Fabrazyme®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FABRAZYME®

Composizione:

Principio attivo: agalsidasi beta (r-haGAL) (agalsidase beta (r-haGAL ));

Ogni flaconcino contiene una quantità nominale di 5 mg o 35 mg di agalsidasi beta;

dopo ricostituzione ogni flaconcino contiene 5 mg/ml (oppure 35 mg/7 ml) di agalsidasi beta;

Eccipienti: mannitolo (E 421); sodio fosfato dibasico, monoidrato; sodio fosfato bibasico, eptaidrato.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione (5 mg/ml).

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere o massa di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati che agiscono sul sistema digestivo e sul metabolismo. Enzimi. Codice ATC A16A B04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Agalsidasi beta è una forma ricombinante della α-galattosidasi A umana, prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante in colture cellulari di mammiferi, in particolare cellule ovariche del criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO). La sequenza aminoacidica della forma ricombinante, così come la sequenza nucleotidica che la codifica, è identica in tutto e per tutto alla α-galattosidasi A naturale.

Malattia di Fabry

La malattia di Fabry è una patologia ereditaria, eterogenea e multisistemica, di tipo progressivo, che colpisce entrambi i sessi. La malattia è caratterizzata da un deficit del enzima α-galattosidasi. La riduzione o l’assenza di questo enzima porta ad aumenti delle concentrazioni di GL-3 e della sua forma solubile correlata, la liso-GL-3, nel plasma, nonché all’accumulo di GL-3 (globotriaosilceramide 3) nei lisosomi di molti tipi cellulari, inclusi quelli endoteliali e parenchimali, con conseguenti manifestazioni cliniche potenzialmente letali dovute a complicanze renali, cardiache e cerebrovascolari.

Mecanismo d’azione

Il principio fondamentale della terapia sostitutiva enzimatica consiste nel ripristinare l’attività enzimatica a un livello sufficiente per degradare il substrato accumulato nei tessuti degli organi. In tal modo, la terapia sostitutiva enzimatica previene, stabilizza o rallenta le alterazioni progressivamente indotte nel funzionamento di tali organi, impedendo l’insorgenza di conseguenze irreversibili.

Dopo somministrazione endovenosa, l’agalsidasi beta viene rapidamente rimossa dalla circolazione e trasportata attraverso le cellule endoteliali vascolari e parenchimali fino ai lisosomi, probabilmente tramite i recettori del mannosio-6-fosfato, del mannosio e delle asialoglicoproteine.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza del medicinale Fabrazyme® sono state valutate in due studi pediatrici, uno studio di determinazione della dose, due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, uno studio aperto e ampliato su uomini e donne, nonché tramite pubblicazioni scientifiche.

Nello studio di determinazione della dose sono state testate somministrazioni di 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg ogni due settimane, nonché di 1,0 e 3,0 mg/kg ogni due giorni. Con tutti i regimi posologici è stato osservato una riduzione della concentrazione di GL-3 nei reni, nel cuore, nella cute e nel plasma. La riduzione della concentrazione di GL-3 nel plasma era dose-dipendente, ma minima con la dose di 0,3 mg/kg. Inoltre, la reazione alla somministrazione era anch’essa dipendente dalla dose.

Nel primo studio controllato con placebo, condotto su 58 pazienti con malattia di Fabry di fenotipo classico (56 uomini e 2 donne), Fabrazyme® si è dimostrato efficace nel ridurre la concentrazione di GL-3 nell’endotelio vascolare renale dopo 20 settimane di trattamento. Tale riduzione è stata osservata nel 69 % (20/29) dei pazienti trattati con il farmaco e in nessun paziente del gruppo placebo (p < 0,001). Questo risultato è stato confermato da una riduzione statisticamente significativa delle inclusioni di GL-3 nei tessuti renali, cardiaci e cutanei e in organi specifici dei pazienti trattati con agalsidasi beta, rispetto ai pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Una riduzione prolungata della concentrazione di GL-3 nell’endotelio vascolare renale durante il trattamento con agalsidasi beta è stata osservata anche nello studio aperto e ampliato con questo farmaco. Tale risultato è stato ottenuto in 47 su 49 pazienti (96 %) al sesto mese di trattamento e in tutti gli 8 pazienti (100 %) alla fine dello studio (fino a 5 anni di trattamento). La riduzione della concentrazione di GL-3 è stata osservata anche in diversi altri tipi di cellule renali. Durante il trattamento, il livello di GL-3 nel plasma si è normalizzato rapidamente e si è mantenuto entro i limiti normali per 5 anni.

La funzione renale, valutata in base alla velocità di filtrazione glomerulare e alla creatinina sierica, e la proteinuria sono rimaste stabili in molti pazienti. Tuttavia, l’effetto di Fabrazyme® sulla funzione renale è risultato limitato nei pazienti con insufficienza renale grave.

Sebbene non sia stato condotto uno studio specifico sull’impatto del farmaco sui sintomi neurologici, i risultati indicano che la terapia sostitutiva enzimatica può ridurre il dolore e migliorare la qualità della vita dei pazienti.

Un secondo studio in doppio cieco, controllato con placebo, è stato condotto su 82 pazienti con malattia di Fabry di fenotipo classico (72 uomini e 10 donne), al fine di valutare l’effetto di Fabrazyme® sulla riduzione degli eventi di insufficienza renale, cardiaca o cerebrovascolare e sulla mortalità. Il numero di eventi clinici è risultato significativamente inferiore nei pazienti trattati con Fabrazyme® rispetto a quelli trattati con placebo [riduzione del rischio del 53 % in tutti i pazienti arruolati nello studio (p = 0,0577), riduzione del rischio del 61 % nei pazienti che hanno completato lo studio secondo il protocollo (p = 0,0341)]. Questo risultato è stato confermato per ciascuna delle insufficienze renale, cardiaca e cerebrovascolare.

In due ampi studi osservazionali sono stati seguiti gruppi di pazienti (n = 89–105) trattati con la dose standard di Fabrazyme® (1,0 mg/kg ogni 2 settimane), con una dose ridotta di Fabrazyme® (0,3–0,5 mg/kg ogni 2 settimane) seguita da transizione ad agalsidasi alfa (0,2 mg/kg ogni 2 settimane), oppure con transizione diretta ad agalsidasi alfa (0,2 mg/kg ogni 2 settimane). A causa della struttura osservazionale e multicentrica di questi studi, condotti in condizioni cliniche reali, esistono fattori di confondimento che influenzano l’interpretazione dei risultati, tra cui la selezione dei pazienti, l’assegnazione ai gruppi di trattamento e le variabili dinamiche dei centri. Data la rarità della malattia di Fabry, le popolazioni studiate negli studi osservazionali si sovrappongono e i gruppi di trattamento negli studi corrispondenti sono di piccole dimensioni. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con forma più grave della malattia, specialmente gli uomini, è rimasta in trattamento con la dose standard di Fabrazyme®, mentre i pazienti con forma meno grave e le donne sono stati più frequentemente passati ad agalsidasi alfa. Pertanto, i confronti tra i gruppi devono essere interpretati con cautela.

Il gruppo trattato con la dose standard di Fabrazyme® non ha mostrato cambiamenti significativi nella funzione cardiaca, renale o neurologica, né in sintomi correlati alla malattia di Fabry. Analogamente, nei pazienti trattati con dose ridotta di Fabrazyme®, non sono stati osservati cambiamenti significativi nella funzione cardiaca o neurologica. Tuttavia, un peggioramento dei parametri renali, valutato in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), è stato osservato nei pazienti trattati con dose inferiore (p < 0,05). La riduzione annuale dell’eGFR si è ridotta nei pazienti tornati alla dose standard di Fabrazyme®. Questi risultati sono in accordo con i dati di un’osservazione decennale del Registro canadese per la malattia di Fabry.

Negli studi osservazionali, nei pazienti ai quali è stata ridotta la dose di agalsidasi beta, è stato osservato un peggioramento dei sintomi correlati alla malattia di Fabry (ad esempio dolore gastrointestinale, diarrea).

Inoltre, nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi spontanei di peggioramento di sintomi come dolore, parestesia e diarrea, nonché manifestazioni cliniche a carico del cuore, del sistema nervoso centrale e dei reni, in pazienti precedentemente trattati con Fabrazyme® alla dose iniziale di 1 mg/kg ogni 2 settimane e successivamente passati a una dose ridotta per un lungo periodo. Tali sintomi riportati sono simili al decorso naturale della malattia di Fabry.

Secondo un’analisi del Registro dei pazienti con malattia di Fabry, l’incidenza (intervallo di confidenza al 95 %) del primo evento clinico grave nei pazienti maschi trattati con Fabrazyme® alla dose standard e con anticorpi IgG persistenti contro agalsidasi beta è stata di 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) e 56,07 (30,65; 94,07) per 1000 anni-persona nei gruppi con titolo anticorpale basso, medio e alto, rispettivamente. Queste differenze osservate non sono risultate statisticamente significative.

Pazienti pediatrici

In uno studio pediatrico aperto, 16 pazienti con malattia di Fabry (età 8–16 anni; 14 maschi, 2 femmine) sono stati trattati per un anno con una dose di 1,0 mg/kg ogni 2 settimane. La rimozione di GL-3 dall’endotelio dei vasi cutanei superficiali è stata osservata in tutti i pazienti nei quali era presente un accumulo iniziale di GL-3. Tale risultato è stato osservato solo nei maschi, poiché nei due pazienti di sesso femminile l’accumulo di GL-3 nell’endotelio vascolare della cute era assente o trascurabile, al limite inferiore della norma.

In uno studio pediatrico aperto aggiuntivo di 5 anni, 31 pazienti maschi di età compresa tra 5 e 18 anni, arruolati prima dell’insorgenza di manifestazioni cliniche significative, sono stati randomizzati a trattamento con dosi ridotte di agalsidasi beta: 0,5 mg/kg ogni 2 settimane oppure 1,0 mg/kg ogni 4 settimane. I risultati sono stati simili nei due gruppi di trattamento. I livelli di accumulo di GL-3 nell’endotelio vascolare della cute si riducevano a zero o rimanevano a zero in tutti i punti temporali successivi al basale in 19 su 27 pazienti che hanno completato lo studio senza aumento della dose. In un sottogruppo di 6 pazienti sono state eseguite biopsie renali all’inizio dello studio e dopo 5 anni: nel complesso, i livelli di accumulo di GL-3 nell’endotelio vascolare renale si riducevano a zero, ma si osservavano effetti abbastanza variabili nei livelli di GL-3 nei podociti, con riduzione nei livelli in 3 pazienti. Dieci pazienti hanno soddisfatto i criteri per l’aumento della dose secondo il protocollo, e a due di questi è stata aumentata la dose fino a quella raccomandata di 1,0 mg/kg ogni 2 settimane.

Farmacocinetica

La somministrazione endovenosa di agalsidasi beta in adulti alle dosi di 0,3 mg/kg, 1 mg/kg e 3 mg/kg in base al peso corporeo aumenta l’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) in misura superiore alla proporzionalità alla dose, a causa di una riduzione del clearance, indicando un clearance limitante del farmaco. L’emivita dipende dalla dose ed è compresa tra 45 e 100 minuti.

Dopo somministrazione endovenosa di agalsidasi beta in adulti sotto forma di infusione della durata di circa 300 minuti, alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane, la concentrazione plasmatica (Cmax) variava tra 2000 e 3500 ng/ml e l’AUCinf tra 370 e 780 µg·min/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era compreso tra 8,3 e 40,81 ml/kg, il clearance plasmatico tra 119 e 345 ml/min e l’emivita media tra 80 e 120 minuti.

Agalsidasi beta è una proteina soggetta a riduzione metabolica tramite idrolisi dei peptidi. Pertanto, l’insufficienza epatica non dovrebbe influire in modo significativo sulle proprietà farmacocinetiche di agalsidasi beta. L’eliminazione renale di agalsidasi beta è considerata il percorso principale di eliminazione del farmaco.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica del medicinale Fabrazyme® è stata valutata anche in due studi pediatrici. Quindici pazienti pediatrici, per i quali erano disponibili dati farmacocinetici (età compresa tra 8,5 e 16 anni, peso corporeo tra 27,1 e 64,9 kg), sono stati trattati con una dose di 1,0 mg/kg ogni due settimane. In questa categoria di pazienti, il peso corporeo non ha influenzato il clearance di agalsidasi beta. Il clearance medio era di 77 ml/min, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di 2,6 l e l’emivita di 55 minuti. Dopo la sieroconversione degli immunoglobuline, il valore di clearance si riduceva a 35 ml/min, mentre il Vss aumentava a 5,4 l e l’emivita si prolungava a 240 minuti. L’effetto complessivo di tali modificazioni dopo la sieroconversione si traduceva in un aumento dell’esposizione al farmaco di 2–3 volte, in base ai valori di AUC e Cmax. Tale aumento dell’esposizione dopo la sieroconversione non ha comportato problemi imprevisti di tollerabilità nei pazienti.

In un altro studio, 30 pazienti pediatrici, per i quali erano disponibili dati farmacocinetici (età compresa tra 5 e 18 anni), sono stati trattati con dosi ridotte: 0,5 mg/kg ogni due settimane e 1,0 mg/kg ogni quattro settimane. Il clearance medio era rispettivamente di 4,6 e 2,3 ml/min/kg, il Vss di 0,27 e 0,22 l/kg e l’emivita media di 88 e 107 minuti. Dopo la sieroconversione IgG non sono state osservate variazioni significative nel clearance (+24 % e +6 % rispettivamente), mentre il Vss è aumentato di 1,8 e 2,2 volte, con conseguente riduzione moderata della Cmax (fino a -34 % e -11 % rispettivamente) e assenza di variazioni nell’AUC (-19 % e -6 % rispettivamente).

Dati preclinici sulla sicurezza

Gli studi preclinici non hanno evidenziato alcun rischio per la salute umana in seguito a indagini sulla sicurezza farmacologica, tossicità da dose singola, tossicità da dose ripetuta e tossicità embrio/fetale. Non sono stati condotti studi sull’impatto del farmaco in altre fasi dello sviluppo. L’eventualità di effetti genotossici e cancerogeni è esclusa.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fabrazyme® è indicato per il trattamento enzimatico sostitutivo a lungo termine di adulti e bambini a partire dall'età di 8 anni con malattia di Fabry confermata (deficit di alfa-galattosidasi A).

Controindicazioni.

Ipersensibilità potenzialmente letale (reazione anafilattica) verso il principio attivo o verso uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sull'interazione con altri farmaci e sull'influenza sul metabolismo in vitro. Sulla base delle informazioni disponibili, è poco probabile che agalsidasi beta interagisca attraverso il sistema del citocromo P450 secondo il meccanismo «farmaco-farmaco».

Non deve essere somministrato Fabrazyme® contemporaneamente a cloroquina, amiodarone, benoxina o gentamicina a causa della possibile interferenza teorica con l'attività intracellulare dell'alfa-galattosidasi A.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Immunogenicità

Poiché agalsidasi beta (r-hαGAL) è una proteina ricombinante, è possibile lo sviluppo di anticorpi IgG in pazienti con attività enzimatica assente o residua. La maggior parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG contro r-hαGAL, generalmente entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con Fabrazyme®. Successivamente, nella maggior parte dei pazienti sieropositivi si è osservata una riduzione dei titoli (riduzione dei titoli di ≥ 4 volte rispetto al valore massimo fino all'ultimo rilievo) (40% dei pazienti), una tolleranza (assenza di anticorpi rilevati in 2 test radioimmunoprecipitativi consecutivi) (14% dei pazienti) oppure una stabilizzazione del valore (35% dei pazienti).

Reazioni correlate all'infusione

Nei pazienti con anticorpi diretti contro agalsidasi beta, la probabilità di sviluppare una reazione correlata all'infusione, definita come qualsiasi reazione avversa nel giorno dell'infusione, è maggiore. Tali pazienti richiedono un'attenzione particolare durante le successive infusioni di agalsidasi beta (vedi sezione «Effetti indesiderati») e un monitoraggio continuo della presenza di anticorpi.

Negli studi clinici, il 67% dei pazienti ha manifestato almeno una reazione correlata all'infusione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di tali eventi tende a diminuire nel tempo. I pazienti che hanno manifestato reazioni lievi o moderate durante l'infusione di agalsidasi beta negli studi clinici hanno proseguito il trattamento riducendo la velocità di somministrazione (~0,15 mg/min; 10 mg/ora) e/o assumendo in via preventiva antistaminici, paracetamolo, ibuprofene e/o corticosteroidi.

Reazioni di ipersensibilità

Sono possibili reazioni allergiche dovute a ipersensibilità ai componenti del medicinale, un prodotto proteico somministrato per via endovenosa.

In un numero ridotto di pazienti sono state osservate reazioni allergiche di tipo immediato (tipo I). In caso di reazioni allergiche gravi o anafilattiche, l'infusione di Fabrazyme® deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento appropriato. Si devono seguire le linee guida mediche esistenti per il trattamento di emergenza.

La somministrazione ripetuta di Fabrazyme® deve essere effettuata con grande cautela in pazienti nei quali sono stati rilevati anticorpi IgE o che hanno avuto un test cutaneo positivo negli studi clinici. In tale studio, il primo tentativo di re-infusione è stato effettuato con una dose ridotta e una velocità di infusione più bassa (metà della dose terapeutica alla velocità di 1/25 della velocità standard raccomandata per la prima infusione). Se il paziente tollera bene la prima infusione, la dose può essere aumentata fino alla dose terapeutica di 1 mg/kg e la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente.

Pazienti con grave compromissione renale

L'effetto del trattamento con Fabrazyme® potrebbe essere inferiore nei pazienti con grave insufficienza renale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di agalsidasi beta in donne in gravidanza sono limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso del medicinale Fabrazyme® durante la gravidanza.

Allattamento

Agalsidasi beta viene escreta nel latte materno. L'effetto di agalsidasi beta sui neonati/lattanti non è noto. È necessario decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/sospendere la terapia con il medicinale Fabrazyme®, tenendo in considerazione i benefici dell'allattamento al seno per il neonato e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti potenziali di Fabrazyme® sulla funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale Fabrazyme® può avere un lieve effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, che si manifesta nel giorno della somministrazione ed è correlato alla possibile insorgenza di capogiri, sonnolenza, vertigini e sincope (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con Fabrazyme® deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico specialista nell’ambito delle malattie di Fabry o di altre malattie ereditarie del metabolismo.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato di Fabrazyme® è di 1 mg/kg di peso corporeo, somministrato per infusione endovenosa una volta ogni due settimane.

La velocità iniziale di infusione non deve superare 0,25 mg/min (15 mg/ora) al fine di ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione. Dopo aver verificato una tollerabilità normale al farmaco, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente ad ogni infusione successiva.

Ai pazienti che tollerano bene le infusioni può essere consentita la somministrazione domiciliare. La decisione di passare alla somministrazione domiciliare deve essere presa dal medico dopo una valutazione clinica e la formulazione di raccomandazioni specifiche. I pazienti che manifestano eventi avversi durante le infusioni a casa devono interrompere immediatamente l’infusione e rivolgersi immediatamente a un medico. Successivamente, questi pazienti potrebbero necessitare di infusione in ambiente clinico. Quando il farmaco viene somministrato a casa, la dose e la velocità di infusione devono rimanere invariate; il paziente non deve modificare autonomamente né la dose né la velocità senza la supervisione di un operatore sanitario.

Gruppi particolari di pazienti

Alterazione della funzionalità renale

I pazienti con compromissione renale non richiedono alcuna modifica del dosaggio.

Alterazione della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi sull’uso di Fabrazyme® in pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia di Fabrazyme® nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite. Attualmente non esistono raccomandazioni specifiche riguardo al regime posologico per questi pazienti.

Modalità di somministrazione

La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, diluita con soluzione fisiologica allo 0,9 % per uso endovenoso e somministrata per via endovenosa. Utilizzare una tecnica asettica.

Il numero di flaconi da ricostituire dipende dal peso corporeo del paziente. I flaconi necessari devono essere estratti dal frigorifero in modo da raggiungere la temperatura ambiente (circa 30 minuti prima della ricostituzione). Ogni flacone di Fabrazyme® è destinato a un singolo uso.

Ricostituzione

Fabrazyme®, 35 mg, polvere per concentrato

Ricostituire il contenuto di ciascun flacone di Fabrazyme® 35 mg con 7,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Evitare un contatto diretto eccessivo dell’acqua con la polvere e la formazione di schiuma. Per questo motivo, aggiungere l’acqua lentamente, goccia a goccia, senza versarla direttamente sul liofilizzato. Agitare delicatamente il flacone e mescolarne il contenuto con movimenti rotatori. Non capovolgere né scuotere il flacone.

Fabrazyme®, 5 mg, polvere per concentrato

Ricostituire il contenuto di ciascun flacone di Fabrazyme® 5 mg con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Evitare un contatto diretto eccessivo dell’acqua con la polvere e la formazione di schiuma. Per questo motivo, aggiungere l’acqua lentamente, goccia a goccia, senza versarla direttamente sul liofilizzato. Agitare delicatamente il flacone e mescolarne il contenuto con movimenti rotatori. Non capovolgere né scuotere il flacone.

La soluzione ottenuta contiene 5 mg di agalsidasi beta per 1 ml, è trasparente e incolore. Il pH è di circa 7,0. Prima della successiva diluizione, ispezionare visivamente la soluzione in ogni flacone per verificarne colore e omogeneità. Non utilizzare la soluzione se contiene particelle estranee o se il colore è alterato.

Dopo la ricostituzione, si raccomanda di diluire immediatamente il contenuto del flacone per prevenire la formazione di aggregati proteici nel tempo.

I flaconi non utilizzati o i residui di prodotto devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Diluizione

Fabrazyme®, 35 mg, polvere per concentrato

Prima di diluire la dose ricostituita di Fabrazyme® (calcolata in base al paziente), prelevare dal sacca per infusione il volume appropriato di soluzione fisiologica allo 0,9 % per uso endovenoso.

Espellere l’aria dalla sacca per infusione per evitare l’interazione tra aria e liquido.

Prelevare lentamente 1,0 ml (corrispondente a 5 mg) o 7,0 ml (corrispondente a 35 mg) di soluzione ricostituita da ciascun flacone per ottenere la dose richiesta dal paziente. Non utilizzare aghi filtranti e evitare la formazione di schiuma.

Successivamente, aggiungere lentamente la soluzione direttamente nella soluzione fisiologica allo 0,9 % (senza lasciare residui d’aria) per ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,05 mg/ml e 0,7 mg/ml. Determinare il volume totale di cloruro di sodio 0,9 % da somministrare (da 50 a 500 ml) in base alla dose individuale del paziente. Per somministrare meno di 35 mg di farmaco, utilizzare almeno 50 ml di cloruro di sodio; per dosi da 35 a 70 mg, almeno 100 ml; per dosi da 70 a 100 mg, almeno 250 ml; per dosi superiori a 100 mg, utilizzare esclusivamente 500 ml di soluzione di cloruro di sodio. Mescolare delicatamente la sacca per infusione capovolgendola o premendola leggermente. Non scuotere né agitare violentemente la sacca.

Fabrazyme®, 5 mg, polvere per concentrato

Prima di diluire la dose ricostituita di Fabrazyme® (calcolata in base al paziente), prelevare dal sacca per infusione il volume appropriato di soluzione fisiologica allo 0,9 % per uso endovenoso.

Espellere l’aria dalla sacca per infusione per evitare l’interazione tra aria e liquido.

Prelevare lentamente 1,0 ml (corrispondente a 5 mg) o 7,0 ml (corrispondente a 35 mg) di soluzione ricostituita da ciascun flacone per ottenere la dose richiesta dal paziente. Non utilizzare aghi filtranti e evitare la formazione di schiuma.

Successivamente, aggiungere lentamente la soluzione direttamente nella soluzione fisiologica allo 0,9 % (senza lasciare residui d’aria) per ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,05 mg/ml e 0,7 mg/ml. Determinare il volume totale di cloruro di sodio 0,9 % da somministrare (da 50 a 500 ml) in base alla dose individuale del paziente. Per somministrare meno di 35 mg di farmaco, utilizzare almeno 50 ml di cloruro di sodio; per dosi da 35 a 70 mg, almeno 100 ml; per dosi da 70 a 100 mg, almeno 250 ml; per dosi superiori a 100 mg, utilizzare esclusivamente 500 ml di soluzione di cloruro di sodio. Mescolare delicatamente la sacca per infusione capovolgendola o premendola leggermente. Non scuotere né agitare violentemente la sacca.

Somministrazione del farmaco

Il farmaco diluito deve essere somministrato attraverso un filtro in linea da 0,2 µm a basso legame proteico per ridurre il rischio di formazione di aggregati proteici, anche se ciò non riduce l’attività di agalsidasi beta. La velocità iniziale di somministrazione non deve superare 0,25 mg/min (15 mg/ora); la velocità di infusione può essere ridotta in caso di reazioni correlate all’infusione.

Dopo aver confermato una normale tollerabilità al farmaco, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente di 0,05-0,083 mg/min (3-5 mg/ora) ad ogni infusione successiva. Negli studi clinici condotti su pazienti con fenotipo classico, la velocità di infusione è stata aumentata progressivamente fino a raggiungere un tempo di infusione minimo di 2 ore. Questo obiettivo è stato raggiunto dopo 8 infusioni iniziali somministrate a una velocità di 0,25 mg/min (15 mg/ora), senza alcuna reazione correlata all’infusione, variazione della velocità o interruzione dell’infusione. Un’ulteriore riduzione del tempo di infusione a 1,5 ore è stata autorizzata per i pazienti che non hanno manifestato nuove reazioni correlate all’infusione nelle ultime 10 infusioni o che non hanno riportato reazioni avverse gravi nelle ultime 5 infusioni. Ogni aumento di velocità di 0,083 mg/min (~5 mg/ora) è stato mantenuto per 3 infusioni consecutive senza nuove reazioni correlate all’infusione, variazioni della velocità o interruzioni, prima di un ulteriore aumento.

Nei pazienti con peso corporeo < 30 kg, la velocità massima di infusione deve rimanere a 0,25 mg/min (15 mg/ora).

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e la diluizione del contenuto del flacone. Se ciò non avviene, la responsabilità delle condizioni di conservazione prima dell’uso ricade sull’utilizzatore. Il prodotto ricostituito non deve essere conservato e deve essere diluito immediatamente.

La soluzione diluita può essere conservata per un massimo di 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, protetta dalla luce e da contaminazioni microbiche.

Bambini.

Studi sull’effetto del farmaco nei bambini di età compresa tra 0 e 7 anni non sono stati condotti. I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non esistono raccomandazioni specifiche per l’uso nei bambini di età compresa tra 5 e 7 anni. Non sono disponibili dati sull’uso del farmaco nei bambini di età compresa tra 0 e 4 anni.

Per i bambini di età compresa tra 8 e 16 anni, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Durante gli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 3 mg/kg di peso corporeo.

Effetti indesiderati.

Poiché l'agalsidasi beta (r-hαGAL) è una proteina ricombinante, nei pazienti con bassa attività enzimatica residua o priva di attività è prevista la formazione di anticorpi IgG. I pazienti con anticorpi diretti contro r-hαGAL presentano un rischio maggiore di sviluppare reazioni correlate all'infusione. In un numero ridotto di pazienti sono state osservate reazioni indicative di ipersensibilità di tipo immediato (tipo I) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Fra gli effetti indesiderati molto comuni figurano brividi, piressia, sensazione di freddo, nausea, vomito, cefalea e parestesia. Il 67% dei pazienti ha manifestato almeno un effetto indesiderato correlato all'infusione. Durante il periodo di sorveglianza post-commercializzazione sono state segnalate reazioni anafilattoidi.

Di seguito è riportata una tabella con i risultati degli studi clinici condotti riguardo agli effetti indesiderati osservati con l'uso di Fabrazyme® in 168 pazienti (154 maschi e 14 femmine), ai quali è stato somministrato il medicinale alla dose di 1 mg/kg ogni 2 settimane almeno una volta, con un periodo di trattamento massimo di 5 anni. Viene indicata la frequenza degli effetti indesiderati (molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100 a < 1/10, non comune ≥ 1/1000 a < 1/100), classificati per sistemi e organi. L'insorgenza di un effetto indesiderato in un singolo paziente è considerata non comune a causa del numero relativamente ridotto di pazienti trattati.

Gli effetti indesiderati segnalati durante il periodo post-commercializzazione sono anch'essi riportati nella tabella nella categoria «Frequenza non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Nella maggior parte dei casi, la manifestazione degli effetti indesiderati varia da lieve a moderata.

Frequenza degli effetti indesiderati dopo somministrazione di Fabrazyme®

Classe di sistema e di organo	Molto frequente	Frequente	Non comune	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		nasofaringite	rinite
Disturbi del sistema immunitario				reazione anafilattoide
Disturbi del sistema nervoso	cefalea, pararestesia	capogiro, sonnolenza, ipoestesia, sensazione di bruciore, letargia, sincope	iperestesia, tremore
Disturbi dell'occhio		aumento della lacrimazione	prurito oculare, iperemia oculare
Disturbi dell'orecchio e del labirinto		acufene, capogiro	infiammazione dell'orecchio, dolore all'orecchio
Disturbi del cuore		tachicardia, palpitazioni, bradicardia	bradicardia sinusale
Disturbi vascolari		arrossamento, ipertensione arteriosa, pallore cutaneo, ipotensione arteriosa, vampate di calore	freddo agli arti
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici		dispnea, congestione nasale, sensazione di costrizione alla gola, raucedine, tosse, aggravamento della dispnea	broncospasmo, dolore alla faringe e alla laringe, rinorrea, respirazione accelerata, congestione delle alte vie respiratorie	ipossia
Disturbi gastrointestinali	nausea, vomito	dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome, disagio addominale, disagio gastrico, ipoestesia orale, diarrea	dispepsia, disfagia
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito, orticaria, eruzione cutanea, eritema, prurito diffuso, angioedema, edema facciale, eruzione maculopapulare	livedo retiforme, eruzione eritematosa, prurito ed eruzione cutanea, alterazione della pigmentazione cutanea, disagio cutaneo	vasculite leucocitoclastica
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		dolore agli arti, mialgia, dolore alla schiena, crampi muscolari, artralgia, tensione muscolare, rigidità del sistema muscoloscheletrico	dolore muscoloscheletrico
Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione	brividi, piressia, febbre	affaticamento, disagio al torace, sensazione di calore, edema periferico, dolore, astenia, dolore al torace, edema facciale, ipertermia	sensazioni alterne di caldo e freddo, sintomi simil-influenzali, dolore in sede di somministrazione, reazioni in sede di somministrazione, trombosi in sede di somministrazione, malessere generale, edema
Risultati degli esami (esami di laboratorio)				ridotta saturazione del sangue con ossigeno

In questa tabella, una frequenza di reazioni avverse ≥ 1 % (≥ 1/100) indica eventi verificatisi in due o più pazienti. La terminologia delle reazioni avverse si basa sul dizionario medico MedDRA.

Reazioni correlate all'infusione

Le reazioni post-infusione si sono manifestate nella maggior parte dei casi con febbre e brividi. Tra i sintomi aggiuntivi figurano ipossia (riduzione della saturazione dell'ossigeno nel sangue), dispnea lieve e moderata, sensazione di costrizione alla gola, malessere toracico, vampate di calore, prurito, orticaria, edema facciale, angioedema, rinite, broncospasmo, tachipnea, sibili, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tachicardia, palpitazioni, dolore addominale, nausea, vomito, dolore post-infusione, compreso dolore agli arti, mialgia e cefalea.

L'impatto delle reazioni correlate all'infusione è stato ridotto riducendo la velocità di somministrazione del medicinale e/o somministrando medicinali antinfiammatori non steroidei, antistaminici e/o corticosteroidi in aggiunta. Il 67 % dei pazienti ha manifestato almeno una reazione correlata all'infusione di Fabrazyme®. La frequenza di tali reazioni è diminuita nel tempo. La maggior parte di queste reazioni può essere correlata alla formazione di anticorpi IgG e/o all'attivazione del complemento. In un numero limitato di pazienti sono stati riscontrati anticorpi IgE (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

Popolazione pediatrica

I dati limitati provenienti dagli studi clinici indicano che il profilo di sicurezza del trattamento con Fabrazyme® nei pazienti di età compresa tra 5 e 7 anni, trattati con una dose di 0,5 mg/kg ogni 2 settimane o 1,0 mg/kg ogni 4 settimane, è simile a quello osservato nei pazienti di età superiore a 7 anni trattati con 1,0 mg/kg ogni 2 settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza o al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Il medicinale deve essere conservato in frigorifero (a una temperatura compresa tra +2 e +8 °C) nell'imballaggio originale per proteggerlo dalla luce.

Incompatibilità. In assenza di studi di compatibilità, Fabrazyme® non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezione. Ogni confezione di Fabrazyme® da 5 mg contiene 1 flaconcino in vetro da 5 ml; ogni confezione di Fabrazyme® da 35 mg contiene 1 flaconcino in vetro da 20 ml.

Il flaconcino è chiuso con un tappo in butile siliconizzato, sigillato con un cappuccio in alluminio a crimpare e dotato di un tappo di plastica di tipo flip-off.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Genzyme Ireland Limited, Irlanda / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Richiedente. Sanofi B.V., Paesi Bassi / Sanofi B.V., The Netherlands.