, Fabrazym® nie powinno się mieszać z żadnymi innymi lekami.

Opakowanie. Każde opakowanie Fabrazym® o zawartości 5 mg zawiera 1 fiolkę szklaną o pojemności 5 ml; każde opakowanie Fabrazym® o zawartości 35 mg zawiera 1 fiolkę szklaną o pojemności 20 ml.

Fiolka jest zamknięta korkiem z butylu silikonizowanego, uszczelnionym aluminiową pokrywką z tworzywa sztucznego typu flip-off.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Genzyme Ireland Limited, Irlandia / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlandia /
IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Wniosek składający. Sanofi B.V., Holandia / Sanofi B.V., The Netherlands.