Exforge

do stosowania leku Exforge H

Skład:

substancje czynne: amlodypiny bazył, walzartan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka 5 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: amlodypiny bazyłu 6,94 mg, co odpowiada amlodypinie w postaci zasadowej 5 mg, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

1 tabletka 10 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: amlodypiny bazyłu 13,87 mg, co odpowiada amlodypinie w postaci zasadowej 10 mg, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

1 tabletka 5 mg/160 mg/25 mg zawiera: amlodypiny bazyłu 6,94 mg, co odpowiada amlodypinie w postaci zasadowej 5 mg, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 25 mg;

1 tabletka 10 mg/160 mg/25 mg zawiera: amlodypiny bazyłu 13,87 mg, co odpowiada amlodypinie w postaci zasadowej 10 mg, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 25 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon typ A, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hydroksypropylometyloceluloza, typ substytucji 2910 (3 mPa·s), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk, tlenek żelaza żółty (E 172) – tylko w tabletkach 5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/12,5 mg, 10 mg/160 mg/25 mg; tlenek żelaza czerwony (E 172) – tylko w tabletkach 10 mg/160 mg/12,5 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg/160 mg/12,5 mg – tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, białe, z ściętymi krawędziami, bez podziału, z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „VCL” po drugiej;

tabletki 10 mg/160 mg/12,5 mg – tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, jasnożółte, z ściętymi krawędziami, bez podziału, z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „VDL” po drugiej;

tabletki 5 mg/160 mg/25 mg – tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, żółte, z ściętymi krawędziami, bez podziału, z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „VEL” po drugiej;

tabletki 10 mg/160 mg/25 mg – tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, jasnobrunatne, z ściętymi krawędziami, bez podziału, z oznaczeniem „NVR” po jednej stronie i „VHL” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje. Walzartan, amlodypina i hydrochlorotiazyd. Kod ATC C09D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Exforge zawiera trzy leki przeciwhypertensyjne o uzupełniających się mechanizmach działania kontrolującym ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypinę należącą do klasy antagonistów kanału wapniowego, walzartan należący do klasy antagonistów angiotensyny II oraz hydrochlorotiazyd z grupy diuretyków tiazydowych. Kombinacja tych trzech składników charakteryzuje się wzajemnie uzupełniającym się działaniem przeciwhypertensyjnym.

Amlodypina

Amlodypina, składnik Exforge, hamuje przepływ jonów wapnia przez błony komórkowe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny polega na bezpośrednim rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.

W dawkach terapeutycznych amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. To obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest związane z wyraźnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomem katecholamin we krwi, nawet przy długotrwałym stosowaniu.

Stężenia w osoczu korelują z efektem zarówno u młodych, jak i u starszych pacjentów.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń nerkowych oraz zwiększenia szybkości filtracji kłębuszkowej i efektywnego przepływu osocza przez nerki, bez zmiany frakcji filtracji ani proteinurii.

Walzartan

Walzartan jest doustnie aktywnym, silnym i specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II. Działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, odpowiedzialnych za znane efekty angiotensyny II.

Stosowanie walzartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po jednorazowej dawce doustnej początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie przeciwhypertensyjne utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (we wszystkich schematach dawkowania) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni.

Hydrochlorotiazyd

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie dystalne kanaliki nerkowe. Potwierdzono istnienie w korze nerek receptorów o wysokiej powinowactwie, które stanowią główne miejsce wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl do dystalnych kanalików. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu przenośników Na+Cl–, prawdopodobnie poprzez konkurencję o centra Cl–, co z kolei wpływa na mechanizmy resorpcji elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chloru w przybliżeniu do równoważnego stopnia, a pośrednio, dzięki działaniu moczopędnemu, zmniejsza objętość osocza, co prowadzi do wzrostu aktywności reniny we krwi, sekrecji aldosteronu oraz zwiększonego wydalania potasu z moczem i obniżenia stężenia potasu w surowicy.

Nieczerniakowy rak skóry

Dane epidemiologiczne wskazują na skumulowaną zależność dawkowo-odpowiedź między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a rozwojem nieczerniakowego raka skóry (NMSC). Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki raka podstawokomórkowego (w tym 1 430 833 osoby z grupy kontrolnej) oraz 8 629 przypadków raka płytkokomórkowego (w tym 172 462 osoby z grupy kontrolnej). Wysokie dawkowanie hydrochlorotiazydu (≥50000 mg skumulowane) było związane ze skorygowanym stosunkiem ryzyka (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) dla raka podstawokomórkowego oraz 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) dla raka płytkokomórkowego. Zależność dawkowo-odpowiedź obserwowano zarówno w przypadku raka podstawokomórkowego, jak i raka płytkokomórkowego. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg a stosowaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka warg porównano z 63 067 osobami z grupy kontrolnej z wykorzystaniem strategii wyboru ryzyka. Wykazano zależność dawkowo-odpowiedź ze skorygowanym OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), rosnącym do OR 3,9 (3,0–4,9) przy wysokiej dawce (~25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej dawce (~100000 mg).

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania ONTARGET (badanie zakończone osiągnięciem punktu końcowego, oceniające działanie telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprilem) oraz VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów), w których oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptorów angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub chorób naczyniowych mózgu lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnej korzyści terapeutycznej w zakresie funkcji nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz poziomu śmiertelności; jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II.

Z tego powodu jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II nie jest zalecane u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dodatkowo przeprowadzono badanie ALTITUDE (oceniające działanie aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu 2, z punktami końcowymi dotyczącymi zmian funkcji układu sercowo-naczyniowego i nerek), w którym oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii (inhibitor ACE lub antagonist receptorów angiotensyny II) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub chorobami obu typów. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowały znacznie częściej w grupie leczonej aliskirenu niż w grupie placebo; ponadto niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Liniowość

Amlodypina, walzartan i hydrochlorotiazyd wykazują liniową farmakokinetykę.

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu leku Exforge zdrowym dorosłym ochotnikom maksymalne stężenia amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu w osoczu osiągane były odpowiednio po 6–8 godzinach, 3 godzinach i 2 godzinach. Szybkość i objętość absorpcji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu po podaniu Exforge są podobne do wartości obserwowanych po podawaniu poszczególnych składników jako oddzielnych leków.

Amlodypina

Absorpcja. Po doustnym podaniu amlodypiny w dawkach terapeutycznych maksymalne stężenie w osoczu osiągane było po 6–12 godzinach. Biodostępność absolutna wynosiła od 64 do 80%. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny obecnej w krążącym krwi wiąże się z białkami osocza.

Biotransformacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90%) metabolizowana w wątrobie do metabolitów nieaktywnych.

Eliminacja. Amlodypina jest usuwana z osocza dwuetapowo, okres połowiczny eliminacji końcowej wynosi około 30–50 godzin. Stan równowagi w osoczu osiągany jest po 7–8 dniach ciągłego stosowania. 10% pierwotnej amlodypiny i 60% jej metabolitów wydzielane jest z moczem.

Walzartan

Absorpcja. Po doustnym podaniu walzartanu maksymalne stężenia osiągane są po 2–4 godzinach. Średnia biodostępność absolutna wynosi 23%. Spożycie pokarmu obniża ekspozycję (określoną jako AUC) walzartanu o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) – o około 50%, choć około 8 godzin po podaniu stężenie walzartanu jest podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże to zmniejszenie AUC nie wiąże się z klinicznie istotnym obniżeniem efektu terapeutycznego, dlatego walzartan można stosować niezależnie od posiłków.

Rozkład. Objętość rozkładu walzartanu w stanie równowagi po podaniu dożylnej wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak intensywnego rozprzestrzeniania się walzartanu. Walzartan aktywnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97%), głównie z albuminami surowicy.

Biotransformacja. Walzartan nie ulega znaczącej transformacji, ponieważ tylko około 20% dawki wydzielane jest w postaci metabolitów. W osoczu wykryto niskie stężenia metabolitu hydroksylowego (poniżej 10% AUC walzartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Walzartan wydzielany jest głównie z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13% dawki), głównie w formie niezmienionej. Po podaniu dożylnej klirens osoczowy walzartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres połowiczny eliminacji walzartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Absorpcja. Absorpcja hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu zachodzi szybko (Tmax około 2 godziny). Wzrost średniego AUC jest liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie terapeutycznym. Nie obserwuje się zmian kinetyki hydrochlorotiazydu przy powtarzalnym stosowaniu, a kumulacja była minimalna przy dawce jednorazowej dziennie. Jednoczesne spożycie z posiłkiem powodowało zarówno wzrost, jak i spadek dostępności systemowej hydrochlorotiazydu w porównaniu z podaniem na czczo. Siła tych efektów jest niewielka i ma niewielkie znaczenie kliniczne. Biodostępność absolutna hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu wynosi 60–80%.

Rozkład. Widoczna objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd krążący we krwi wiąże się z białkami osocza (40–70%), głównie z albuminami surowicy. Hydrochlorotiazyd gromadzi się również w erytrocytach w stężeniach 1,8 razy wyższych niż w osoczu.

Biotransformacja. Hydrochlorotiazyd wydzielany jest w formie niezmienionej.

Eliminacja. Ponad 95% zaabsorbowanej dawki wydzielane jest w formie niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy obejmuje filtrację pasywną i aktywną sekrecję w kanalikach nerkowych. Okres połowiczny eliminacji wynosi 6–15 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w wieku starszym (65 lat i więcej)

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny jest podobny u młodszych i starszych pacjentów. U pacjentów w wieku starszym klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu pola pod krzywą (AUC) i okresu połowiczego eliminacji. Średnie AUC systemowe walzartanu jest wyższe o 70% u pacjentów w wieku starszym niż u młodszych pacjentów, dlatego dawkę należy zwiększać ostrożnie.

Ekspozycja systemowa na walzartan jest nieco wyższa u pacjentów w wieku starszym w porównaniu z młodszy, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

Ograniczone dane wskazują, że klirens systemowy hydrochlorotiazydu jest obniżony zarówno u zdrowych ochotników w wieku starszym, jak i u pacjentów w wieku starszym z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszy zdrowymi ochotnikami.

Ponieważ trzy składniki leku są dobrze tolerowane zarówno przez młodszych, jak i starszych pacjentów, zaleca się standardowy schemat dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano, dla leku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano związku między funkcją nerek a ekspozycją systemową walzartanu.

Dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości mogą stosować lek w standardowej dawce początkowej.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do wzrostu AUC o około 40–60%. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości ekspozycja (określona jako AUC) walzartanu jest średnio dwa razy wyższa niż u dorosłych ochotników (pogrupowanych według wieku, płci i masy ciała). Lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom z chorobami wątroby.

Kombinacja amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd nie była badana pod kątem genotoksyczności i kancerogenności, ponieważ nie zaobserwowano oznak interakcji między tymi lekami, które są dostępne na rynku od długiego czasu. Jednak amlodypina, walzartan i hydrochlorotiazyd były badane indywidualnie pod kątem genotoksyczności i kancerogenności; otrzymano wyniki negatywne.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą kombinacji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu stosowanych oddzielnie jako trzy pojedyncze leki lub jako dwa leki, z których jeden jest lekiem kombinowanym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

• Upośledzenie funkcji wątroby, marskość wątroby żółciowa lub cholestaza.

• Ciężkie upośledzenie funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²), anuria oraz dializa.

• Jednoczesne stosowanie leku Exforge HCT z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów
  z cukrzycą lub upośledzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Utrwalona hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia, symptomatyczna hiperurykemia.

• Ciężka hipotensja.

• Szok (w tym szok kardiogenny).

• Przeszkoda w odpływie z lewej komory serca (np. przerostowa kardiomiopatia zwężająca, ciężki zwężenie aorty).

• Niestabilność hemodynamiczna niewydolności serca po ostrym zawałcie mięśnia serca.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leku Exforge HCT z innymi lekami nie były prowadzone. W tabeli 1 przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach z innymi lekami, znane dla każdej pojedynczej substancji czynnej.

Należy jednak pamiętać, że lek Exforge HCT może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Tabela 1

Podwójna blokada RAAS za pomocą antagonistów receptorów angiotensyny II, inhibitorem ACE lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią substancją oddziałującą na RAAS.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie zostały zbadane.

Pacjenci z niedoborem sodu i odwodnieniem

U pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę Exforge H (10 mg/320 mg/25 mg) zaobserwowano nadmierne hipotensję, w tym hipotensję ortostatyczną, w 1,7% przypadków, w porównaniu do 1,8% pacjentów przyjmujących walzartan/hydrochlorotiazyd (320 mg/25 mg), 0,4% pacjentów przyjmujących amlodypinę/walzartan (10 mg/320 mg) oraz 0,2% pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd/amlodypinę (25 mg/10 mg) w badaniu kontrolowanym z udziałem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niepowikłaną nadciśnieniową chorobą serca.

U pacjentów z niedoborem soli i/lub odwodnieniem, którzy przyjmują diuretyki w wysokich dawkach, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza po rozpoczęciu stosowania Exforge H. Zaleca się skorygowanie takiego stanu przed rozpoczęciem leczenia Exforge H lub dokładne monitorowanie pacjenta na początku terapii.

W przypadku wystąpienia wyraźnej hipotensji tętniczej podczas stosowania Exforge H, pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi i, jeśli konieczne, podany powinien zostać wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Leczenie może być kontynuowane po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

W badaniu kontrolowanym Exforge H efekt przeciwdziałający walzartanu 320 mg i hydrochlorotiazydu 25 mg na stężenie potasu w surowicy krwi u wielu chorych wzajemnie się równoważy. U innych pacjentów jeden lub drugi efekt może dominować.

Należy okresowo kontrolować stężenia elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia możliwego zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów i potasu w surowicy krwi należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu w celu zapobiegania możliwemu zaburzeniu równowagi elektrolitowej, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, leczenie innymi lekami oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.

Walzartan

Jednoczesne stosowanie z dodatkami zawierającymi potas, diuretykami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), nie jest zalecane. W razie potrzeby należy kontrolować stężenie potasu.

Hydrochlorotiazyd

Zgłaszano przypadki hipokaliemii podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem.

Leczenie lekiem Exforge H należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hipokaliemii i wszelkich współistniejących hipomagnezemii. Diuretyki tiazydowe mogą prowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilenia istniejącej hipokaliemii. Diuretyki tiazydowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami powodującymi utratę potasu, np. nefropatią z utratą soli i przednerkową (kardiogenną) niewydolnością nerek. Jeśli hipokaliemia rozwija się podczas terapii hydrochlorotiazydem, stosowanie Exforge H należy przerwać do trwałej korekty bilansu potasu.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, wiąże się z rozwojem hiponatremii i alkalozy hipochlorymicznej lub nasileniem istniejącej hiponatremii. Obserwuje się hiponatremię towarzyszącą objawom neurologicznym (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Leczenie hydrochlorotiazydem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu istniejącej hiponatremii. W przypadku ciężkiej lub szybko rozwijającej się hiponatremii podczas leczenia Exforge H, stosowanie leku należy przerwać do normalizacji stężenia sodu. Tiadyzydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Stosowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.

Wszystkim pacjentom przyjmującym diuretyki tiazydowe należy okresowo monitorować poziom elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia funkcji nerek

Diuretyki tiazydowe mogą przyśpieszyć azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Podczas stosowania leku Exforge H zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.
Exforge H jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, anurią lub u pacjentów poddawanych dializie.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Exforge H u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim do umiarkowanego stopnia nasilenia (GFR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Stenoza tętnicy nerkowej

Exforge H należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jedno- lub obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą jednej nerki, ponieważ stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi mogą wzrastać.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Exforge H u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Walzartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny wydłuża się, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) jest wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; zalecenia dotyczące dawkowania nie są dostępne. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu, nie towarzyszącym cholestazie, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg. Z tego powodu lek Exforge H nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów.

Obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano obrzęk Quinckego, w tym obrzęk krtani i szczeliny głosowej, które mogą prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka u pacjentów stosujących walzartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego podczas przyjmowania innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK). Stosowanie Exforge H należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Niewydolność serca oraz choroby tętnic wieńcowych/stan po przebytym zawałach mięśnia sercowego

Ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z podwyższoną wrażliwością mogą wystąpić zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i antagonistami receptorów angiotensyny może prowadzić do oligurii i/lub postępującej azotemii (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i/lub śmiertelnym skutkiem. O takich wynikach zgłaszano w przypadku walzartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałach mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę funkcji nerek.

W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca nieiszemicznego pochodzenia klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość wystąpienia obrzęku płuc była wyższa, mimo niewielkiej różnicy w występowaniu lub nasileniu niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Pacjentom z niewydolnością serca zastoinowej leki blokujące kanały wapniowe, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w maksymalnej dawce Exforge H – 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej

Tak jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, lek należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z lekką stenozą zastawek aortalnej i mitralnej.

Ciąża

Leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II (ARA II) nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii ARA II jest konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przejść na leczenie alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć terapię alternatywną.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć antagonistem angiotensyny II walzartanem, ponieważ u nich nie jest aktywny układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Exforge H nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Systemowy toczeń rumieniowaty

Zgłaszano, że diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają lub aktywują przebieg systemowego toczenia rumieniowatego.

Inne zaburzenia metaboliczne

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy i podnosić stężenia cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Może zaistnieć potrzeba skorygowania dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemicznych u pacjentów z cukrzycą.

Ponieważ Exforge H zawiera hydrochlorotiazyd, jest przeciwwskazany w przypadku ogólnoustrojowej hiperurikemii. Hydrochlorotiazyd może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi w wyniku obniżenia klirensu kwasu moczowego i może powodować nasilenie hiperurikemii, a także nagłe napady podagrę u wrażliwych pacjentów.

Diuretyki tiazydowe mogą osłabiać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Stosowanie Exforge H należy przerwać, jeśli podczas leczenia rozwija się hiperkalcemia. Podczas leczenia diuretykami tiazydowymi należy okresowo kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Stosowanie diuretyków tiazydowych należy przerwać przed wykonaniem testów oceniających funkcję gruczołów przytarczycznych.

Wrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki reakcji fotouczulenia podczas stosowania diuretyków tiazydowych. Jeśli podczas przyjmowania leku Exforge H wystąpią reakcje fotouczulenia, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne zastosowanie diuretyku jest konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed promieniowaniem słonecznym lub sztucznym promieniowaniem UV.

Wypływ do choroidy, ostre krótkowzroczność i wtórna zamkniętostanowa jaskra

Stosowanie hydrochlorotiazydu, sulfonamidu, wiązano z reakcją alergiczną, która doprowadziła do wypływu do choroidy z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej zamkniętostanowej jaskry. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oczu i zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych godzin lub pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona zamkniętostanowa jaskra może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku.

W pierwszej kolejności należy jak najszybciej przerwać stosowanie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć konieczność natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju zamkniętostanowej jaskry mogą być reakcje alergiczne na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Ogólne

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których wcześniej obserwowano nadwrażliwość na inne inhibitory receptorów angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom w wieku powyżej 65 lat, szczególnie przy maksymalnych dawkach Exforge H – 10 mg/320 mg/25 mg, z częstą kontrolą ciśnienia tętniczego, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji, może prowadzić do częstszych przypadków hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

Z tego powodu jednoczesna blokada RAAS przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana.

Jeśli jednoczesna blokada jest konieczna, powinna być prowadzona pod ścisłym nadzorem specjalisty i przy stałym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA i antagonistów receptorów angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z cukrzycową chorobą nerek.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NMSC) (gruźlicy podstawnej i gruźlicy płaskokomórkowej) ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na duńskim krajowym rejestrze nowotworów. Działanie fotouczulające hydrochlorotiazydu może stanowić potencjalny mechanizm rozwoju NMSC.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorotiazyd powinni być poinformowani o ryzyku NMSC. Takim pacjentom zaleca się regularne badanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian. Możliwe są działania profilaktyczne mające na celu minimalizację ryzyka rozwoju raka skóry, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i promieni UV oraz stosowanie odpowiedniej ochrony w przypadku ekspozycji na światło słoneczne. Podejrzane zmiany skórne należy natychmiast zbadać, w tym badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorotiazydu powinno być również ponownie ocenione u pacjentów z wywiadem NMSC.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, leczenie Exforge H należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy przepisywać pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Amlodypina

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w czasie ciąży nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego leku alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Walzartan

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli w czasie leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Mechanizm działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu pozwala przypuszczać, że stosowanie tego leku w II i III trymestrze ciąży może zaburzać przepływ krwi przez łożysko i prowadzić do wystąpienia reakcji u płodu i noworodka, takich jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia, a także może być związane z innymi niepożądanymi reakcjami obserwowanymi u dorosłych.

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Exforge H u kobiet w ciąży. Dane dostępne dotyczące składników leku pozwalają stwierdzić, że stosowanie Exforge H jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią

Amlodypina wydostaje się do mleka matki. Frakcja dawki matki otrzymywana przez noworodka szacowana była w zakresie międzykwartylowym 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na noworodka jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania walzartanu w czasie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd występuje w mleku matki w niewielkich ilościach. Diuretyki tiazydowe w wysokich dawkach, powodujące silny efekt moczopędny, mogą zakłócać produkcję mleka matki.

Stosowanie Exforge H jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

Plodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych związanych ze stosowaniem Exforge H dotyczących płodności.

Walzartan

Walzartan nie wywierał szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców lub samic szczurów przy dawkach doustnych do 200 mg/kg/dzień. Dawkę tę przekracza ona 6-krotnie maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, obliczoną w mg/m² (obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dzień dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych odnotowano odwracalne zmiany biochemiczne główki plemników. Dane kliniczne są niewystarczające co do potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W jednym z badań na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na męską płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

U pacjentów przyjmujących Exforge H może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi urządzeniami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Jeśli pacjenci podczas stosowania amlodypiny odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Preparat Exforge można stosować niezależnie od spożycia pokarmu. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą, o tej samej porze dnia, najlepiej rano.

Dawkowanie

Zalecana dawka preparatu Exforge to 1 tabletka dziennie, najlepiej rano.

Przed przejściem na stosowanie preparatu Exforge stan pacjenta powinien być kontrolowany przy niezmienionych dawkach monopreparatów stosowanych jednocześnie. Dawka Exforge powinna zależeć od dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Maksymalna zalecana dawka preparatu Exforge to 10 mg/320 mg/25 mg.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorothiazidu, preparat Exforge jest przeciwwskazany u pacjentów z anurią oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (GFR) <30 ml/min/1,73 m²).

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ze względu na zawartość walzartanu, preparat Exforge jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji wątroby, nie towarzyszącym cholestazie, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg, dlatego Exforge nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów. Rekomendacje dotyczące dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji wątroby nie są ustalone. Przy przejściu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniem funkcji wątroby na Exforge należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych

Doświadczenie w stosowaniu preparatu Exforge, szczególnie w dawkach maksymalnych, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych jest ograniczone. Zaleca się ostrożne stosowanie preparatu u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie dawki maksymalnej Exforge 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne stosowanie, w szczególności częste monitorowanie ciśnienia tętniczego, u pacjentów w wieku podeszłym, szczególnie przy dawce maksymalnej Exforge 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania preparatu u tej grupy pacjentów są ograniczone. Przy przejściu pacjentów w wieku podeszłym na Exforge należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Populacja pediatryczna

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania Exforge u pacjentów pediatrycznych (osób poniżej 18 roku życia) wskazanych z powodu nadciśnienia tętniczego.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci nie są ustalone, dlatego preparat nie jest stosowany u tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania preparatu Exforge. Głównym objawem przedawkowania może być wyrażona hipotensja tętnicza z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do wyraźnej wazodylatacji naczyń obwodowych i ewentualnie odruchowej tachykardii. Opisywano przypadki wyrażonego i potencjalnie przedłużonego obniżenia ciśnienia tętniczego, w tym wstrząs zakończony śmiercią.

Rzadko opisywano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne zabiegi resuscytacyjne (w tym przedawkowanie płynem) w celu utrzymania perfuzji i rzutu serca.

Leczenie

Amłodypina/walzartan/hydrochlorothiazid

Wyraźna hipotensja tętnicza po przedawkowaniu preparatu Exforge wymaga aktywnej pomocy w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania funkcji serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn dolnych, kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. Leki zwężające naczynia mogą być stosowne do przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzyknięcie wewnętrznieżylne glukonianu wapnia może być skuteczne w cofnięciu efektów blokady kanałów wapniowych.

Amłodypina

Jeśli od przyjęcia leku minęło niewiele czasu, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub 2 godziny po przyjęciu amlodypiny wyraźnie zmniejszało jego wchłanianie.

Najmniej prawdopodobne, że amlodypina jest usuwana podczas hemodializy.

Walzartan

Najmniej prawdopodobne, że walzartan jest usuwany podczas hemodializy.

Hydrochlorothiazid

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu towarzyszy niedobór elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemia spowodowane nadmierną diurezą. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia zaburzeń rytmu serca, związanych z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Poziom, do jakiego hydrochlorothiazid jest usuwany podczas hemodializy, nie został ustalony.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa stosowania leku Exforge opisany poniżej opiera się na badaniach klinicznych preparatu oraz znanym profilu bezpieczeństwa jego poszczególnych składników: amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku Exforge zostało ocenione w oparciu o maksymalną dawkę 10 mg/320 mg/25 mg w krótkoterminowym (8 tygodni) badaniu kontrolowanym, w którym wzięło udział 2271 pacjentów, w tym 582 otrzymywało walzartan w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne i przemijające oraz rzadko wymagały przerwania terapii. W tym kontrolowanym badaniu klinicznym najczęściej obserwowanymi przyczynami przerwania terapii przy stosowaniu Exforge były zawroty głowy i hipotensja (0,7%).

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym nie zaobserwowano żadnych istotnych nowych ani nieoczekiwanych efektów ubocznych przy stosowaniu terapii potrójnej w porównaniu z znanymi efektami monoterapii lub terapii podwójnej składnikami leku.

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane przy stosowaniu Exforge były nieznaczne i odpowiadały farmakologicznemu mechanizmowi działania leków stosowanych w monoterapii. Obecność walzartanu w kombinacji potrójnej osłabia hipokaliemiczny efekt hydrochlorotiazydu.

Efekty uboczne wymienione w tabeli 2 według klas narządów i układów organizmu (MedDRA) oraz częstości występowania podano dla leku Exforge (amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd) oraz osobno dla amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu.

Bardzo często: ≥1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; rzadko: od ≥1/1 000 do <1/100; niezbyt często: od ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

*Silniejsze powiązanie z cholestazą.

Rak skóry niemelanomowy: na podstawie dostępnych danych badań epidemiologicznych obserwuje się zależność skumulowaną „dawka-odpowiedź” między stosowaniem hydrochlorothiazidu a rozwojem NMRK.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C w miejscu chronionym przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze; po 1 lub 2 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria nabycia.

Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma S.p.A.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby.

Via Provinciale Scafa 131, 80058 Torre Annunziata (Neapol), Włochy