Ezorma

ULOTKA DO WYKORONANIA LĘKU EZORMA (ESORMA)

Skład:

substancja czynna: esomeprazol;

1 fiolka zawiera omeprazolu sodowego odpowiadającego 40 mg esomeprazolu;

substancje pomocnicze: dinatrium edetyran, sodu wodorotlenek.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: masa porowata lub proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w zaburzeniach kwasowości. Środki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz choroby refluksowej przełyku. Inhibitory pompy protonowej.

Kod ATC A02B C05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ezomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakologiczną.

Miejsce i mechanizm działania

Ezomeprazol jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca się w formę aktywną w silnie kwaśnym środowisku kanałów sekrecyjnych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę – pompę protonową – oraz hamuje wydzielanie kwasu zarówno podstawowe, jak i stymulowane.

Wpływ na wydzielanie soku żołądkowego

Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg oraz 40 mg ezomeprazolu poziom pH żołądka powyżej 4 utrzymywał się odpowiednio średnio przez 13 godzin oraz 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt był podobny niezależnie od tego, czy ezomeprazol był stosowany doustnie, czy dożylnie.

Za pomocą pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po doustnym podaniu ezomeprazolu.

Po dożylnym podaniu ezomeprazolu zdrowym ochotnikom w dawce 80 mg w formie wlewu bolusowego trwającego 30 minut, a następnie kontynuowaniu leczenia w formie długotrwałego wlewu dożylnego z szybkością 8 mg/godz. przez 23,5 godziny, poziom pH żołądka powyżej 4 oraz powyżej 6 utrzymywał się odpowiednio średnio przez 21 godzin oraz 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Terapeutyczny efekt hamowania wydzielania kwasu

Po doustnym podaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg około 78 % pacjentów z zapaleniem przełyku refluksowym wyzdrowiało po 4 tygodniach, a 93 % – po 8 tygodniach leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym pacjentów z potwierdzonym endoskopowo wrzodem żołądka klasy Ia, Ib, IIa lub IIb (9 %, 43 %, 38 % i 10 % odpowiednio) według klasyfikacji Forresta, pacjentów podzielono na grupy stosujące ezomeprazol, roztwór do wlewu (n=375), lub placebo (n=389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjentom podawano albo ezomeprazol w dawce 80 mg w formie wlewu dożylnego trwającego 30 minut, a następnie długotrwały wlew z szybkością 8 mg/godz., albo placebo przez 72 godziny. Po początkowym 72-godzinnym okresie wszystkich pacjentów przeniesiono na otwarte doustne przyjmowanie ezomeprazolu w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania wydzielania kwasu. Częstość nawrotu krwawienia w ciągu 3 dni wynosiła 5,9 % w grupie ezomeprazolu i 10,3 % w grupie placebo. Po 30 dniach od terapii częstość nawrotów krwawienia w grupie ezomeprazolu i placebo wynosiła odpowiednio 7,7 % i 13,6 %.

Inne efekty związane z hamowaniem wydzielania kwasu

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenie gastryny w surowicy krwi wzrasta w odpowiedzi na obniżone wydzielanie kwasu. Stężenie chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku obniżonej kwasowości soku żołądkowego. Ze względu na podwyższone stężenie CgA możliwe jest wpływanie na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Opublikowane dane wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP) należy przerwać w okresie od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem stężenia CgA, aby poziom CgA mógł się znormalizować, ponieważ ten parametr może być podwyższony po leczeniu IPP.

Zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych, prawdopodobnie związane ze wzrostem stężenia gastryny, obserwowano u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia ezomeprazolem doustnym.

W okresie długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi odnotowano nieznaczny wzrost częstości powstawania cyst żołądkowych. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem silnego hamowania wydzielania soku żołądkowego, mają charakter łagodny i odwracalny.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania IPP, prowadzi do wzrostu liczby bakterii obecnych w przewodzie pokarmowym. Leczenie IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – być może także Clostridium difficile.

Dzieci

W badaniu kontrolowanym placebo (98 chorych w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z objawami i objawami GERD. Ezomeprazol w dawce 1 mg/kg 1 raz na dobę podawano doustnie przez 2 tygodnie (faza otwarta), a 80 pacjentów zostało włączone do dodatkowych 4 tygodni (podwójnie ślepa, faza odstawienia leczenia). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebo w osiągnięciu punktu końcowego pierwotnego oraz w odstawieniu leczenia z powodu nasilenia objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku <1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezomeprazolu u pacjentów z GERD. Ezomeprazol w dawce 0,5 mg/kg 1 raz na dobę podawano doustnie przez co najmniej 10 dni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebo w odniesieniu do punktu końcowego pierwotnego – zmiany liczby przypadków objawów GERD w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wyniki uzyskane w badaniach z udziałem dzieci wskazują, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u noworodków w wieku <1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio zmniejszają średni procent czasu z pH wewnątrzprzełykowego < 4,0. Profil bezpieczeństwa stosowania leku był podobny do profilu u dorosłych.

W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów pediatrycznych z GERD (w wieku od <1 do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie IPP, u 61 % dzieci zaobserwowano nieznaczną hiperplazję komórek ECL, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie odnotowano rozwoju zapalenia żołądka zanikowego ani guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Ezomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97 %.

Metabolizm i eliminacja

Ezomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu ezomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za tworzenie metabolitów hydroksy- i desmetylowych ezomeprazolu. Resztę metabolizmu zapewnia inna specyficzna izoforma, CYP3A4, odpowiedzialna za tworzenie ezomeprazolu sulfonu – głównego metabolitu we krwi.

Poniższe parametry odzwierciedlają głównie farmakokinetykę u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19, tzn. szybkich metabolizatorów.

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/godz. po pojedynczej dawce i około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 1,3 godziny po wielokrotnym podawaniu 1 raz na dobę. AUC wzrasta po wielokrotnym podawaniu ezomeprazolu. Ten wzrost zależy od dawki i prowadzi do nieliniowej zależności między dawką a AUC po wielokrotnym podawaniu. Taka zależność od czasu i dawki wynika z obniżenia metabolizmu presystemowego i klirensu ogólnoustrojowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Ezomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza między dawkami; nie obserwuje się tendencji do jego akumulacji w organizmie przy stosowaniu 1 raz na dobę.

Po wielokrotnym podawaniu leku w dawkach 40 mg w formie wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosi około 13,6 µmol/l. Średnie C_max po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 µmol/l. Obserwuje się mniejszy wzrost (około 30 %) AUC po podaniu dożylnym w porównaniu z podaniem doustnym. Stwierdzono liniową zależność dawka-AUC po podaniu ezomeprazolu w formie wlewu dożylnego trwającego 30 minut (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie kontynuowaniu w formie długotrwałego wlewu (z szybkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny.

Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie soku żołądkowego. Prawie 80 % doustnej dawki ezomeprazolu wydala się z moczem w formie metabolitów, reszta – z kałem. Mniej niż 1 % pierwotnej substancji wydala się z moczem.

Pacjenci z grup szczególnych

Wolni metabolizatorzy

Około 2,9 ±1,5 % populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i określa się ich jako wolnych metabolizatorów. U tych osób metabolizm ezomeprazolu prawdopodobnie katalizowany jest głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg 1 raz na dobę średnie całkowite narażenie było o około 100 % wyższe u wolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie C_max było podwyższone o około 60 %. Podobne różnice obserwowano również po dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania ezomeprazolu.

Płeć

Po jednorazowym doustnym przyjmowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg średnie AUC u kobiet jest o około 30 % wyższe niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje po wielokrotnym podawaniu leku 1 raz na dobę. Podobne różnice obserwowano po dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wpływają na dawkowanie ezomeprazolu.

Uszkodzenie wątroby

Metabolizm ezomeprazolu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może być zaburzony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu jest obniżona, wskutek czego AUC ezomeprazolu wzrasta dwukrotnie. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku wrzodu krwawiącego i ciężkich zaburzeń funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg podawanie leku w formie długotrwałego wlewu dożylnego z szybkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Ezomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do akumulacji przy stosowaniu 1 raz na dobę.

Uszkodzenie nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie przewiduje się zmian metabolizmu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym

Metabolizm ezomeprazolu ulega nieznacznej zmianie u osób w wieku podeszłym (71–80 lat).

Dzieci

W randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu wielokrotnych dawek ezomeprazol podawano przez 3-minutowe wstrzyknięcie 1 raz na dobę przez 4 dni. W badaniu wzięło udział łącznie 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 (7 dzieci w wieku od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i na podstawie których oceniono farmakokinetykę ezomeprazolu.

W tabeli 1 przedstawiono wyniki wpływu systemowego ezomeprazolu po dożylnej aplikacji w formie wstrzyknięcia trwającego 3 minuty u pacjentów pediatrycznych i zdrowych ochotników dorosłych. Wartości w tabeli 1 podano w postaci średnich geometrycznych (zakres). Dawka 20 mg dla dorosłych była stosowana w formie wlewu trwającego 30 minut. Maksymalne stężenie równowagowe leku w osoczu (C_{ss, max}) oceniano 5 minut po podaniu dawki u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, a u dorosłych pacjentów – 7 minut po podaniu dawki 40 mg i po zakończeniu wlewu w dawce 20 mg.

Tabela 1

* Grupa wiekowa od 0 do 1 miesiąca obejmowała pacjentów ze skorygowanym wiekiem (suma wieku wewnątrzmacicznego i wieku po urodzeniu w pełnych tygodniach) ≥ 32 pełne tygodnie i < 44 pełne tygodnie. Grupa wiekowa od 1 do 11 miesięcy obejmowała pacjentów ze skorygowanym wiekiem ≥ 44 pełne tygodnie.

** Wykluczono dwóch pacjentów: jeden najprawdopodobniej z powodu obniżonej aktywności izoenzymu CYP2C19, drugi z powodu współbieżnego stosowania inhibitora izoenzymu CYP3A4.

Zgodnie z opracowanym modelem, stężenie Css,max po wewnątrzżylnym podaniu ezomeprazolu w formie 10-minutowej, 20-minutowej i 30-minutowej infuzji zmniejszy się średnio o 37–49 %, 54–66 % oraz 61–72 % odpowiednio we wszystkich grupach wiekowych i grupach dawkowania w porównaniu ze stężeniem Css,max po 3-minutowej iniekcji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli

• Terapia antysekretoryjna w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, na przykład:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełykowym zapaleniem i/lub ciężkimi objawami refluksu;

• leczenie ran żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);

• zapobieganie ranom żołądka i dwunastnicy związanym z terapią NSAID u pacjentów z grupy ryzyka.

• Zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po endoskopowym leczeniu ostrego krwawienia spowodowanego wrzodem żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku od 1 do 18 roku życia

• Terapia antysekretoryjna w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, na przykład:

• GERD u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku refluksowego i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na ezomeprazol, inne zastąpione benzimidazole lub którykolwiek z substancji pomocniczych tego leku.

Ezomeprazolu nie należy stosować jednocześnie z nelfinavirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Zauważono interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podniesienie pH soku żołądkowego w trakcie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji są możliwe poprzez hamowanie CYP2C19.

Obserwowano obniżenie stężenia w surowicy atazanaviru i nelfinaviru przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanavirem 300 mg/rytonavirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atazanavir (zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin o około 75%). Zwiększenie dawki atazanaviru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanavir. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanavirem 400 mg/rytonavirem 100 mg u zdrowych ochotników obniżało ekspozycję na atazanavir o około 30% w porównaniu z ekspozycją zanotowaną przy stosowaniu atazanaviru 300 mg/rytonaviru 100 mg raz dziennie bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinaviru o 36–39%, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 o 75–92%.

Zauważono wzrost stężenia w surowicy krwi saquinaviru (stosowanego jednocześnie z rytonavirem) o 80–100% przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu (w dawce 40 mg dziennie). Omeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję darunaviru (stosowanego jednocześnie z rytonavirem) i amprenaviru (w połączeniu z rytonavirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję amprenaviru (w połączeniu z rytonavirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg dziennie nie zmieniało ekspozycji lopinaviru (w połączeniu z rytonavirem). Ze względu na podobieństwo efektów farmakodynamicznych i właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i ezomeprazolu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i atazanaviru, a jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinaviru jest przeciwwskazane.

Metotreksat

Przy stosowaniu metotreksatu razem z inhibitorami pompy protonowej (IPP) u niektórych pacjentów obserwowano wzrost jego poziomu. Może być konieczne tymczasowe przerwanie przyjmowania ezomeprazolu przy stosowaniu metotreksatu w dużych dawkach.

Takrolimus

Przy jednoczesnym stosowaniu ezomeprazolu donoszono o wzroście stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny), w razie potrzeby należy skorygować dawkowanie takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Hamowanie sekrecji żołądkowej w trakcie terapii ezomeprazolem i innymi IPP może prowadzić do osłabienia lub wzmocnienia wchłaniania leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Tak jak przy stosowaniu innych leków obniżających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, a wchłanianie derytoksyny – wzmocnione w okresie stosowania ezomeprazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu (20 mg dziennie) i derytoksyny u zdrowych ochotników biodostępność derytoksyny wzrastała o 10% (do 30% u dwóch z dziesięciu uczestników). Toksyczne efekty derytoksyny wystąpiły rzadko. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów starszych. Należy wzmocnić kontrolę stężenia derytoksyny we krwi pacjenta.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący ezomeprazol. Dlatego przy łączeniu ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepan, cytalopram, imipramina, klozapramina, fenytoina, stężenia tych leków w osoczu mogą wzrastać i może być konieczne zmniejszenie ich dawek. Badania interakcji in vivo z zastosowaniem formy do wstrzykiwania dożylnej w wysokich dawkach (80 mg + 8 mg/godzinę) nie były prowadzone. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w trakcie takiego trybu leczenia może być bardziej wyrażony, i należy pilnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia niepożądanych zjawisk w trakcie trzydniowego okresu wstrzykiwania dożylnego.

Diazeapan

Jednoczesne doustne przyjmowanie 30 mg ezomeprazolu prowadziło do obniżenia klirensu substratu CYP2C19 diazepanu o 45%.

Fenytoina

Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny minimalne stężenia fenytoiny w osoczu krwi chorych na padaczkę wzrastały o 13%. Zaleca się kontrolować stężenie fenytoiny w osoczu krwi na początku terapii ezomeprazolem i przy jej przerywaniu.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.

Cylostazol

Omeprazol, podobnie jak ezomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. U zdrowych ochotników w trakcie badania krzyżowego stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg powodowało wzrost Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego aktywnych metabolitów – odpowiednio o 29% i 69%.

Cizapryda

Jednoczesne doustne przyjmowanie 40 mg ezomeprazolu i cizaprydy u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu AUC o 32% i okresu półtrwania (t1/2) o 31%, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu Cmax cizaprydy w osoczu krwi. Niewielkie wydłużenie odstępu QTc, które wystąpiło przy stosowaniu cizaprydy samodzielnie, nie zwiększyło się przy stosowaniu cizaprydy w połączeniu z ezomeprazolem.

Warczaryna

Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu u pacjentów przyjmujących warczarynę w ramach badania klinicznego czas krzepnięcia krwi pozostał w granicach dopuszczalnych wartości. Jednak w okresie postmarketingowym przy jednoczesnym stosowaniu doustnego ezomeprazolu odnotowano kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zaleca się prowadzenie kontroli na początku i na końcu jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i warczaryny lub innych pochodnych kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki oceny farmakokinetycznej (FK)/farmakodynamicznej (FD) interakcji między klopidogrelem (dawka ładunkowa – 300 mg/dawka utrzymaniowa 75 mg dziennie) i ezomeprazolem (doustnie 40 mg dziennie), uzyskane podczas badań z udziałem zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40% i zmniejszenie maksymalnego wskaźnika hamowania (wywołanej ADP) agregacji płytek średnio o 14%.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, gdy klopidogrel stosowano razem z ezomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w ustalonej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu z monoterapią klopidogrelem, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40%. Jednak maksymalne poziomy hamowania (wywołanej ADP) agregacji płytek u tych osób były takie same w grupie stosowania klopidogrelu jako monoterapii i w grupie stosowania klopidogrelu razem z ezomeprazolem i ASA. W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów FK/FD interakcji ezomeprazolu w odniesieniu do głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina lub chinidyna

Wykazano, że ezomeprazol nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny.

Naproteksen lub rofekoksib

W trakcie krótkotrwałych badań jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z naproteksenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Ezomeprazol metabolizuje się przez CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne doustne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) prowadziło do podwojenia AUC ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i połączonego inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji na ezomeprazol więcej niż dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 worykonazol zwiększał AUCτ omeprazolu o 280%. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Może jednak być konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki (takie jak ryfampicyna i ziele świętojańskie) mogą stymulować CYP2C19 lub CYP3A4 lub oba te enzymy, mogą obniżać stężenie ezomeprazolu w surowicy krwi poprzez nasilenie jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znaczna, nieprzewidywalna utrata masy ciała, okresowe wymioty, dysfagia, hematemesis lub melena) oraz przy podejrzeniu lub stwierdzeniu wrzodu żołądka należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ ezomeprazol może maskować objawy i opóźniać postawienie diagnozy.

Infekcje przewodu pokarmowego

Terapia IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Cаmpylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to uwzględnić u pacjentów z obniżonym zapasem witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzonego wchłaniania tej witaminy podczas długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii odnotowano u pacjentów przyjmujących IPP, takie jak ezomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może prowadzić do poważnych objawów, takich jak osłabienie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy oraz arytmia komorowa, a jej rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po leczeniu zastępczym magnezu i zaprzestaniu stosowania IPP.

Pacjentom, u których przewiduje się długotrwałą terapię lub którzy przyjmują IPP w połączeniu z dajycyliną lub lekami mogący wywoływać hipomagnezemię (np. z diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowo w trakcie leczenia.

Ryzyko złamań

IPP, szczególnie w dawkach wysokich i stosowane przez dłuższy okres (>1 rok), mogą nieco zwiększać ryzyko złamań kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u osób starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że IPP mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań o 10–40%. To zwiększenie ryzyka może częściowo wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów zagrożonych osteoporozą należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi, a także zapewnić im odpowiednią dawkę witaminy D i wapnia.

Podostre układowe zapalenie skóry

Stosowanie IPP wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego układowego zapalenia skóry. W przypadku wystąpienia zmian skórnych, szczególnie w obszarach narażonych na działanie światła słonecznego, towarzyszących bólom stawów, pacjent powinien niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, który rozważy konieczność zaprzestania stosowania ezomeprazolu. Wcześniejsze wystąpienie podostrego układowego zapalenia skóry u pacjentów podczas terapii IPP może zwiększać ryzyko jego rozwoju podczas stosowania innych IPP.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli uznaje się za konieczne zastosowanie kombinacji atazanawiru z IPP, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta i zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawkę ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii ezomeprazolem należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest dokładnie określone. Jako środek zapobiegawczy nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCARs)

W trakcie leczenia ezomeprazolem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCARs), w tym eritemę wielopostaciową (EM), zespół Stevensa–Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny zespół martwiczy (TEN) oraz reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu.

Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach i objawach ciężkich skórnych reakcji niepożądanych EM/SJS/TEN/DRESS i należy zalecić natychmiastową konsultację lekarską w przypadku wystąpienia jakichkolwiek charakterystycznych objawów lub objawów.

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast zaprzestać przyjmowania ezomeprazolu i udzielić dodatkowej pomocy medycznej / zapewnić ścisłą kontrolę stanu pacjenta.

Nie należy ponownie przepisywać leku pacjentom z EM/SJS/TEN/DRESS.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenia CgA mogą utrudniać diagnozę nowotworów neuroendokrynnych. Aby temu zapobiec, należy tymczasowo zaprzestać stosowania ezomeprazolu co najmniej pięć dni przed pomiarem stężenia CgA. Jeśli stężenia CgA i gastryny nie ulegną normalizacji po wstępnym pomiarze, należy przeprowadzić powtórne pomiary po 14 dniach od zaprzestania leczenia IPP.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol/ dawkę sodu, tj. jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania ezomeprazolu w okresie ciąży są ograniczone. Nieco większa liczba danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w okresie ciąży wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych i toksycznego wpływu leku na płód. W badaniach ezomeprazolu na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na rozwój embrionalny/płodowy.

Dane z badań racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, poród lub rozwój poporodowy. Leku Ezorma należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak efektów malformacyjnych lub toksycznego wpływu ezomeprazolu na płód / stan noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego działanie toksyczne.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka matki. Brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu ezomeprazolu na noworodki / niemowlęta. Ezomeprazolu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Plodność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym stosowaniu leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Ezomeprazol wywiera minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych. Zarejestrowano następujące działania niepożądane: zawroty głowy (rzadko) i nieostre widzenie (rzadko) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi urządzeniami mechanicznymi.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli

Terapia antysekretoryjna w przypadku, gdy niemożliwe jest stosowanie drogą doustną

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można podawać lek dożylne w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów z przełykowym zapaleniem przełyku wynosi 40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej wynosi 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych, standardowa dawka wynosi 20 mg raz na dobę. W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi, pacjentom z grupy ryzyka należy przepisać lek w dawce 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych jest krótkotrwałe, pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie leku.

Krótkotrwałe wspomaganie hemostazy i zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznej endoskopii ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy podawać 80 mg leku w postaci wlewu bolusowego trwającego 30 minut, następnie kontynuować podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z prędkością 8 mg/godz. przez 3 dni (72 godz.).

Po leczeniu dożylnej terapię należy kontynuować za pomocą doustnych środków hamujących wydzielanie kwasu.

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i usuwania (w odpowiednich przypadkach)“).

Iniekcje

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór zutylizować.

Infuzje

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podawać w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podawać w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut. Nieużywany roztwór zutylizować.

Dawka bolusowa 80 mg

Odtworzony roztwór podawać w postaci długotrwałego wlewu dożylnego trwającego 30 minut.

Dawka 8 mg/godz.

Odtworzony roztwór podawać w postaci długotrwałego wlewu dożylnego przez 71,5 godziny (obliczona prędkość wlewu 8 mg/godz.).

Pacjenci z grup szczególnych

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest konieczna korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka“).

Zaburzenia funkcji wątroby

ChPRP: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest konieczna korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki ezomeprazolu 20 mg (patrz sekcja „Farmakokinetyka“).

Wrzody krwawiące: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest konieczna korekta dawki; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej ezomeprazolu do wlewu 80 mg, dalsze podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z prędkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz sekcja „Farmakokinetyka“).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest konieczna korekta dawki.

Dzieci

Dawkowanie

Dzieci w wieku 1–18 lat

Jako środek hamujący sekrecję żołądka w przypadku, gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, w ramach pełnego okresu leczenia ChPRP można podawać lek dożylne raz na dobę (dawki podano w tabeli 2).

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych powinno być krótkotrwałe, pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne przyjmowanie leku.

Tabela 2

Zalecane dawki ezomeprazolu do podawania dożylnego

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i usuwania (w odpowiednich przypadkach)“).

Iniekcje

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci dożylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci dożylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty. Niewykorzystany roztwór należy usunąć.

Dawka 10 mg

1,25 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci dożylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty. Niewykorzystany roztwór należy usunąć.

Infuzje

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci dożylnej infuzji trwającej 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w postaci dożylnej infuzji trwającej 10–30 minut. Niewykorzystany roztwór należy usunąć.

Dawka 10 mg

Ćwierć odtworzonego roztworu podaje się w postaci dożylnej infuzji trwającej 10–30 minut. Niewykorzystany roztwór należy usunąć.

Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i usuwania (w odpowiednich przypadkach)

Przed zastosowaniem odtworzony roztwór należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek oraz zmiany barwy. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Jeśli nie jest potrzebna cała zawartość odtworzonego fiolki, niewykorzystany roztwór należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Roztwór do wstrzykiwań 40 mg

Przygotować roztwór do wstrzykiwań (8 mg/ml), dodając 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 40 mg ezomprazolu.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do infuzji 40 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość jednej fiolki ezomprazolu 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Roztwór do infuzji 80 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość dwóch fiolki ezomprazolu po 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Odtworzony roztwór do infuzji jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Dzieci.

Stosować dzieciom od 1. roku życia jako lek do terapii antysekrecyjnej, gdy niemożliwe jest doustne podawanie leku.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące celowego przedawkowania jest obecnie bardzo ograniczone. Objawy występujące po doustnym przyjęciu dawki 280 mg to dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe doustne przyjęcie 80 mg ezomprazolu oraz podanie dożylne 308 mg ezomprazolu w ciągu 24 godzin nie powodowały skutków ubocznych. Nie znano specyficznego przeciwdziałka. Ezomprazol silnie wiąże się z białkami osocza krwi i dlatego słabo usuwa się za pomocą dializy. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe oraz ogólne środki wspomagające.

Niepożądane reakcje.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Spośród niepożądanych reakcji najczęściej występujących podczas przeprowadzania badań klinicznych (a także w okresie po rejestracyjnym stosowania leku) wymienia się ból głowy, ból brzucha, biegunkę i nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania leku jest taki sam dla różnych postaci leczenia, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz populacji pacjentów. Nie zaobserwowano niepożądanych reakcji zależnych od dawki.

Wykaz niepożądanych reakcji w postaci tabeli

Poniżej wymienione niepożądane reakcje na lek zostały wykryte lub podejrzewane w programie badań klinicznych esomeprazolu podczas jego doustnego lub dożylnej aplikacji, a także podczas obserwacji pogwarancyjnej przy doustnym stosowaniu leku. Reakcje zostały pogrupowane według kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – <1/10); nieczęsto (≥1/1000 – <1/100); rzadko (≥1/10 000 – <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

* Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 doby (72 godziny).

Nieodwracalne zaburzenia wzroku odnotowano w pojedynczych przypadkach u pacjentów w stanie ciężkim, którzy otrzymywali omeprazol (racement) w postaci wstrzyknięcia dożylnego, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono randomizowane, otwarte badanie międzynarodowe w celu oceny farmakokinetyki wielokrotnego dożylnego stosowania ezomeprazolu przez 4 dni z podawaniem 1 raz na dobę u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa środka zaangażowano łącznie 57 pacjentów (8 dzieci w wieku 1–5 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa leku są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa ezomeprazolu, nie wykryto nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ten lek nie powinien być stosowany łącznie z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 1 lub 10 fiol z lekiem w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Immacul Life Sciences Private Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Wsieczka Tantewal, Ropar Road, Nalagarh, dystrykt Solan, 174101, Indie.