Fabrazyme®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FABRAZYME® (FABRAZYME®)

Composición:

Principio activo: agalsidasa beta (r-haGAL) (agalsidase beta (r-haGAL));

1 frasco contiene una cantidad nominal de 5 mg o 35 mg de agalsidasa beta;

tras la disolución, cada frasco contiene 5 mg/ml (o 35 mg/7 ml) de agalsidasa beta;

Excipientes: manitol (E 421); fosfato monosódico de sodio monohidrato; fosfato disódico de sodio heptahidrato.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión (5 mg/ml).

Propiedades físicas y químicas principales: polvo o masa de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Enzimas. Código ATC A16AB04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Agalsidasa beta es una forma recombinante de la alfa-galactosidasa A humana, producida mediante ADN recombinante utilizando cultivos de células de mamíferos, específicamente células de ovario de hámster chino (Chinese Hamster Ovary, CHO). La secuencia de aminoácidos de la forma recombinante, así como la secuencia de nucleótidos que la codifica, es idéntica a la de la alfa-galactosidasa natural.

Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry es una enfermedad hereditaria, heterogénea y multisistémica progresiva que afecta a ambos sexos. Se caracteriza por un déficit del enzima alfa-galactosidasa. La disminución o ausencia de este enzima conduce a concentraciones elevadas de GL-3 y su forma soluble relacionada, lisozima-GL-3, en plasma, así como a la acumulación de GL-3 (globotriaosilceramida 3) en los lisosomas de muchos tipos celulares, incluyendo células endoteliales y parenquimatosas, lo que finalmente provoca alteraciones clínicas potencialmente mortales debido a complicaciones renales, cardíacas y cerebrovasculares.

Mecanismo de acción

El principio fundamental de la terapia de reemplazo enzimático consiste en restaurar la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para descomponer el sustrato acumulado en los tejidos de los órganos. De este modo, la terapia de reemplazo enzimático previene, estabiliza o retarda las alteraciones progresivas en la función de estos órganos antes de que se produzcan consecuencias irreversibles.

Tras la administración intravenosa, la agalsidasa beta se elimina rápidamente de la circulación sanguínea y se transporta a través de las células endoteliales vasculares y parenquimatosas hacia los lisosomas, posiblemente mediante receptores de manosa-6-fosfato, manosa y glicoproteínas asializadas.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad del medicamento Fabrazyme® se evaluaron en dos estudios con niños, un estudio de determinación de dosis, dos estudios doble ciego controlados con placebo, un estudio abierto ampliado con hombres y mujeres, así como mediante publicaciones científicas.

En el estudio de determinación de dosis se evaluaron dosis de 0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg administradas cada dos semanas, así como 1,0 y 3,0 mg/kg administradas cada dos días. Con todas las opciones de dosificación se observó una reducción de la concentración de GL-3 en riñón, corazón, piel y plasma. La concentración de GL-3 en plasma disminuyó de forma dependiente de la dosis, siendo la menor reducción con la dosis de 0,3 mg/kg. Además, la reacción a la inyección dependió de la dosis administrada.

En el primer estudio controlado con placebo, con 58 pacientes con fenotipo clásico de la enfermedad de Fabry (56 hombres y 2 mujeres), Fabrazyme® demostró ser eficaz en la reducción de la concentración de GL-3 en el endotelio vascular renal tras 20 semanas de tratamiento. Este cambio se observó en el 69 % (20/29) de los pacientes tratados con el fármaco, y no se observó en ningún paciente que recibió placebo (p < 0,001). Esta conclusión se respaldó con una reducción estadísticamente significativa de las inclusiones de GL-3 en los tejidos de riñón, corazón y piel, así como en órganos individuales de pacientes tratados con agalsidasa beta, en comparación con los que recibieron placebo (p < 0,001). La reducción sostenida de la concentración de GL-3 en el endotelio vascular renal durante el tratamiento con agalsidasa beta también se observó en el estudio abierto ampliado con este fármaco. Este resultado se obtuvo en 47 de 49 pacientes (96 %) al sexto mes de tratamiento, y en todos los 8 pacientes (100 %) al final del estudio (hasta 5 años de tratamiento). También se observó una reducción de la concentración de GL-3 en varios otros tipos de células renales. Durante el tratamiento, el nivel de GL-3 en plasma se normalizó rápidamente y permaneció dentro de lo normal durante 5 años.

Las funciones renales, determinadas por la tasa de filtración glomerular y la creatinina sérica, así como la proteinuria, permanecieron sin cambios en muchos pacientes. Sin embargo, el efecto del medicamento Fabrazyme® sobre la función renal fue limitado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Aunque no se realizó un estudio específico para evaluar el efecto del fármaco sobre los síntomas neurológicos, los resultados confirman que la terapia de reemplazo enzimático puede reducir el dolor y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Otro estudio doble ciego controlado con placebo se realizó con 82 pacientes con fenotipo clásico de la enfermedad de Fabry (72 hombres y 10 mujeres), con el objetivo de evaluar el efecto de Fabrazyme® en la reducción de eventos de insuficiencia renal, cardíaca o cerebrovascular y muerte. El número de eventos clínicos fue significativamente menor en los pacientes que recibieron Fabrazyme® en comparación con los que recibieron placebo [reducción del riesgo del 53 % en todos los pacientes incluidos en el estudio (p = 0,0577), reducción del riesgo del 61 % en los pacientes que cumplieron con el protocolo y completaron el estudio (p = 0,0341)]. Este resultado se mantuvo en los casos de insuficiencia renal, cardíaca y cerebrovascular.

En dos grandes estudios observacionales se siguió a grupos de pacientes (n = 89–105) que recibieron la dosis estándar de Fabrazyme® (1,0 mg/kg cada 2 semanas) o una dosis reducida de Fabrazyme® (0,3–0,5 mg/kg cada 2 semanas), seguido de transición a agalsidasa alfa (0,2 mg/kg cada 2 semanas), o transición directa a agalsidasa alfa (0,2 mg/kg cada 2 semanas). Debido a la estructura observacional y multicéntrica de estos estudios, realizados en condiciones clínicas reales, existen factores de confusión que afectan la interpretación de los resultados, incluyendo selección de pacientes, asignación de grupos de tratamiento y parámetros dinámicos disponibles en los centros. Debido a la rareza de la enfermedad de Fabry, las poblaciones estudiadas en los estudios observacionales se superpusieron, y los grupos de tratamiento en los estudios correspondientes fueron pequeños. Además, la mayoría de los pacientes con formas más graves de la enfermedad, especialmente hombres, permanecieron en la dosis estándar de Fabrazyme®, mientras que los pacientes con formas menos graves y mujeres cambiaron con mayor frecuencia a agalsidasa alfa. Por lo tanto, las comparaciones entre grupos deben interpretarse con precaución.

El grupo que recibió la dosis estándar de Fabrazyme® no mostró cambios significativos en la función cardíaca, renal o neurológica, ni en síntomas relacionados con la enfermedad de Fabry. De forma similar, en los pacientes que recibieron dosis reducida de Fabrazyme® no se observaron cambios significativos en la función cardíaca o neurológica. Sin embargo, se observó un deterioro en los parámetros renales, evaluado mediante la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG), en los pacientes que recibieron dosis más bajas (p < 0,05). La disminución anual de la eTFG se redujo en pacientes que volvieron a la dosis estándar de Fabrazyme®. Estos resultados son coherentes con los datos de un seguimiento de 10 años del Registro Canadiense de la Iniciativa de la Enfermedad de Fabry.

En estudios observacionales, en pacientes a los que se redujo la dosis de agalsidasa beta se observó un empeoramiento de los síntomas relacionados con la enfermedad de Fabry (por ejemplo, dolor gastrointestinal, diarrea).

Además, durante el período poscomercialización se han obtenido experiencias con pacientes que recibieron tratamiento con Fabrazyme® a una dosis inicial de 1 mg/kg cada 2 semanas y posteriormente recibieron dosis reducidas durante períodos prolongados. Se recibieron notificaciones espontáneas sobre empeoramiento de algunos síntomas en algunos de estos pacientes: dolor, parestesia y diarrea, así como manifestaciones clínicas en corazón, sistema nervioso central y riñón. Estos síntomas notificados son similares al curso natural de la enfermedad de Fabry.

Según los resultados del análisis del Registro de Pacientes con Enfermedad de Fabry, la frecuencia (intervalo de confianza del 95 %) del primer evento clínico grave en pacientes hombres que recibieron Fabrazyme® según el esquema estándar y que tenían anticuerpos IgG persistentes contra agalsidasa beta fue de 43,98 (18,99, 86,66), 48,60 (32,03, 70,70) y 56,07 (30,65, 94,07) por 1000 pacientes-año en los grupos de título bajo, medio y alto, respectivamente. Estas diferencias observadas no fueron estadísticamente significativas.

Niños

Durante un estudio pediátrico abierto, 16 pacientes con enfermedad de Fabry (edad de 8 a 16 años; 14 niños, 2 niñas) fueron tratados durante un año con dosis de 1,0 mg/kg cada 2 semanas. La eliminación de GL-3 en el endotelio de los vasos superficiales de la piel se observó en todos los pacientes que tenían acumulación de GL-3 al inicio del tratamiento. Esta conclusión se basó únicamente en observaciones en niños, ya que en las dos pacientes de sexo femenino la acumulación de GL-3 en el endotelio vascular de la superficie de la piel era ausente o mínima, estando en el límite del rango normal.

En un estudio pediátrico adicional abierto de 5 años, 31 pacientes de sexo masculino con edades entre 5 y 18 años fueron aleatorizados antes del inicio de manifestaciones clínicas, incluyendo alteraciones en órganos principales, y fueron tratados con dosis más bajas de agalsidasa beta: 0,5 mg/kg cada 2 semanas o 1,0 mg/kg cada 4 semanas. Los resultados fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Los niveles de acumulación de GL-3 en el endotelio vascular de la superficie de la piel disminuyeron a cero o se mantuvieron en cero en todos los puntos temporales posteriores al nivel basal en 19 de 27 pacientes que completaron el estudio sin aumento de dosis. En un subgrupo de 6 pacientes se realizaron biopsias renales antes del inicio del estudio y tras 5 años: en general, los niveles de acumulación de GL-3 en el endotelio vascular renal disminuyeron a cero, aunque se observaron efectos bastante variables en los niveles de GL-3 en los podocitos, con disminución en 3 pacientes. Diez pacientes cumplieron con los criterios para aumento de dosis según el protocolo, y a dos pacientes se les aumentó la dosis hasta la recomendada: 1,0 mg/kg cada 2 semanas.

Farmacocinética.

La administración intravenosa continua de agalsidasa beta en adultos en dosis de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg y 3 mg/kg según el peso corporal incrementa el valor del AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) más que proporcionalmente a la dosis, debido a una reducción del aclaramiento, lo que indica un aclaramiento limitado del fármaco. El periodo de semivida dependió de la dosis y osciló entre 45 y 100 minutos.

Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta en adultos mediante infusiones de aproximadamente 300 minutos, en dosis de 1 mg/kg de peso corporal cada dos semanas, la concentración en plasma (Cmáx) osciló entre 2000 y 3500 ng/ml, y el AUCinf entre 370 y 780 μg·min/ml. El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 8,3 a 40,81 ml/kg, el aclaramiento plasmático fue de 119 a 345 ml/min, y el periodo medio de semivida promedio fue de 80 a 120 minutos.

Agalsidasa beta es una proteína que sufre una reducción metabólica mediante hidrólisis de péptidos. Por lo tanto, la insuficiencia hepática no debería afectar significativamente las propiedades farmacocinéticas de agalsidasa beta. Se considera que la eliminación renal de agalsidasa beta es la vía más corta de eliminación del fármaco.

Niños

La farmacocinética del medicamento Fabrazyme® también se determinó en 2 estudios pediátricos. Quince pacientes pediátricos, cuyos datos farmacocinéticos eran conocidos (edad entre 8,5 y 16 años, peso corporal entre 27,1 y 64,9 kg), recibieron tratamiento con dosis de 1,0 mg/kg cada 2 semanas. En esta categoría de pacientes, el peso corporal no influyó en el aclaramiento de agalsidasa beta. El aclaramiento límite fue de 77 ml/min, con un volumen de distribución en estado estacionario (Vss) de 2,6 l; el periodo de semivida fue de 55 minutos. Tras la seroconversión de inmunoglobulina, el índice de aclaramiento disminuyó a 35 ml/min y el Vss aumentó a 5,4 l; el periodo de semivida se prolongó a 240 minutos. El efecto conjunto de estos cambios tras la seroconversión se manifestó como un aumento de la exposición al fármaco de 2 a 3 veces, basado en los índices de AUC y Cmáx. Tras el aumento de exposición al fármaco tras la seroconversión, no se detectaron problemas inesperados en el estado general de los pacientes.

En otro estudio, 30 pacientes pediátricos, cuyos datos farmacocinéticos eran conocidos (edad entre 5 y 18 años), recibieron tratamiento con dosis reducidas: 0,5 mg/kg cada 2 semanas y 1,0 mg/kg cada 4 semanas. El aclaramiento medio fue de 4,6 y 2,3 ml/min/kg respectivamente, el Vss de 0,27 y 0,22 l/kg, y el periodo medio de semivida fue de 88 y 107 minutos respectivamente. Tras la seroconversión de IgG no se observaron cambios significativos en el aclaramiento (+24 % y +6 % respectivamente), mientras que el Vss aumentó 1,8 y 2,2 veces, lo que finalmente mostró una ligera reducción de Cmáx (hasta -34 % y -11 % respectivamente) y ausencia de cambios en el índice AUC (-19 % y -6 % respectivamente).

Datos preclínicos de seguridad

Los estudios preclínicos no revelaron ningún riesgo para la salud humana tras evaluaciones de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis única, toxicidad de dosis repetida y toxicidad sobre embriones/fetos. No se realizaron estudios sobre el efecto del fármaco en otras etapas del desarrollo. Se excluye la posibilidad de efectos genotóxicos y carcinogénicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fabrazyme® está indicado para el tratamiento sustitutivo a largo plazo con enzimas en adultos y niños a partir de 8 años de edad con enfermedad de Fabry confirmada (déficit de alfa-galactosidasa A).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad grave (reacción anafiláctica) al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre la interacción con otros fármacos ni sobre el efecto en el metabolismo in vitro. Según la información disponible, es poco probable que la agalsidasa alfa interactúe mediante el sistema del citocromo P450 en interacciones de tipo «fármaco-fármaco».

No se debe administrar Fabrazyme® simultáneamente con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina debido a la posibilidad teórica de riesgo de inhibición de la actividad intracelular de la alfa-galactosidasa A.

Características de uso.

Inmunogenicidad

Dado que la agalsidasa beta (r-hαGAL) es una proteína recombinante, existe la posibilidad de que se desarrollen anticuerpos de inmunoglobulina G en pacientes con actividad enzimática baja o residual. La mayoría de los pacientes desarrollaron anticuerpos de inmunoglobulina G frente a r-hαGAL, generalmente dentro de los 3 primeros meses tras la primera administración de Fabrazyme®. Posteriormente, en la mayoría de los pacientes seropositivos se observó una disminución de los títulos (es decir, una reducción de los títulos en ≥ 4 veces desde el valor máximo hasta la última medición) (40 % de los pacientes), se registró tolerancia (no se detectaron anticuerpos durante 2 precipitaciones inmunorradioactivas consecutivas) (14 % de los pacientes) o el valor se estabilizó (35 % de los pacientes).

Reacciones relacionadas con la infusión

Los pacientes con anticuerpos frente a la agalsidasa beta tienen una mayor probabilidad de presentar una reacción relacionada con la administración del medicamento, manifestada por cualquier reacción adversa el día de la infusión. Es necesario prestar especial atención durante la administración repetida de agalsidasa beta a estos pacientes (véase la sección «Reacciones adversas») y realizar un seguimiento continuo de la cantidad de anticuerpos.

Durante los estudios clínicos, el 67 % de los pacientes presentaron al menos una reacción relacionada con la infusión (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de estos casos disminuyó con el tiempo. Los pacientes que presentaron reacciones leves o moderadas durante la administración de agalsidasa beta en los estudios clínicos continuaron el tratamiento tras reducir la velocidad de infusión (~ 0,15 mg/min; 10 mg/h) y/o tras la administración previa de antihistamínicos, paracetamol, ibuprofeno y/o corticosteroides.

Reacciones de hipersensibilidad

Pueden presentarse reacciones alérgicas debidas a la hipersensibilidad a los componentes del medicamento, que es un producto proteico administrado por vía intravenosa.

En un pequeño número de pacientes se han observado reacciones alérgicas de tipo inmediato (tipo I). En caso de reacciones alérgicas graves o anafilácticas, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Fabrazyme® y comenzar el tratamiento adecuado. Se deben seguir los estándares médicos vigentes para la asistencia de emergencia.

Debe tenerse extrema precaución al administrar nuevamente Fabrazyme® a pacientes en los que se hayan detectado anticuerpos de inmunoglobulina E o que hayan tenido una prueba cutánea positiva durante los estudios clínicos. En este estudio, en el primer intento de readministración se administró una dosis baja con una velocidad reducida (1/2 de la dosis terapéutica a 1/25 de la velocidad estándar recomendada para la primera infusión). Si el paciente tolera bien la primera inyección, la dosis puede aumentarse hasta la dosis terapéutica de 1 mg/kg y la velocidad de infusión puede incrementarse gradualmente mediante titulación cuidadosa.

Pacientes con estadios avanzados de enfermedad renal

El efecto del tratamiento con Fabrazyme® puede ser menor en pacientes con insuficiencia renal grave.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, prácticamente carece de sodio.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos sobre el uso de agalsidasa beta en mujeres embarazadas son limitados.

Los estudios en animales no mostraron efectos tóxicos reproductivos directos o indirectos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso del medicamento Fabrazyme® durante el embarazo.

Lactancia

La agalsidasa beta se excreta en la leche materna. No se conoce el efecto de la agalsidasa beta en recién nacidos/lactantes. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstención del tratamiento con el medicamento Fabrazyme®, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre los posibles efectos del medicamento Fabrazyme® que pudieran causar alteraciones en la función reproductiva.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

El medicamento Fabrazyme® puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, que se manifiesta el día de la administración del medicamento y está relacionado con la posible aparición de mareo, somnolencia, vértigo y síncope (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Fabrazyme® debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Fabry u otras enfermedades hereditarias del metabolismo.

Dosificación

La dosis recomendada de Fabrazyme® es de 1 mg/kg de peso corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez cada dos semanas.

La velocidad inicial de infusión no debe exceder 0,25 mg/min (15 mg/h) para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión. Tras confirmar una respuesta adecuada al fármaco, la velocidad puede aumentarse progresivamente en cada infusión subsiguiente.

A los pacientes que toleran bien las infusiones se les puede permitir su administración en el hogar. La decisión de trasladar al paciente a un régimen de infusión domiciliario debe tomarse tras evaluar los datos clínicos y obtener la recomendación médica. Los pacientes que experimenten eventos adversos durante las infusiones en el hogar deben interrumpir inmediatamente la infusión y buscar asistencia médica. Posteriormente, estos pacientes podrían requerir la administración de infusiones en un entorno clínico. Durante la administración domiciliaria, la dosis del fármaco y la velocidad de infusión deben mantenerse sin cambios; el paciente no debe modificarlas por su cuenta y sin supervisión médica.

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal

Los pacientes con insuficiencia renal no requieren ajuste de dosis.

Alteración de la función hepática

No se han realizado estudios sobre la administración del medicamento Fabrazyme® en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada

La seguridad y eficacia del medicamento Fabrazyme® en pacientes de 65 años o más no han sido establecidas. Hasta la fecha no existen recomendaciones sobre el régimen de dosificación para estos pacientes.

Vía de administración

El polvo para la preparación de un concentrado para solución para infusión debe disolverse en agua para preparaciones inyectables, diluirse con solución de cloruro sódico al 0,9 % para uso intravenoso y administrarse por vía intravenosa. Utilice técnica aséptica.

El número de viales cuyo contenido debe disolverse se determina según el peso corporal del paciente. Los viales necesarios deben retirarse del refrigerador con antelación para que alcancen la temperatura ambiente (aproximadamente 30 minutos antes de la disolución). Cada vial de Fabrazyme® está destinado para uso único.

Disolución

Fabrazyme®, 35 mg, polvo para la preparación de un concentrado

Disuelva el contenido de cada vial de Fabrazyme®, 35 mg, en 7,2 ml de agua para preparaciones inyectables. Evite el impacto directo del agua sobre el polvo y la formación de espuma. Para ello, añada el agua lentamente, gota a gota, sin verterla directamente sobre el liofilizado. Agite suavemente el vial y remueva cuidadosamente su contenido. No invierta ni agite vigorosamente el vial.

Fabrazyme®, 5 mg, polvo para la preparación de un concentrado

Disuelva el contenido de cada vial de Fabrazyme®, 5 mg, en 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables. Evite el impacto directo del agua sobre el polvo y la formación de espuma. Para ello, añada el agua lentamente, gota a gota, sin verterla directamente sobre el liofilizado. Agite suavemente el vial y remueva cuidadosamente su contenido. No invierta ni agite vigorosamente el vial.

La solución obtenida contiene 5 mg de agalsidasa alfa por 1 ml de solución, es transparente e incolora. El pH es aproximadamente 7,0. Antes de la dilución adicional, examine visualmente la solución en cada vial y verifique su color y homogeneidad. No utilice la solución si contiene partículas extrañas o si ha cambiado de color.

Tras la disolución, se recomienda diluir el polvo en el vial para evitar la formación de partículas proteicas, que podría ocurrir con el tiempo.

Los viales no utilizados o los restos de medicamento deben eliminarse de acuerdo con las normativas locales.

Dilución

Fabrazyme®, 35 mg, polvo para la preparación de un concentrado

Antes de diluir la dosis disuelta del medicamento Fabrazyme® (determinada para el paciente), extraiga del bolsa de infusión el volumen correspondiente de solución de cloruro sódico al 0,9 % para uso intravenoso.

Libere el aire de la bolsa de infusión para evitar la interacción entre aire y líquido.

Extraiga lentamente 1,0 ml (equivalente a 5 mg) o 7,0 ml (equivalente a 35 mg) de la sustancia disuelta de cada vial, según la dosis requerida por el paciente. No utilice agujas filtrantes y evite la formación de espuma.

A continuación, introduzca lentamente la solución directamente en la solución de cloruro sódico al 0,9 % (sin dejar burbujas de aire) hasta obtener una concentración final entre 0,05 mg/ml y 0,7 mg/ml. Determine el volumen total de cloruro sódico al 0,9 % a administrar (entre 50 y 500 ml) según la dosis individual del paciente. Para administrar menos de 35 mg del fármaco, utilice al menos 50 ml de cloruro sódico; para dosis de 35-70 mg, se requiere un mínimo de 100 ml; para dosis de 70-100 mg, se necesita un mínimo de 250 ml; y para dosis superiores a 100 mg, utilice exclusivamente 500 ml de solución de cloruro sódico. Invierta suavemente o amase la bolsa de infusión para mezclar la solución diluida. No agite ni remueva bruscamente la bolsa de infusión.

Fabrazyme®, 5 mg, polvo para la preparación de un concentrado

Antes de diluir la dosis disuelta del medicamento Fabrazyme® (determinada para el paciente), extraiga del bolsa de infusión el volumen correspondiente de solución de cloruro sódico al 0,9 % para uso intravenoso.

Libere el aire de la bolsa de infusión para evitar la interacción entre aire y líquido.

Extraiga lentamente 1,0 ml (equivalente a 5 mg) o 7,0 ml (equivalente a 35 mg) de la sustancia disuelta de cada vial, según la dosis requerida por el paciente. No utilice agujas filtrantes y evite la formación de espuma.

A continuación, introduzca lentamente la solución directamente en la solución de cloruro sódico al 0,9 % (sin dejar burbujas de aire) hasta obtener una concentración final entre 0,05 mg/ml y 0,7 mg/ml. Determine el volumen total de cloruro sódico al 0,9 % a administrar (entre 50 y 500 ml) según la dosis individual del paciente. Para administrar menos de 35 mg del fármaco, utilice al menos 50 ml de cloruro sódico; para dosis de 35-70 mg, se requiere un mínimo de 100 ml; para dosis de 70-100 mg, se necesita un mínimo de 250 ml; y para dosis superiores a 100 mg, utilice exclusivamente 500 ml de solución de cloruro sódico. Invierta suavemente o amase la bolsa de infusión para mezclar la solución diluida. No agite ni remueva bruscamente la bolsa de infusión.

Administración del fármaco

Se recomienda administrar el fármaco diluido a través de un filtro de línea de 0,2 µm con baja unión a proteínas, para evitar la formación de partículas proteicas, aunque esto no reducirá la eficacia de la agalsidasa alfa. La velocidad inicial de administración no debe exceder 0,25 mg/min (15 mg/h). La velocidad de infusión puede reducirse si se presentan reacciones relacionadas con la infusión.

Tras confirmar una respuesta adecuada al fármaco, la velocidad de infusión puede aumentarse progresivamente en incrementos de 0,05 a 0,083 mg/min (3 a 5 mg/h) en cada infusión subsiguiente. En estudios clínicos con pacientes con fenotipo clásico, la velocidad de infusión se aumentó gradualmente hasta alcanzar un tiempo mínimo de infusión de 2 horas. Esto se logró tras 8 infusiones iniciales administradas a una velocidad de 0,25 mg/min (15 mg/h), sin reacciones relacionadas con la infusión, cambios en la velocidad o interrupciones. Se permitió reducir posteriormente el tiempo de infusión a 1,5 horas en pacientes sin nuevas reacciones relacionadas con la infusión durante las últimas 10 infusiones, o sin informes de reacciones adversas graves durante las últimas 5 infusiones. Cada aumento de velocidad de 0,083 mg/min (~5 mg/h) se mantuvo durante 3 infusiones consecutivas sin nuevas reacciones, cambios en la velocidad o interrupciones antes del siguiente aumento.

En pacientes con un peso corporal < 30 kg, la velocidad máxima de infusión debe mantenerse en 0,25 mg/min (15 mg/h).

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente tras la disolución y dilución del contenido del vial. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre las condiciones de almacenamiento antes de la administración recae en el usuario. No se debe almacenar la solución disuelta; debe diluirse inmediatamente después de su preparación.

La solución diluida debe conservarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, protegida de la luz y de la contaminación microbiana.

Pacientes pediátricos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fármaco en niños de 0 a 7 años. Los datos disponibles se encuentran en la sección «Propiedades farmacológicas», pero no existen recomendaciones sobre su uso en niños de 5-7 años. Tampoco hay datos sobre su uso en niños de 0-4 años.

No se requiere ajuste de dosis en niños de 8 a 16 años.

Sobredosificación.

No se conocen casos de sobredosificación. Durante los estudios clínicos, se utilizaron dosis de hasta 3 mg/kg de peso corporal.

Reacciones adversas

Dado que la agalsidasa alfa (r-hαGAL) es una proteína recombinante, se espera la formación de anticuerpos IgG en pacientes con baja actividad enzimática residual o sin ella. Los pacientes con anticuerpos frente a r-hαGAL tienen mayor probabilidad de desarrollar reacciones relacionadas con la infusión. En un pequeño número de pacientes se han observado reacciones que indican hipersensibilidad de tipo inmediato (tipo I) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Entre los efectos adversos muy frecuentes se incluyen escalofríos, fiebre, sensación de frío, náuseas, vómitos, cefalea y parestesia. Al menos un evento adverso relacionado con la infusión se presentó en el 67 % de los pacientes. Durante el período de vigilancia poscomercialización se han notificado reacciones anafilactoides.

A continuación se muestra una tabla con los resultados de los estudios clínicos realizados sobre las reacciones adversas tras la administración de Fabrazyme®, en un grupo de 168 pacientes (154 hombres y 14 mujeres), que recibieron el medicamento a una dosis de 1 mg/kg cada dos semanas al menos una vez, con un período máximo de tratamiento de 5 años. Se indica la frecuencia de aparición de reacciones adversas (muy frecuentes ≥ 1/10, frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10 y poco frecuentes ≥ 1/1000 a < 1/100), clasificadas por órganos y sistemas afectados. La aparición de una reacción adversa en un paciente individual se considera poco frecuente debido al número relativamente pequeño de pacientes en tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización también se incluyen en la tabla en la categoría «Frecuencia desconocida» (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La mayoría de las reacciones adversas presentadas han sido de intensidad leve a moderada.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas tras la administración de Fabrazyme®

En esta tabla, la frecuencia de aparición de reacciones adversas ≥ 1 % (≥ 1/100) indica casos que se presentaron en 2 o más pacientes. La terminología de reacciones adversas se basa en el diccionario médico MedDRA.

Reacciones relacionadas con la infusión

Las reacciones posteriores a la infusión se manifestaron en su mayoría con fiebre y escalofríos. Entre los síntomas adicionales se incluyen hipoxia (disminución de la saturación de oxígeno en la sangre), disnea leve y moderada, sensación de opresión en la garganta, molestias en el pecho, sofocos, prurito, urticaria, edema facial, angioedema, rinitis, broncoespasmo, taquipnea, sibilancias, hipertensión arterial, hipotensión arterial, taquicardia, palpitaciones, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dolor posterior a la infusión, incluido dolor en las extremidades, mialgias y cefalea.

El impacto de las reacciones relacionadas con la infusión se redujo mediante la disminución de la velocidad de administración del medicamento, así como mediante la administración adicional de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos y/o corticosteroides. El 67 % de los pacientes presentó al menos una reacción relacionada con la administración de Fabrazyme®. La frecuencia de dichas reacciones disminuyó con el tiempo. La mayoría de estas reacciones podrían estar relacionadas con la formación de anticuerpos de inmunoglobulina G y/o con la activación del complemento. En un número limitado de pacientes se detectaron anticuerpos de inmunoglobulina E (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Niños

La información limitada obtenida en estudios clínicos indica que el perfil de seguridad del tratamiento con el medicamento Fabrazyme® en pacientes de 5 a 7 años de edad, que recibieron el fármaco en una dosis de 0,5 mg/kg cada 2 semanas o 1,0 mg/kg cada 4 semanas, es similar al de los pacientes mayores de 7 años que recibieron tratamiento con una dosis de 1,0 mg/kg cada 2 semanas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia o mediante el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

El medicamento debe conservarse en el refrigerador (a una temperatura de +2 a +8 ºC) en su envase original para protegerlo de la luz.

Incompatibilidades. En ausencia de estudios sobre incompatibilidad, Fabrazyme® no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase. Cada caja de Fabrazyme® de 5 mg contiene 1 frasco de vidrio de 5 ml de capacidad; cada caja de Fabrazyme® de 35 mg contiene 1 frasco de vidrio de 20 ml de capacidad.

El frasco está cerrado con un tapón de butilo siliconizado, sellado con una tapa de aluminio con cubierta plástica tipo flip-off.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Genzyme Ireland Limited, Irlanda / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Domicilio del fabricante y su dirección de actividad.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda /
IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Titular del registro. Sanofi B.V., Países Bajos / Sanofi B.V., The Netherlands.