Exforge N

Per uso medico del medicinale EXFORGE N (EXFORGE H)

Composizione:

Principi attivi: besilato di amlodipino, valsartan, idroclorotiazide;

1 compressa da 5 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato di amlodipino 6,94 mg, corrispondente ad amlodipino base 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

1 compressa da 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato di amlodipino 13,87 mg, corrispondente ad amlodipino base 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

1 compressa da 5 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato di amlodipino 6,94 mg, corrispondente ad amlodipino base 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg;

1 compressa da 10 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato di amlodipino 13,87 mg, corrispondente ad amlodipino base 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellose, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa·s), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco, ossido di ferro giallo (E 172) – solo per le compresse da 5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/12,5 mg, 10 mg/160 mg/25 mg; ossido di ferro rosso (E 172) – solo per le compresse da 10 mg/160 mg/12,5 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg/160 mg/12,5 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore bianco, con bordi smussati, senza incisione, con impresso «NVR» su un lato e «VCL» sull'altro;

compresse da 10 mg/160 mg/12,5 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo pallido, con bordi smussati, senza incisione, con impresso «NVR» su un lato e «VDL» sull'altro;

compresse da 5 mg/160 mg/25 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo, con bordi smussati, senza incisione, con impresso «NVR» su un lato e «VEL» sull'altro;

compresse da 10 mg/160 mg/25 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo-bruno, con bordi smussati, senza incisione, con impresso «NVR» su un lato e «VHL» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Antagonisti dell'angiotensina II, altre associazioni. Valsartan, amlodipino e idroclorotiazide. Codice ATC C09D X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Exforge N contiene tre agenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: amlodipina, appartenente alla classe dei bloccanti dei canali del calcio; valsartan, appartenente alla classe degli antagonisti dell’angiotensina II; idroclorotiazide, appartenente alla classe dei diuretici tiazidici. La combinazione di questi tre componenti determina un’azione antipertensiva complementare.

Amlodipina

L’amlodipina contenuta in Exforge N inibisce l’ingresso transmembrana degli ioni calcio nel muscolo cardiaco e nei muscoli lisci vascolari. Il meccanismo d’azione antipertensiva dell’amlodipina consiste in un effetto diretto di rilassamento sui muscoli lisci vascolari, determinando una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.

L’amlodipina, alle dosi terapeutiche, induce vasodilatazione nei pazienti con ipertensione arteriosa, determinando una riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e ortostatica. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con trattamento prolungato.

Le concentrazioni plasmatiche corrispondono all’effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, l’amlodipina alle dosi terapeutiche determina una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza modificare la frazione di filtrazione né la proteinuria.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico e potente dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale. Il valsartan agisce in modo selettivo sul sottotipo AT1 dei recettori, responsabili degli effetti noti dell’angiotensina II.

L’assunzione di valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza effetto sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale singola, l’effetto ipotensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo la somministrazione del farmaco. Con somministrazioni ripetute, la massima riduzione della pressione arteriosa (con tutti i regimi posologici) viene generalmente raggiunta entro 2–4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è principalmente rappresentato dai tubuli contorti distali del rene. È stato dimostrato che nella corteccia renale esistono recettori ad alta affinità che rappresentano il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e per l’inibizione del trasporto del NaCl nei tubuli contorti distali. Il meccanismo d’azione dei tiazidici consiste nell’inibizione dei trasportatori Na+Cl–, probabilmente attraverso competizione per i siti di legame del Cl–, con conseguente effetto sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l’escrezione urinaria di sodio e cloro in misura approssimativamente equivalente e, indirettamente, attraverso l’effetto diuresi, riduce il volume plasmatico, determinando un aumento dell’attività renina plasmatica, della secrezione di aldosterone e dell’escrezione urinaria di potassio, nonché una riduzione della concentrazione sierica di potassio.

Neoplasie cutanee non melanoma

I dati degli studi epidemiologici disponibili indicano un rapporto dose-dipendente cumulativo tra l’esposizione all’idroclorotiazide e lo sviluppo di neoplasie cutanee non melanoma (NMSC). Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (di cui 1.430.833 soggetti nel gruppo di controllo) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (di cui 172.462 soggetti nel gruppo di controllo). Un’elevata esposizione cumulativa all’idroclorotiazide (≥50.000 mg cumulativi) è risultata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra cancro del labbro e l’uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), che aumenta fino a un OR di 3,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25.000 mg) e fino a un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più elevata (~100.000 mg).

Altro: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Sono stati condotti due ampi studi randomizzati controllati, ONTARGET (studio di esito clinico con telmisartan da solo e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento per gli Affari dei Veterani), volti a valutare l’uso concomitante di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET ha coinvolto pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato benefici significativi sulla funzione renale e/o cardiovascolare né sulla mortalità; tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inoltre, è stato condotto lo studio ALTITUDE (studio sugli effetti di aliskiren in pazienti con diabete di tipo 2, con endpoint cardiovascolari e renali), volto a valutare i vantaggi dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard (inibitore dell’ACE o antagonista del recettore dell’angiotensina II) in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del rischio aumentato di esiti avversi. Gli eventi avversi fatali per cause cardiovascolari e l’ictus sono stati più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzione renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide mostrano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di Exforge N a volontari sani adulti, le concentrazioni massime plasmatiche di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono state raggiunte rispettivamente entro 6–8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide con Exforge N sono simili a quelle osservate quando i componenti sono somministrati singolarmente.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di amlodipina da sola alle dosi terapeutiche, la concentrazione massima nel plasma è raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l’80%. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L’amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione. L’amlodipina viene eliminata dal plasma in due fasi; il periodo di emivita terminale è di circa 30–50 ore. Lo stato stazionario nel plasma viene raggiunto dopo 7–8 giorni di somministrazione continua. Il 10% dell’amlodipina somministrata e il 60% dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, le concentrazioni massime sono raggiunte entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L’assunzione di cibo riduce l’esposizione (definita come AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, anche se circa 8 ore dopo la somministrazione le concentrazioni di valsartan sono simili nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, tale riduzione dell’AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando un’assenza di ampia distribuzione del valsartan. Il valsartan si lega ampiamente alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all’albumina.

Biotrasformazione. Il valsartan non subisce una significativa biotrasformazione, poiché solo circa il 20% della dose viene eliminato come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma in basse concentrazioni (inferiori al 10% dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l’83% della dose) e con le urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). Il periodo di emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L’assorbimento dell’idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (Tmax circa 2 ore). L’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo terapeutico. Non si osservano modifiche della cinetica con somministrazioni ripetute e la cumulazione è minima con assunzione una volta al giorno. L’assunzione contemporanea con cibo ha mostrato sia aumenti che riduzioni della biodisponibilità sistemica dell’idroclorotiazide rispetto all’assunzione a digiuno. L’entità di questi effetti è modesta e di scarsa rilevanza clinica. La biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 60–80% dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione apparente è di 4–8 l/kg. L’idroclorotiazide circolante si lega alle proteine plasmatiche (40–70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a livelli 1,8 volte superiori a quelli plasmatici.

Biotrasformazione. L’idroclorotiazide viene eliminato in forma invariata.

Eliminazione. Oltre il 95% della dose assorbita viene eliminato in forma invariata con le urine. Il clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. Il periodo di emivita è di 6–15 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pediatria (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax dell’amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, il clearance dell’amlodipina tende a ridursi, determinando un aumento dell’AUC e del periodo di emivita. L’AUC sistemico medio del valsartan è del 70% più elevato nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, la dose deve essere aumentata con cautela in questi pazienti.

L’esposizione sistemica al valsartan è leggermente più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma ciò non ha rilevanza clinica.

Dati limitati indicano che il clearance sistemico dell’idroclorotiazide è ridotto sia nei volontari sani anziani che nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto ai volontari più giovani.

Poiché i tre componenti del farmaco sono ben tollerati sia nei pazienti giovani che in quelli anziani, è raccomandato il consueto regime posologico.

Compromissione renale

La compromissione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell’amlodipina. Come previsto per un farmaco il cui clearance renale rappresenta solo il 30% del clearance plasmatico totale, non è stata osservata correlazione tra funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Pertanto, i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata possono assumere il farmaco alla dose iniziale consueta.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, il clearance dell’amlodipina è ridotto, determinando un aumento dell’AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con malattie epatiche croniche da lievi a moderate, l’esposizione (definita come AUC) al valsartan è circa doppia rispetto ai volontari adulti (raggruppati per età, sesso e peso corporeo). Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie epatiche.

La combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per genotossicità e cancerogenicità, poiché non sono state osservate interazioni tra questi farmaci, disponibili sul mercato da lungo tempo. Tuttavia, amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono stati testati singolarmente per genotossicità e cancerogenicità, con risultati negativi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata mediante la combinazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, somministrati come tre farmaci separati o come due farmaci, di cui uno in forma combinata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere "Uso durante la gravidanza o l'allattamento").
• Alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min/1,73 m²), anuria, nonché pazienti in trattamento dialitico.
• Somministrazione concomitante di Exforge N con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).
• Ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.
• Grave ipotensione.
• Shock (incluso lo shock cardiogeno).
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione specifici con Exforge N. Nella tabella 1 è riportata soltanto l'informazione sull'interazione con altri medicinali disponibile per ciascun principio attivo somministrato singolarmente.

Tuttavia, è importante considerare che Exforge N può potenziare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Tabella 1

Blocco doppio del SARA con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, inibitori dell'ACE o aliskiren

Dati clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del SARA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un aumentato rischio di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un singolo principio attivo che agisce sul SARA.

Caratteristiche di impiego.

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'amlodipina nel trattamento della crisi ipertensiva.

Pazienti con deficit di sodio e disidratazione

È stata osservata ipotensione eccessiva, inclusa ipotensione ortostatica, nell'1,7% dei pazienti trattati con la dose massima di Exforge N (10 mg/320 mg/25 mg), rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), lo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e lo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg), in uno studio controllato su pazienti con ipertensione moderata o grave non complicata.

Nei pazienti con deficit di sali e/o disidratazione che assumono diuretici in dosi elevate, può insorgere ipotensione sintomatica dopo l'inizio del trattamento con Exforge N. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Exforge N oppure di monitorare attentamente il paziente all'inizio della terapia.

In caso di ipotensione marcata durante il trattamento con Exforge N, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione fisiologica. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Variazioni dei livelli sierici di elettroliti

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

In uno studio controllato su Exforge N, l'effetto antagonista della valsartan 320 mg e dell'idroclorotiazide 25 mg sui livelli sierici di potassio si bilancia approssimativamente in molti pazienti. In altri pazienti, uno dei due effetti può prevalere sull'altro.

È necessario controllare periodicamente i livelli sierici di elettroliti per identificare eventuali squilibri elettrolitici.

La determinazione periodica dei livelli di elettroliti e potassio nel siero del sangue deve essere effettuata a intervalli appropriati per prevenire possibili squilibri elettrolitici, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come disfunzione renale, terapia con altri farmaci e squilibrio elettrolitico anamnestico.

Valsartan

L'uso concomitante con integratori contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Idroclorotiazide

Sono stati riportati casi di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide.

Il trattamento con Exforge N deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un'ipokaliemia preesistente. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con condizioni che comportano perdita di potassio, come nefropatia da perdita di sale e disfunzione renale prerenale (cardiogena). Se si sviluppa ipokaliemia durante la terapia con idroclorotiazide, l'uso di Exforge N deve essere interrotto fino a quando non si ottiene una correzione stabile dell'equilibrio del potassio.

Il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipoclorémica o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente. Si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un'eventuale iponatriemia preesistente. In caso di iponatriemia grave o rapida durante il trattamento con Exforge N, l'uso del farmaco deve essere interrotto fino alla normalizzazione dei livelli di sodio. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia. L'uso di diuretici tiazidici riduce l'escrezione di calcio, il che può portare a ipercalcemia.

Tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dei livelli di elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Disfunzione renale

I diuretici tiazidici possono accelerare l'azotemia nei pazienti con malattia renale cronica.

Durante il trattamento con Exforge N si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio, creatinina e acido urico nel siero del sangue nei pazienti con disfunzione renale.
Exforge N è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave, anuria o in dialisi.

Non è necessario modificare la dose di Exforge N nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (FGR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Stenosi dell'arteria renale

Exforge N deve essere utilizzato con cautela nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi del rene unico, poiché i livelli di urea e creatinina nel siero del sangue possono aumentare.

Trapianto renale

Attualmente non sono disponibili informazioni sulla sicurezza dell'uso di Exforge N nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica

La valsartan viene principalmente eliminata in forma invariata con la bile. Il tempo di dimezzamento dell'amlodipina è prolungato e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) è più elevata nei pazienti con disfunzione epatica; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, Exforge N non è indicato per questo gruppo di pazienti.

Angioedema.

Sono stati osservati edemi di Quincke, inclusi edema della laringe e della fessura glottidea che possono causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua in pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi edema di Quincke durante l'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). L'uso di Exforge N deve essere immediatamente interrotto in caso di insorgenza di edema di Quincke; la ripresa del trattamento non è raccomandata.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie/stato post infarto miocardico

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in pazienti con particolare sensibilità possono verificarsi alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva (raramente) con insufficienza renale acuta e/o esito letale. Risultati simili sono stati riportati anche per la valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo sull'amlodipina (PRAISE-2) in pazienti con insufficienza cardiaca di origine non ischemica di classe III-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), durante il trattamento con amlodipina si è osservata una maggiore incidenza di edema polmonare, nonostante una differenza minima nell'insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari ed esito letale.

Si raccomanda di prescrivere Exforge N con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie, specialmente alla dose massima di Exforge N – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale

Come per altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con stenosi delle valvole aortica e mitrale di grado lieve.

Gravidanza

Il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA-II) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se il proseguimento della terapia con ARA-II è necessario, ai pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia alternativa con farmaci antipertensivi il cui profilo di sicurezza in gravidanza è ben documentato. In caso di insorgenza di gravidanza, il trattamento con ARA-II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, Exforge N non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono aggravare o attivare il decorso del lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero del sangue. Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito.

Poiché Exforge N contiene idroclorotiazide, è controindicato in caso di iperuricemia sistemica. L'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico nel siero del sangue a causa della riduzione del suo clearance e può causare un peggioramento dell'iperuricemia e attacchi acuti di gotta in pazienti sensibili.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento periodico e lieve dei livelli di calcio nel siero del sangue in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. L'uso di Exforge N deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. Durante il trattamento con tiazidici, i livelli di calcio nel siero del sangue devono essere controllati periodicamente. Un'ipercalcemia marcata può indicare un iperparatiroidismo occulto. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzione della paratiroide.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità durante l'uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l'assunzione di Exforge N, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dai raggi solari o UV artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L'uso di idroclorotiazide, un sulfonamide, è stato associato a reazioni allergiche che hanno portato a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente nelle prime ore o nella prima settimana di trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista.

In primo luogo, è necessario interrompere immediatamente l'uso di idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la necessità di un trattamento farmacologico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono essere reazioni allergiche a sulfonamidi o penicillina in anamnesi.

Generalità

Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia o asma.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, ai pazienti anziani, specialmente alla dose massima di Exforge N – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo sono limitati.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione e può causare un aumento di episodi di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Pertanto, il duplice blocco del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se il duplice blocco è necessario, deve essere effettuato sotto stretta supervisione specialistica e con controllo costante della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un rischio aumentato di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. A tali pazienti si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Sono possibili misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l'esposizione ai raggi solari e UV e, in caso di esposizione, utilizzare una protezione adeguata. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, compresi esami istologici delle biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti con anamnesi di CNMP.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, il farmaco Exforge N deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata ai pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Amlodipina

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza dell'amlodipina durante la gravidanza. Negli studi sugli animali, la tossicità riproduttiva è stata osservata con dosi elevate. L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo se non è disponibile un farmaco alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Valsartan

Il farmaco è controindicato nelle donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, è limitata. I dati ottenuti da studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide suggerisce che il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza possa alterare la perfusione feto-placentare e causare reazioni fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non esiste esperienza sull'uso di Exforge N in donne in gravidanza. I dati disponibili sui componenti del farmaco indicano che l'uso di Exforge N è controindicato.

Periodo di allattamento

L'amlodipina è escreta nel latte materno. La frazione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sul neonato è sconosciuto. Non sono disponibili informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide è presente in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate, che causano un forte diuresi, possono interferire con la produzione di latte materno.

L'uso di Exforge N è controindicato durante il periodo di allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili studi clinici sull'uso di Exforge N relativi alla fertilità.

Valsartan

La valsartan non ha avuto effetti dannosi sulla funzione riproduttiva di ratti maschi o femmine alla dose orale di 200 mg/kg/giorno. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (i calcoli presuppongono una dose orale di 320 mg/giorno per un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili delle teste degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti riguardo al potenziale effetto dell'amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Nei pazienti che assumono Exforge N può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto, devono tenerne conto durante la guida di veicoli a motore e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipina può influire lievemente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altri macchinari. Se durante l'assunzione di amlodipina i pazienti avvertono vertigini, mal di testa, affaticamento o nausea, la loro reazione può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione

Modalità di somministrazione

Exforge N può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere, con acqua, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino.

Posologia

La dose raccomandata di Exforge N è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Prima di passare a Exforge N, lo stato del paziente deve essere controllato con dosi stabili di farmaci singoli assunti contemporaneamente. La dose di Exforge N deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione utilizzati al momento del cambio di terapia.

La dose massima raccomandata di Exforge N è 10 mg/320 mg/25 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Compromissione renale

Poiché il prodotto contiene idroclorotiazide, Exforge N è controindicato nei pazienti con anuria e grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min/1,73 m²).

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Compromissione epatica

Poiché il prodotto contiene valsartan, Exforge N è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg; pertanto Exforge N non è indicato per questa categoria di pazienti. Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per l’amlodipino nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando si passa alla terapia con Exforge N in pazienti ipertesi con compromissione epatica, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipino.

Scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie

L’esperienza nell’uso di Exforge N, specialmente alle dosi massime, nei pazienti con scompenso cardiaco e malattie delle arterie coronarie è limitata. Si raccomanda cautela nell’uso del farmaco in questi pazienti, in particolare per la dose massima di Exforge N 10 mg/320 mg/25 mg.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Si raccomanda cautela, con monitoraggio frequente della pressione arteriosa, nell’uso del farmaco nei pazienti anziani, in particolare per la dose massima di Exforge N 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull’uso del farmaco in questa popolazione sono limitati. Quando si passa alla terapia con Exforge N in pazienti anziani, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipino.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Exforge N nella popolazione pediatrica (pazienti di età inferiore a 18 anni) per il trattamento dell’ipertensione arteriosa.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia nell’uso nei bambini non sono state stabilite; pertanto il farmaco non deve essere utilizzato in questa fascia d’età.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non sono disponibili dati su sovradosaggio con Exforge N. Il sintomo principale di sovradosaggio potrebbe essere una marcata ipotensione arteriosa con vertigini. Il sovradosaggio di amlodipino può causare una marcata vasodilatazione periferica e possibilmente tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, inclusi shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Tra i fattori predisponenti all’edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime manovre di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) effettuate per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento

Amlodipino/valsartan/idroclorotiazide

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa da sovradosaggio di Exforge N richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizione delle gambe sollevata, controllo del volume ematico circolante e del diuresi. Farmaci vasocostrittori possono essere appropriati per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni al loro uso. L’amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace nel contrastare gli effetti della bloccata dei canali del calcio.

Amlodipino

Se il tempo trascorso dall’ingestione è breve, si deve considerare l’induzione del vomito o il lavaggio gastrico. L’assunzione di carbone attivo in volontari sani immediatamente o 2 ore dopo l’assunzione di amlodipino ha ridotto in modo significativo l’assorbimento dell’amlodipino.

È improbabile che l’amlodipino venga eliminato con l’emodialisi.

Valsartan

È improbabile che il valsartan venga eliminato con l’emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è accompagnato da carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovute a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie, specialmente in caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o alcuni farmaci antiaritmici.

Non è stato stabilito il grado di eliminazione dell’idroclorotiazide durante l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Exforge N riportato di seguito si basa sugli studi clinici del medicinale e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti: amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza di Exforge N è stata valutata alla dose massima di 10 mg / 320 mg / 25 mg in uno studio clinico controllato di breve durata (8 settimane) su 2271 pazienti, di cui 582 trattati con valsartan in associazione ad amlodipina e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati erano generalmente lievi e transitori e solo raramente richiedevano l’interruzione della terapia. In questo studio clinico controllato con trattamento attivo, le cause più comuni di interruzione del trattamento con Exforge N sono state capogiri e ipotensione (0,7%).

In uno studio clinico controllato della durata di 8 settimane non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o significativamente inattesi con la terapia tripla, rispetto agli effetti noti delle monoterapie o delle terapie doppie con i singoli componenti del medicinale.

In uno studio clinico controllato di 8 settimane, i cambiamenti nei parametri di laboratorio osservati con Exforge N sono stati di lieve entità e corrispondevano al meccanismo d’azione farmacologico dei singoli agenti usati come monoterapia. La presenza di valsartan nella combinazione tripla attenua l’effetto ipokaliemizzante dell’idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati elencati nella tabella 2 per classi di sistemi e organi (MedDRA) e per frequenza si riferiscono a Exforge N (amlodipina/valsartan/idroclorotiazide) e separatamente ad amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000; non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

*Più associato con colestasi.

Carcinoma della pelle non melanoma: sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa dose-risposta tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo del CNMP.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo protetto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Farma S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Provinciale Scauri 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia