Exforge N

para uso médico del medicamento EXFORGE H

Composición:

Principios activos: besilato de amlodipino, valsartán, hidroclorotiazida;

1 comprimido de 5 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato de amlodipino 6,94 mg, equivalente a 5 mg de amlodipino base, valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

1 comprimido de 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato de amlodipino 13,87 mg, equivalente a 10 mg de amlodipino base, valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

1 comprimido de 5 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato de amlodipino 6,94 mg, equivalente a 5 mg de amlodipino base, valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 25 mg;

1 comprimido de 10 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato de amlodipino 13,87 mg, equivalente a 10 mg de amlodipino base, valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 25 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona tipo A, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, sustitución tipo 2910 (3 mPa·s), dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco, óxido de hierro amarillo (E 172) – solo para comprimidos de 5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/12,5 mg y 10 mg/160 mg/25 mg; óxido de hierro rojo (E 172) – solo para comprimidos de 10 mg/160 mg/12,5 mg.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

comprimidos de 5 mg/160 mg/12,5 mg – comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película de color blanco, con bordes biselados, sin ranura, con impresión «NVR» en un lado y «VCL» en el otro;

comprimidos de 10 mg/160 mg/12,5 mg – comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película de color amarillo pálido, con bordes biselados, sin ranura, con impresión «NVR» en un lado y «VDL» en el otro;

comprimidos de 5 mg/160 mg/25 mg – comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película de color amarillo, con bordes biselados, sin ranura, con impresión «NVR» en un lado y «VEL» en el otro;

comprimidos de 10 mg/160 mg/25 mg – comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película de color amarillo marrón, con bordes biselados, sin ranura, con impresión «NVR» en un lado y «VHL» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II, otras combinaciones. Valsartán, amlodipino e hidroclorotiazida. Código ATC C09D X01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El componente de Exforge HCT incluye tres agentes antihipertensivos con mecanismos complementarios para el control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino, que pertenece a la clase de antagonistas del calcio; valsartán, que pertenece a la clase de antagonistas de la angiotensina II; e hidroclorotiazida, que pertenece a la clase de diuréticos tiazídicos. La combinación de estos tres componentes se caracteriza por una acción antihipertensiva complementaria mutua.

Amlodipino

El amlodipino presente en Exforge HCT inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio en el músculo cardíaco y en el músculo liso vascular. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se produce mediante un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, provocando una disminución de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial.

El amlodipino en dosis terapéuticas produce vasodilatación en pacientes con hipertensión arterial, lo que conduce a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Esta reducción de la presión arterial no se acompaña de cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles de catecolaminas en plasma con el uso prolongado.

Las concentraciones en plasma se relacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, el amlodipino en dosis terapéuticas provoca una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la velocidad de filtración glomerular y del flujo plasmático renal efectivo, sin cambios en la fracción de filtración ni en la proteinuria.

Valsartán

El valsartán es un antagonista oralmente activo, potente y específico de los receptores de angiotensina II. El valsartán actúa selectivamente sobre el subtipo AT1 de receptores, responsables de los efectos conocidos de la angiotensina II.

La administración de valsartán a pacientes con hipertensión arterial contribuye a la reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el inicio del efecto hipotensor se produce dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas. El efecto antihipertensivo dura 24 horas tras la administración del fármaco. Con la administración repetida, la reducción máxima de la presión arterial (en todos los esquemas de dosificación) se alcanza generalmente entre las 2 y 4 semanas.

Hidroclorotiazida

El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente los túbulos contorneados distales del riñón. Se ha demostrado que en la corteza renal existen receptores de alta afinidad que constituyen el principal centro de unión para los diuréticos tiazídicos y la inhibición del transporte de NaCl en los túbulos contorneados distales. El mecanismo de acción de los tiazídicos consiste en la inhibición de los transportadores Na+Cl–, posiblemente mediante competencia por los sitios de unión de Cl–, lo que a su vez afecta los mecanismos de reabsorción de electrolitos: aumenta directamente la excreción de sodio y cloro en grado aproximadamente equivalente e indirectamente, debido al efecto diurético, reduce el volumen plasmático, con el consiguiente aumento de la actividad de renina en plasma, la secreción de aldosterona y la excreción urinaria de potasio, así como la disminución del potasio en suero.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre la exposición a hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó 71.533 casos de carcinoma basocelular (de los cuales 1.430.833 personas pertenecían al grupo control) y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (de los cuales 172.462 personas pertenecían al grupo control). La dosis alta de hidroclorotiazida (≥50.000 mg acumulados) se asoció con una odds ratio ajustada (OR) de 1,29 (IC del 95 %: 1,23–1,35) para el carcinoma basocelular y de 3,98 (IC del 95 %: 3,68–4,31) para el carcinoma de células escamosas. Se observó una relación acumulativa dosis-respuesta tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible relación entre el cáncer de labio y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63.067 controles de la población mediante una estrategia de selección de riesgo. Se demostró una relación acumulativa dosis-respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC del 95 %: 1,7–2,6), aumentando hasta una OR de 3,9 (3,0–4,9) para dosis alta (~25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7–10,5) para la dosis más alta (~100.000 mg).

Otra: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se realizaron dos grandes estudios aleatorizados y controlados, ONTARGET (estudio de resultados hasta el punto final, que evaluó el efecto del telmisartán solo y en combinación con ramipril) y VA NEPHRON-D (estudio de nefropatía diabética realizado por el Departamento de Asuntos de Veteranos), que evaluaron el uso concomitante de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos en la función renal y/o cardiovascular ni en la mortalidad; sin embargo, se observó un mayor riesgo de hiperaldosteronemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética (ver sección «Precauciones de uso»).

Además, se realizó el estudio ALTITUDE (evaluación del efecto de aliskiren en pacientes con diabetes tipo 2, con puntos finales relacionados con cambios en la función cardiovascular y renal), que evaluó las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar (inhibidor de la ECA o antagonista del receptor de angiotensina II) en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. La muerte por enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento con aliskiren que en el grupo placebo; además, los eventos adversos y los eventos adversos graves (hiperaldosteronemia, hipotensión y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.

Farmacocinética.

Linealidad

El amlodipino, el valsartán y la hidroclorotiazida muestran farmacocinética lineal.

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

Tras la administración oral del fármaco Exforge HCT a voluntarios adultos sanos, las concentraciones máximas de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida en plasma se alcanzaron a las 6–8 horas, 3 horas y 2 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción del amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida tras la administración de Exforge HCT son similares a los observados tras la administración de sus componentes como fármacos individuales.

Amlodipino

Absorción. Tras la administración oral en dosis terapéuticas de amlodipino solo, la concentración máxima en plasma se alcanza entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 % y el 80 %. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Reparto. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Los estudios in vitro del amlodipino mostraron que aproximadamente el 97,5 % del fármaco en circulación se une a las proteínas plasmáticas.

Biocatálisis. El amlodipino se metaboliza intensamente (aproximadamente el 90 %) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación. El amlodipino se elimina del plasma en dos fases, con un periodo de semivida final de aproximadamente 30–50 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma tras la administración continua durante 7–8 días. El 10 % del amlodipino original y el 60 % de sus metabolitos se excretan por orina.

Valsartán

Absorción. Tras la administración oral de valsartán solo, sus concentraciones máximas se alcanzan entre 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23 %. La ingesta de alimentos reduce la exposición (definida como AUC) del valsartán aproximadamente en un 40 % y la concentración máxima en plasma (Cmax) en aproximadamente un 50 %, aunque aproximadamente 8 horas después de la administración, la concentración de valsartán es similar en los grupos que toman el fármaco en ayunas y después de comer. Sin embargo, esta reducción del AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Reparto. El volumen de distribución del valsartán en estado de equilibrio tras la administración intravenosa es de aproximadamente 17 litros, lo que indica una distribución no extensa del valsartán. El valsartán se une intensamente a las proteínas del suero (94–97 %), principalmente a las albúminas séricas.

Biocatálisis. El valsartán no se transforma significativamente, ya que solo aproximadamente el 20 % de la dosis se excreta como metabolitos. Un metabolito hidroxilado se ha identificado en plasma en concentraciones bajas (menos del 10 % del AUC del valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación. El valsartán se elimina principalmente por heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por orina (aproximadamente el 13 % de la dosis), principalmente en forma inalterada. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático del valsartán es de aproximadamente 2 l/hora y el aclaramiento renal es de 0,62 l/hora (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). El periodo de semivida del valsartán es de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorción. La absorción de hidroclorotiazida tras la administración oral es rápida (Tmax aproximadamente 2 horas). El aumento del AUC medio es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. No se observan cambios en la cinética de la hidroclorotiazida tras la administración repetida, y la acumulación fue mínima con una dosis diaria. Tras la administración simultánea con alimentos, se observó tanto un aumento como una disminución en la disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es leve y tiene poca relevancia clínica. La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60–80 % tras la administr combustión oral.

Reparto. El volumen de distribución aparente es de 4–8 l/kg. La hidroclorotiazida en circulación se une a las proteínas plasmáticas (40–70 %), principalmente a las albúminas séricas. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en niveles que superan en 1,8 veces los niveles en plasma.

Biocatálisis. La hidroclorotiazida se excreta sin cambios.

Eliminación. Más del 95 % de la dosis absorbida se excreta sin cambios por orina. El aclaramiento renal consiste en filtración pasiva y secreción activa en los túbulos renales. El periodo de semivida es de 6–15 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No hay datos sobre la farmacocinética en niños.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

El tiempo hasta alcanzar la Cmax del amlodipino es similar en pacientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento del amlodipino tiende a disminuir, lo que provoca un aumento del área bajo la curva (AUC) y del periodo de semivida. El índice sistémico medio de AUC del valsartán es un 70 % mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes, por lo que la dosis debe aumentarse con precaución en estos pacientes.

La exposición sistémica al valsartán es ligeramente mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes, pero esto no tiene relevancia clínica.

Los datos limitados indican que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida está reducido tanto en voluntarios sanos de edad avanzada como en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial en comparación con voluntarios más jóvenes.

Dado que los tres componentes del fármaco son igualmente bien tolerados por pacientes jóvenes y de edad avanzada, se recomienda el régimen de dosificación habitual.

Alteración de la función renal

La alteración de la función renal no afecta significativamente la farmacocinética del amlodipino. Como se esperaba, para un fármaco cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó relación entre la función renal y la exposición sistémica al valsartán.

Por lo tanto, los pacientes con alteración renal de leve a moderada pueden usar el fármaco con la dosis inicial habitual.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática, el aclaramiento del amlodipino está reducido, lo que provoca un aumento del AUC de aproximadamente el 40–60 %. En promedio, en pacientes con enfermedades crónicas de leve a moderada gravedad, la exposición (definida como AUC) al valsartán es dos veces mayor que en voluntarios adultos (agrupados por edad, sexo y peso corporal). El fármaco debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

La combinación de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida no se ha evaluado respecto a genotoxicidad y carcinogenicidad, ya que no se han observado signos de interacción entre estos fármacos que han estado en el mercado durante mucho tiempo. Sin embargo, el amlodipino, el valsartán y la hidroclorotiazida se han evaluado individualmente respecto a genotoxicidad y carcinogenicidad; los resultados obtenidos fueron negativos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con la combinación de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida, administrados ya sea como tres medicamentos separados o como dos medicamentos, uno de los cuales es una combinación.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos, a otros sulfonamidas, a derivados de dihidropiridinas o a cualquiera de los excipientes.

• Embarazo o intención de quedarse embarazada (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

• Alteración de la función hepática, cirrosis biliar o colestasis.

• Alteraciones graves de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] <30 ml/min/1,73 m²), anuria, así como pacientes en diálisis.

• Administración concomitante del medicamento Exforge HCT con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

• Hipokalemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia, hipouricemia sintomática.

• Hipotensión grave.

• Shock (incluido shock cardiogénico).

• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica grave).

• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción de Exforge HCT con otros medicamentos. En la tabla 1 se presenta únicamente información sobre interacciones con otros medicamentos conocidas para cada principio activo por separado.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que el medicamento Exforge HCT puede potenciar el efecto hipotensor de otros fármacos antihipertensivos.

Tabla 1

Bloqueo dual del SRAA con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, inhibidores de la ECA o aliskiren

Los datos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con la monoterapia con un fármaco que actúa sobre el SRAA.

Características de uso.

La seguridad y eficacia de la amlodipina en la crisis hipertensiva no han sido estudiadas.

Pacientes con deficiencia de sodio y deshidratación

Hipotensión excesiva, incluyendo hipotensión ortostática, se observó en el 1,7 % de los pacientes que recibieron la dosis máxima de Exforge H (10 mg/320 mg/25 mg), en comparación con el 1,8 % de los pacientes que recibieron valsartán/hidroclorotiazida (320 mg/25 mg), el 0,4 % de los pacientes que recibieron amlodipino/valsartán (10 mg/320 mg) y el 0,2 % de los pacientes que recibieron hidroclorotiazida/amlodipino (25 mg/10 mg), en un estudio controlado con pacientes con hipertensión moderada o grave no complicada.

En pacientes con deficiencia de sales y/o deshidratación que reciben diuréticos en dosis altas, puede presentarse hipotensión arterial sintomática tras el inicio del tratamiento con Exforge H. Se recomienda corregir esta situación antes de iniciar el tratamiento con Exforge H o vigilar cuidadosamente al paciente al comienzo del tratamiento.

Si durante el tratamiento con Exforge H se produce una marcada hipotensión arterial, se debe colocar al paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas y, si es necesario, administrar por vía intravenosa solución fisiológica. El tratamiento puede continuar tras la estabilización de la presión arterial.

Cambios en los niveles séricos de electrolitos

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

En un estudio controlado con Exforge H, el efecto contrapuesto del valsartán 320 mg y la hidroclorotiazida 25 mg sobre el nivel de potasio en suero se equilibra aproximadamente en muchos pacientes. En otros pacientes, uno u otro efecto puede ser predominante.

Debe realizarse periódicamente la comprobación de los niveles séricos de electrolitos para detectar posibles desequilibrios electrolíticos.

La determinación periódica de los niveles séricos de electrolitos y potasio debe realizarse a intervalos adecuados para prevenir posibles desequilibrios electrolíticos, especialmente en pacientes con factores de riesgo como disfunción renal, tratamiento con otros medicamentos y antecedentes de desequilibrio electrolítico.

Valsartán

No se recomienda la administración concomitante de suplementos que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o de otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina). Si es necesario, se debe controlar el nivel de potasio.

Hidroclorotiazida

Se han notificado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida.

El tratamiento con Exforge H debe iniciarse únicamente tras la corrección de la hipopotasemia y de cualquier hipomagnesemia concomitante. Los diuréticos tiazídicos pueden provocar hipopotasemia o agravar una hipopotasemia preexistente. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse con precaución a pacientes con condiciones que incluyan pérdida de potasio, por ejemplo, nefropatía por pérdida de sal y disfunción renal prerrenal (cardiogénica). Si se desarrolla hipopotasemia durante la terapia con hidroclorotiazida, el uso de Exforge H debe suspenderse hasta que se corrija de forma estable el equilibrio de potasio.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, se asocia con el desarrollo de hiponatremia e hipocloremia alcalosis o con el agravamiento de una hiponatremia preexistente. Se observa hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía). El tratamiento con hidroclorotiazida debe iniciarse únicamente tras la corrección de la hiponatremia existente. En caso de hiponatremia grave o rápida durante el tratamiento con Exforge H, el uso del medicamento debe suspenderse hasta la normalización de la natremia. Los tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia. Con la administración de diuréticos tiazídicos se reduce la excreción de calcio, lo que puede provocar hipercalcemia.

Todos los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos deben someterse a un control periódico de los niveles de electrolitos, especialmente potasio, sodio y magnesio.

Alteraciones de la función renal

Los diuréticos tiazídicos pueden acelerar la azotemia en pacientes con enfermedad renal crónica.

Durante el tratamiento con Exforge H se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico en pacientes con alteración de la función renal.
Exforge H está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o en pacientes sometidos a diálisis.

No es necesario ajustar la dosis de Exforge H en pacientes con alteración de la función renal de leve a moderada (TFG ≥30 ml/min/1,73 m²).

Estenosis de la arteria renal

Exforge H debe utilizarse con precaución para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de un riñón único, ya que los niveles séricos de urea y creatinina pueden aumentar.

Trasplante renal

Actualmente no existe información sobre la seguridad del uso de Exforge H en pacientes que han recibido recientemente un trasplante de riñón.

Alteraciones de la función hepática

El valsartán se elimina principalmente sin cambios por la bilis. El periodo de semivida de la amlodipina se prolonga y el valor AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática; no existen recomendaciones de dosificación. Para pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada, sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es de 80 mg. Por esta razón, Exforge H no está indicado para este grupo de pacientes.

Angioedema

Se ha observado angioedema, incluyendo edema de laringe y de la glotis que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua en pacientes que han tomado valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). El uso de Exforge H debe suspenderse inmediatamente si se produce angioedema; no se recomienda su reutilización.

Insuficiencia cardíaca y enfermedad de las arterias coronarias/estado tras infarto de miocardio

Debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en pacientes con mayor sensibilidad pueden esperarse alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en los que la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina puede provocar oliguria y/o azotemia progresiva (rara vez) con insuficiencia renal aguda y/o resultado letal. Se han notificado resultados similares con valsartán. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio debe incluir siempre la evaluación de la función renal.

En un estudio a largo plazo controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico clase III y IV según la clasificación NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), durante el tratamiento con amlodipino se observó una mayor frecuencia de edema pulmonar, a pesar de una diferencia insignificante en la aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo.

Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo la amlodipina, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y de muerte.

Se recomienda prescribir el medicamento con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad de las arterias coronarias, especialmente a la dosis máxima de Exforge H – 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos sobre su uso en este grupo de pacientes son limitados.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral

Como con otros vasodilatadores, el medicamento debe prescribirse con especial precaución a pacientes con estenosis leve de la válvula aórtica y mitral.

Embarazo

El tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) no debe iniciarse durante el embarazo. Si la continuación del tratamiento con ARA-II es necesaria, los pacientes que planean quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento alternativo con antihipertensivos cuyo perfil de seguridad esté establecido durante el embarazo. Si se produce un embarazo, el tratamiento con ARA-II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán, ya que en ellos no está activado el sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, Exforge H no se recomienda para este grupo de pacientes.

Lupus eritematoso sistémico

Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden exacerbar o activar el curso del lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes mellitus.

Dado que Exforge H contiene hidroclorotiazida, está contraindicado en pacientes con hipouricemia sistémica. La hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico debido a la reducción del aclaramiento de ácido úrico y puede provocar exacerbación de la hipouricemia, así como gota aguda en pacientes sensibles.

Los tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento periódico y leve del nivel sérico de calcio en ausencia de alteraciones conocidas del metabolismo del calcio. El uso de Exforge H debe suspenderse si durante el tratamiento se desarrolla hipercalcemia. Durante el tratamiento con tiazídicos debe controlarse periódicamente el nivel sérico de calcio. Una marcada hipercalcemia puede indicar hiperparatiroidismo encubierto. Debe suspenderse el uso de tiazídicos antes de realizar pruebas de función de la glándula paratiroidea.

Fotosensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad durante el uso de diuréticos tiazídicos. Si se producen reacciones de fotosensibilidad durante el tratamiento con Exforge H, se recomienda suspender el tratamiento. Si se considera necesario reanudar el uso del diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas del cuerpo de la luz solar o de la radiación UV artificial.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

El uso de hidroclorotiazida, un sulfonamida, se ha asociado con una reacción alérgica que provocó derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen en las primeras horas o la primera semana tras el inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida irreversible de la visión.

En primer lugar, debe suspenderse inmediatamente el uso de hidroclorotiazida. Si la presión intraocular no se controla, debe considerarse la necesidad de tratamiento médico o quirúrgico inmediato. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de reacciones alérgicas a sulfonamidas o penicilina.

Generalidades

El medicamento debe prescribirse con precaución a pacientes que hayan presentado hipersensibilidad a otros antagonistas de los receptores de angiotensina II. Es más probable que ocurran reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con alergia o asma.

Pacientes de edad avanzada (de 65 años o más)

Se recomienda prescribir el medicamento con precaución, especialmente con controles frecuentes de la presión arterial, a pacientes de edad avanzada, particularmente a las dosis máximas de Exforge H 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos sobre su uso en este grupo son limitados.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión y puede provocar hipotensión, hiperpotasemia y alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda).

Por ello, el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén no se recomienda.

Si se requiere un bloqueo dual, debe realizarse bajo estricta supervisión especializada y con control constante de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial. No se recomienda la administración concomitante de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Cáncer de piel no melanoma

En dos estudios epidemiológicos basados en el registro nacional danés del cáncer, se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el aumento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo potencial del desarrollo de CPNM.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de CPNM. Se recomienda a estos pacientes revisar periódicamente la piel en busca de nuevas lesiones y notificar inmediatamente cualquier cambio sospechoso. Podrían considerarse medidas preventivas para minimizar el riesgo de cáncer de piel, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, y usar protección adecuada cuando se expongan a la luz solar. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos de biopsias. También debe reconsiderarse el uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de CPNM.

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al principio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse Exforge H y administrarse tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan sufrido SDRA tras su uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Amlodipino

No se han realizado estudios sobre la seguridad del uso de amlodipino durante el embarazo. En estudios en animales, se observó toxicidad reproductiva con dosis altas. El uso durante el embarazo se recomienda únicamente si no existe un medicamento alternativo más seguro y si la enfermedad representa un mayor riesgo para la madre y el feto.

Valsartán

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, debe sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Hidroclorotiazida

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los datos obtenidos en estudios en animales son insuficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. El mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida permite afirmar que su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede alterar la perfusión feto-placentaria y provocar reacciones fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia, y también puede asociarse con otras reacciones adversas observadas en adultos.

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

No existe experiencia con el uso de Exforge H en mujeres embarazadas. Los datos disponibles sobre los componentes del medicamento permiten afirmar que el uso de Exforge H está contraindicado.

Período de lactancia

La amlodipino se excreta en la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estimó con un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. El efecto de la amlodipino sobre el lactante es desconocido. No existe información sobre el uso de valsartán durante la lactancia. La hidroclorotiazida se detecta en pequeñas cantidades en la leche materna. Los tiazídicos en dosis altas, que provocan un fuerte efecto diurético, pueden interferir con la producción de leche materna.

El uso de Exforge H está contraindicado durante el período de lactancia.

Fertilidad

No existen estudios clínicos sobre el uso de Exforge H relacionados con la fertilidad.

Valsartán

El valsartán no tuvo ningún efecto perjudicial sobre la función reproductiva de machos o hembras de rata con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces superior a la dosis máxima recomendada para humanos, calculada en mg/m² (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día para un paciente de 60 kg de peso).

Amlodipino

En algunos pacientes que recibieron bloqueadores de canales de calcio se han registrado cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes sobre el posible efecto de la amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se observaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

En pacientes que toman Exforge H puede presentarse mareo o sensación de debilidad tras la ingestión del medicamento, por lo que deben tenerlo en cuenta al conducir vehículos de motor o al trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa.

La amlodipino puede afectar débil o moderadamente la capacidad para conducir vehículos de motor u operar maquinaria. Si los pacientes experimentan mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas durante el tratamiento con amlodipino, su capacidad de reacción puede verse afectada.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

Exforge H puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras, con agua, a la misma hora del día, preferiblemente por la mañana.

Dosificación

La dosis recomendada del medicamento Exforge H es de 1 tableta al día, preferiblemente por la mañana.

Antes de pasar al uso de Exforge H, el estado del paciente debe estar controlado con dosis estables de los principios activos individuales que se toman simultáneamente. La dosis de Exforge H debe ajustarse según las dosis de cada componente de la combinación que el paciente esté recibiendo en el momento del cambio de tratamiento.

La dosis máxima recomendada de Exforge H es de 10 mg/320 mg/25 mg.

Grupos de pacientes particulares

Alteración de la función renal

Dado que el medicamento contiene hidroclorotiazida, Exforge H está contraindicado en pacientes con anuria y alteraciones graves de la función renal (tasa de filtración glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m²).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal de leve a moderada.

Alteración de la función hepática

Dado que el medicamento contiene valsartán, Exforge H está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática. En pacientes con alteración hepática de leve a moderada que no cursa con colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es de 80 mg, por lo tanto, Exforge H no está indicado en este grupo de pacientes. No se han establecido recomendaciones de dosificación para amlodipino en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. Al pasar a Exforge H pacientes hipertensos con alteración de la función hepática, debe utilizarse la dosis más baja disponible de amlodipino.

Insuficiencia cardíaca y enfermedad de las arterias coronarias

La experiencia con Exforge H, especialmente en dosis máximas, en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad de las arterias coronarias es limitada. Se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes, especialmente la dosis máxima de Exforge H (10 mg/320 mg/25 mg).

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

Se recomienda administrar el medicamento con precaución, controlando frecuentemente la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, especialmente cuando se administre la dosis máxima de Exforge H (10 mg/320 mg/25 mg), ya que los datos sobre su uso en este grupo son limitados. Al pasar a Exforge H a pacientes de edad avanzada, debe utilizarse la dosis más baja disponible de amlodipino.

Población pediátrica

No existen datos adecuados sobre el uso de Exforge H en la población pediátrica (pacientes menores de 18 años) para la indicación de hipertensión arterial.

Niños

La seguridad y eficacia en niños no han sido establecidas, por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a este grupo de edad.

Sobredosis

Síntomas

No hay datos sobre sobredosis con Exforge H. El síntoma principal de sobredosis podría ser una hipotensión arterial marcada con mareo. La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica pronunciada y posiblemente taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica grave y potencialmente prolongada, incluyendo shock con desenlace letal.

Rara vez se ha notificado el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas después de la ingestión) y puede requerir ventilación mecánica. Los factores que pueden favorecer el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico incluyen medidas de reanimación tempranas (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco.

Tratamiento

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

La hipotensión arterial clínicamente significativa tras sobredosis de Exforge H requiere un soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevar las extremidades inferiores, controlar el volumen sanguíneo circulante y el diuresis. Los fármacos vasoconstrictores pueden ser adecuados para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. La administración intravenosa de gluconato cálcico puede ser eficaz para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

Amlodipino

Si ha transcurrido poco tiempo desde la ingestión del medicamento, debe considerarse la inducción de vómitos o el lavado gástrico. Cuando se administra carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o 2 horas después de la ingestión de amlodipino, la absorción de amlodipino se reduce significativamente.

Es poco probable que el amlodipino sea eliminado mediante hemodiálisis.

Valsartán

Es poco probable que el valsartán sea eliminado mediante hemodiálisis.

Hidroclorotiazida

La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con déficit electrolítico (hipopotasemia, hipocloremia) e hipovolemia debido a un exceso de diuresis. Los síntomas más frecuentes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede provocar calambres musculares y/o empeoramiento de la arritmia asociada con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o ciertos medicamentos antiarrítmicos.

No se ha establecido el grado en que la hidroclorotiazida es eliminada mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de Exforge H, presentado a continuación, se basa en estudios clínicos del medicamento y en el perfil de seguridad conocido de sus componentes individuales: amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del uso de Exforge H fue evaluada a la dosis máxima de 10 mg / 320 mg / 25 mg en un estudio clínico controlado de corta duración (8 semanas) con la participación de 2271 pacientes, de los cuales 582 recibieron valsartán en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida. Las reacciones adversas fueron generalmente leves y transitorias, y rara vez requirieron la interrupción del tratamiento. En este estudio clínico controlado y activo, las causas más comunes de interrupción del tratamiento con Exforge H fueron mareo e hipotensión (0,7 %).

En el estudio clínico controlado de 8 semanas no se observaron efectos adversos nuevos o inesperados significativos con la terapia triple en comparación con los efectos conocidos de la monoterapia o la terapia dual con los componentes del medicamento.

En el estudio clínico controlado de 8 semanas, los cambios en los parámetros de laboratorio observados con el uso de Exforge H fueron insignificantes y correspondieron al mecanismo farmacológico de acción de los agentes empleados en monoterapia. La presencia de valsartán en la combinación triple atenúa el efecto hipokalemizante de la hidroclorotiazida.

Las reacciones adversas, presentadas en la Tabla 2 por clasificación de órganos y sistemas (MedDRA) y frecuencia, se indican para Exforge H (amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida) y por separado para amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida.

Muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: de ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: de ≥1/1 000 a <1/100; raras: de ≥1/10 000 a <1/1 000; muy raras: <1/10 000; desconocido (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 2

*Más relacionado con el colestasis.

Cáncer de piel no melanoma: según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se observa una relación acumulativa de «dosis-respuesta» entre la administración de hidroclorotiazida y el desarrollo de CNMP.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar protegido de la humedad.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos en blíster; 1 o 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Novartis Farmaceutica S.p.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Vía Provinciale Scafa 131, 80058, Torre Annunziata (provincia de Nápoles), Italia