INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EVROFEV (EUROFEB)

Skład:

substancja czynna: febukostat;

1 tabletka powlekana zawiera febukostatu 80 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna; laktoza, monohydrat; sodowa sól kroskarboksycelulozy; hydroksypropyloceluloza; sodowy laurylosiarczan; laktoza bezwodna; dwutlenek krzemu, koloidalny bezwodny; stearynian magnezu;

warstwa powłokowa: alkohol poliwinylowy (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy (makrogol 3350) (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, elipsoidalne, dwuwypukłe, od jasnożółtego do żółtego koloru, z wygrawerowanym oznaczeniem „80” lub „120” po jednej stronie i gładką powierzchnią po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w leczeniu padaczki. Środki hamujące powstawanie kwasu moczowego. Kod ATC M04A A03.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w wyniku reakcji: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Katalizatorem obu etapów tej reakcji jest ksantynooksydaza. Febuksostat jest pochodną 2-arylotiazolu, którego działanie terapeutyczne wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy poprzez selektywne hamowanie ksantynooksydazy. Febuksostat jest silnym i selektywnym niepurynowym inhibitorem ksantynooksydazy (NP-SIXO), którego stała hamowania (Ki) in vitro wynosi poniżej 1 nanomola. Wykazano, że febuksostat znacząco hamuje aktywność zarówno utlenionej, jak i zredukowanej formy ksantynooksydazy. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryn lub pirymidyn, takich jak guaninadezaminaza, hipoksantynoguaninofosforibotransferaza, orotatofosforibotransferaza, orotydynomonofosforanodekarboksylaza czy purynonukleozydofosforylaza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Przeciw podagrze

Skuteczność febuksostatu została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych fazy III (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS, opisane poniżej), w których wzięło udział 4101 pacjentów z hiperurykemią i podagrą. W każdym z tych głównych badań fazy III febuksostat skuteczniej niż allopurinol obniżał stężenie kwasu moczowego w surowicy i utrzymywał je na odpowiednim poziomie. Głównym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT była frakcja pacjentów, u których w ciągu ostatnich trzech miesięcy stężenie kwasu moczowego w surowicy nie przekraczało 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu CONFIRMS fazy III, którego wyniki stały się dostępne po pierwszej rejestracji febuksostatu, głównym punktem końcowym skuteczności była frakcja pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy nie przekraczało 6,0 mg/dl w dniu ostatniej wizyty. Do tych badań nie włączano pacjentów po przeszczepieniu narządów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badanie APEX. Badanie skuteczności febuksostatu z kontrolą placebo i allopurinolem fazy III (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem trwającym 28 tygodni. Zrandomizowano łącznie 1072 pacjentów: placebo (n=134), febuksostat 80 mg raz dziennie (n=267), febuksostat 120 mg raz dziennie (n=269), febuksostat 240 mg raz dziennie (n=134) lub allopurinol 300 mg raz dziennie (n=258) dla pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub 100 mg raz dziennie (n=10) dla pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). W celu oceny bezpieczeństwa febuksostat podawano w dawce 240 mg (dwukrotnie wyższej niż maksymalna zalecana dawka).

Badanie APEX wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów leczenia – febuksostatem 80 mg raz dziennie i febuksostatem 120 mg raz dziennie – w porównaniu z allopurinolem w standardowej dawce 300 mg (n = 258)/100 mg (n=10) w zakresie obniżania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz tabela 1 i rys. 1).

Badanie FACT. Badanie skuteczności febuksostatu z kontrolą allopurinolem (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) fazy III było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem trwającym 52 tygodnie. Zrandomizowano łącznie 760 pacjentów: febuksostat 80 mg raz dziennie (n = 256), febuksostat 120 mg raz dziennie (n = 251) oraz allopurinol 300 mg raz dziennie (n = 253).

Badanie FACT wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów – febuksostat 80 mg raz dziennie i febuksostat 120 mg raz dziennie – w porównaniu z allopurinolem w standardowej dawce 300 mg w zakresie obniżania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W tabeli 1 przedstawiono wyniki oceny głównego punktu końcowego skuteczności.

Tabela 1

Frakcja pacjentów z stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas trzech ostatnich miesięcznych wizyt

Po zastosowaniu febuksostatu obserwowano szybkie i długotrwałe obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi do < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano już w drugim tygodniu badania i utrzymywało się dalej w trakcie leczenia. Na rys. 1 przedstawiono średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w zależności od czasu dla każdej grupy terapeutycznej w obu głównych badaniach fazy 3.

Rysunek 1

Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi według danych z połączonych badań kontrolnych (faza 3)

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz dziennie; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i < 2,0 mg/dl otrzymywało allopurynol w dawce 100 mg raz dziennie (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Febuksostat w dawce 240 mg podawano w celu oceny bezpieczeństwa przy dawce dwukrotnie wyższej niż maksymalna zalecana.

Badanie CONFIRMS. Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 3 trwającym 26 tygodni, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem w dawkach 300 mg i 200 mg u pacjentów z podagrą i hiperurykemią. Ogółem zrandomizowano 2269 pacjentów: febuksostat 40 mg raz dziennie (n=757), febuksostat 80 mg raz dziennie (n=756) oraz allopurynol 300/200 mg raz dziennie (n=756). Co najmniej 65 % pacjentów miało zaburzenia funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (z klirem kreatyniny 30–89 ml/min). Zapobieganie napadom podagry było obowiązkowe przez 26 tygodni.

Udział pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w ostatniej wizycie wynosił odpowiednio 45 % dla febuksostatu 40 mg, 67 % – dla febuksostatu 80 mg i 42 % – dla allopurynolu 300/200 mg.

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

W badaniu APEX oceniano skuteczność leku w grupie 40 pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (tj. z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). Pacjentom tym, którzy zostali zrandomizowani do grupy allopurynolu, dawkę leku zmniejszono do 100 mg raz dziennie. Pierwotny punkt końcowy skuteczności osiągnięto w grupie febuksostatu u 44 % pacjentów (80 mg raz dziennie), 45 % (120 mg raz dziennie) i 60 % (240 mg raz dziennie) w porównaniu z 0 % w grupach allopurynolu 100 mg raz dziennie i placebo.

Nie zaobserwowano istotnych różnic klinicznych w obniżeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w procentach u zdrowych ochotników niezależnie od stanu czynności nerek (58 % w grupie z normalną funkcją nerek i 55 % w grupie z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek).

Przeprowadzony prospektywnie analizą z udziałem pacjentów z podagrą i zaburzeniami funkcji nerek w badaniu CONFIRMS wykazał, że febuksostat był istotnie skuteczniejszy: poziom kwasu moczowego w surowicy krwi obniżał się do poziomu < 6,0 mg/dl w porównaniu z poziomem uzyskanym przy stosowaniu allopurynolu 300 mg/200 mg u pacjentów z podagrą i zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (65 % badanych).

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl

Początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl obserwowano u około 40 % pacjentów (połączone badania APEX i FACT). W tej grupie pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl w ostatnich 3 wizytach) osiągnięto w podgrupie febuksostatu u 41 % pacjentów (80 mg raz dziennie), u 48 % pacjentów (120 mg raz dziennie) i u 66 % pacjentów (240 mg raz dziennie) w porównaniu z 9 % w grupie allopurynolu 300 mg/100 mg raz dziennie i 0 % w grupie placebo.

Według danych z badania CONFIRMS udział pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl w ostatniej wizycie), w grupie pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl, którzy otrzymywali febuksostat 40 mg raz dziennie, wynosił odpowiednio 27 % (66/249), febuksostat 80 mg raz dziennie 49 % (125/254) i allopurynol 300 mg/200 mg raz dziennie 31 % (72/230).

Kliniczne wyniki: odsetek pacjentów wymagających leczenia napadów podagry

Badanie APEX. W trakcie 8-tygodniowego okresu profilaktycznego odsetek pacjentów z grupy terapeutycznej febuksostat 120 mg (36 %), którzy wymagali leczenia napadów podagry, porównano z pacjentami, którzy stosowali febuksostat 80 mg (28 %), allopurynol 300 mg (23 %) i placebo (20 %). Częstotliwość napadów była wyższa po okresie profilaktycznym i stopniowo zmniejszała się z czasem. Od 46 do 55 % pacjentów leczono z powodu napadów podagry od 8 tygodnia i od 28 tygodnia. Napady podagry, które wystąpiły w ciągu ostatnich 4 tygodni badań (24–28 tygodni), obserwowano u 15 % pacjentów (febuksostat 80, 120 mg), 14 % pacjentów (allopurynol 300 mg) i 20 % pacjentów (placebo).

Badanie FACT. W trakcie 8-tygodniowego okresu profilaktycznego odsetek pacjentów z grupy terapeutycznej febuksostat 120 mg (36 %), którzy wymagali leczenia napadów podagry, porównano z pacjentami z obu grup terapeutycznych, w których stosowano febuksostat 80 mg (22 %) i allopurynol 300 mg (21 %). Po 8-tygodniowym okresie profilaktycznym częstotliwość napadów wzrosła i stopniowo zmniejszyła się (64 % i 70 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie z powodu napadów podagry od 8 do 52 tygodnia). Napady podagry w ciągu ostatnich 4 tygodni badań (49–52 tydzień) obserwowano u 6–8 % pacjentów (febuksostat 80 mg, 120 mg) i u 11 % pacjentów (allopurynol 300 mg).

Udział pacjentów, którzy wymagali leczenia zaostrzeń podagry (badania APEX i FACT), był niższy w grupach, w których średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi po leczeniu obniżało się do < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl lub < 4,0 mg/dl w porównaniu z grupami, w których średnie stężenie kwasu moczowego wynosiło ≥ 6,0 mg/dl w ostatnich 32 tygodniach leczenia (od 20–24 tygodnia do 49–52 tygodnia).

W trakcie badania CONFIRMS udział pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów podagry (1 dzień co 6 miesięcy), wynosił 31 % i 25 % w grupach, które otrzymywały odpowiednio febuksostat 80 mg i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w stosunku pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów podagry, między grupami, które stosowały febuksostat 80 mg i 40 mg.

Długoterminowe badania otwarte rozszerzone

Badanie EXCEL (C02-021). Badanie EXCEL było trzyletnim, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, rozszerzonym, kontrolowanym allopurynolem badaniem bezpieczeństwa fazy 3, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa z udziałem pacjentów, którzy ukończyli główne badania fazy 3 (APEX lub FACT). Ogółem do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg raz dziennie (n=649), febuksostat 120 mg raz dziennie (n=292) oraz allopurynol 300/100 mg raz dziennie (n=145). U około 69 % pacjentów nie była wymagana korekta terapii w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego leczenia. Pacjenci, u których poziom stężenia kwasu moczowego w surowicy przy trzykrotnym kolejnym pomiarze wynosił > 6,0 mg/dl, zostali wykluczeni z badania.

Poziomy stężenia kwasu moczowego w surowicy z czasem się nie zmieniły (np. u 91 % i 93 % pacjentów, którzy początkowo stosowali febuksostat w dawkach odpowiednio 80 mg i 120 mg, poziomy stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiły < 6,0 mg/dl w 36. miesiącu).

Według danych z trzyletniego obserwowania u mniej niż 4 % pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów, zaobserwowano zmniejszenie częstotliwości napadów podagry w okresie 16–24 miesięcy i 30–36 miesięcy (tj. u ponad 96 % pacjentów nie było potrzeby leczenia napadów).

U 46 % i 38 % pacjentów, którzy otrzymywali ostateczne stabilne leczenie febuksostatem w dawce odpowiednio 80 lub 120 mg raz dziennie, obserwowano całkowite zniknięcie pierwotnego guza dotykalnego od początku do ostatniej wizyty.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było pięcioletnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzonym badaniem bezpieczeństwa fazy 2, przeprowadzonym z udziałem pacjentów, którzy zakończyli 4-tygodniowe podwójnie ślepe dawkowanie febuksostatu w badaniu TMX-00-004. Badanie obejmowało 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febuksostat 80 mg raz dziennie. U 62 % pacjentów nie była wymagana korekta dawki w celu utrzymania poziomu stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl, a 38 % pacjentów wymagało korekty dawki w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego stężenia.

Udział pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w ostatniej wizycie wynosił powyżej 80 % (81–100 %) dla każdej z grup według dawki febuksostatu.

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów, którzy otrzymywali febuksostat, obserwowano niewielkie zmiany parametrów wątrobowych (5,0 %). Częstotliwość tych zmian była podobna do tej przy stosowaniu allopurynolu (4,2 %) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W długoterminowych, otwartych, rozszerzonych badaniach u pacjentów, którzy otrzymywali febuksostat (5,5 %) lub allopurynol (5,8 %) przez dłuższy czas, obserwowano podwyższenie poziomu TSH (> 5,5 µIU/ml) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Badania długoterminowe po rejestracji

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem braku mniejszej skuteczności, w którym porównywano wyniki chorób układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z podagrą i chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym zawałem mięśnia sercowego, hospitalizacją z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegiem rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, udarem, hospitalizacją z powodu przejściowego ataku niedokrwiennego, chorobą naczyń obwodowych lub cukrzycą z objawami mikroangiopatii lub makroangiopatii. W celu osiągnięcia poziomu sUA poniżej 6 mg/dl dawkę febuksostatu dopasowywano z 40 mg do 80 mg (niezależnie od funkcji nerek), a dawkę allopurynolu dopasowywano krokowo o 100 mg z 300 do 600 mg u pacjentów z normalną funkcją nerek i niewydolnością nerek w stopniu łagodnym oraz z 200 do 400 mg u pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu umiarkowanym.

Pierwotnym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do pierwszego wystąpienia MACE (ważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe), składającego się z niezgonnego zawału mięśnia sercowego, niezgonnego udaru, śmiertelnego skutku z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i niestabilnej dławicy piersiowej z pilną rewaskularyzacją wieńcową.

Wskazniki końcowe (pierwotne i wtórne) analizowano zgodnie z analizą zgodną z zamiarem leczenia (ITT), obejmującą wszystkich podmiotów, którzy zostali zrandomizowani i otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w trakcie podwójnie ślepego badania.

Ogółem 56,6 % pacjentów przedwcześnie zakończyło leczenie badawcze, a 45 % pacjentów nie ukończyło wszystkich wizyt badawczych.

Ogółem 6190 pacjentów było pod obserwacją przez 32 miesiące, średnia długość oddziaływania wynosiła 728 dni dla pacjentów z grupy febuksostatu (n=3098) i 719 dni dla pacjentów z grupy allopurynolu (n=3092).

Pierwotny punkt końcowy MACE obserwowano z podobnymi wskaźnikami w grupach leczenia febuksostatem i allopurynolem (10,8 % kontra 10,4 % pacjentów odpowiednio; stosunek ryzyka [HR] 1,03; dwustronny powtarzany 95 % przedział ufności [CI] 0,89–1,21).

Przy analizie poszczególnych składników MACE częstość śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego była wyższa w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (4,3 % kontra 3,2 % pacjentów; HR 1,34; 95 % CI 1,03–1,73). Częstotliwość innych zdarzeń MACE była podobna w grupach febuksostatu i allopurynolu, tj. niezgonnego zawału mięśnia sercowego (3,6 % kontra 3,8 % pacjentów; HR 0,93; 95 % CI 0,72–1,21), niezgonnego udaru (2,3 % kontra 2,3 % pacjentów; HR 1,01; 95 % CI 0,73–1,41) i pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6 % kontra 1,8 % pacjentów; HR 0,86; 95 % CI 0,59–1,26).

Częstotliwość śmiertelności z wszelkich przyczyn była również wyższa w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (7,8 % kontra 6,4 % pacjentów; HR 1,22; 95 % CI 1,01–1,47), co głównie wynikało z wyższego poziomu śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego w tej grupie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tempa hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu arytmii niezwiązanej z niedokrwieniem, zdarzeń zatorowo-embolicznych żylno-płucnych oraz hospitalizacji z powodu przejściowych napadów niedokrwiennych były porównywalne dla febuksostatu i allopurynolu.

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z maskowaniem punktu końcowego, w którym porównywano profil bezpieczeństwa febuksostatu i allopurynolu dla układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w warunkach, gdy odkładanie uranów już miało miejsce) i czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (CSZ) (tj. pacjentów w wieku powyżej 60 lat i co najmniej z jednym innym czynnikiem ryzyka CSZ). Pacjenci spełniający kryteria włączenia do badania otrzymywali leczenie allopurynolem przed randomizacją i, jeśli to było konieczne, ich dawkę dostosowano zgodnie z oceną kliniczną, zaleceniami Europejskiej Ligi ds. Walki z Reumatyzmem (EULAR) i zatwierdzonym schematem dawkowania. Na końcu fazy przygotowawczej stosowania allopurynolu pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) lub pacjenci, którzy otrzymywali maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania leczenia albo febuksostatem, albo allopurynolem. Pierwotnym punktem końcowym badania FAST był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego zdarzenia wchodzącego w skład złożonego punktu końcowego Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), w tym:

• hospitalizacja z powodu niezgonnego zawału mięśnia sercowego (ZMS) / ostrego zespołu wieńcowego (OZW) z dodatnią reakcją na biomarkery;
• niezgonny udar;
• śmiertelny skutek w wyniku powikłań sercowo-naczyniowych.

Pierwotna analiza opierała się na podejściu uwzględniającym dane pacjentów, którzy otrzymywali leczenie.

Ogółem zrandomizowano 6128 pacjentów, z których 3063 otrzymywało febuksostat i 3065 – allopurynol.

W pierwotnej analizie danych pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, febuksostat nie ustępował allopurynolowi pod względem częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego, który obserwowano u 172 pacjentów (1,72/100 pacjentów-roku) w grupie febuksostatu w porównaniu z 241 pacjentami (2,05/100 pacjentów-roku) w grupie allopurynolu, ze skorygowanym stosunkiem ryzyka [HR] 0,85 (95 % CI: 0,70, 1,03), p <0,001. Analiza danych pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, dla pierwotnego punktu końcowego w podgrupie pacjentów z ZMS, udarem lub OZW w wywiadzie nie wykazała istotnej różnicy między grupami leczenia: 635 (9,5 %) pacjentów z zdarzeniami w grupie febuksostatu i 83 (11,8 %) pacjentów z zdarzeniami w grupie allopurynolu; skorygowane stosunek ryzyka [HR] 1,02 (95 % CI: 0,74–1,42); p = 0,202.

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem śmiertelności z powodu CSZ ani z innych przyczyn zarówno ogólnie, jak i w podgrupie pacjentów z ZMS, udarem lub OZW w wywiadzie. Ogólnie, w grupie febuksostatu było mniej śmiertelnych skutków (62 przypadki śmiertelne z powodu CSZ i 108 przypadków śmiertelnych z innych przyczyn) niż w grupie allopurynolu (82 przypadki śmiertelne z powodu CSZ i 174 przypadki śmiertelne z innych przyczyn).

Przy leczeniu febuksostatem obserwowano większe obniżenie poziomu kwasu moczowego w porównaniu z leczeniem allopurynolem.

Zespół rozpadu guza (ZRG)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu w profilaktyce i leczeniu ZRG oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Febuksostat wykazał lepszy i szybszy efekt w obniżaniu poziomu uranów w porównaniu z allopurynolem.

FLORENCE było randomizowanym (1:1), podwójnie ślepym badaniem kontrolnym fazy III, przeprowadzonym w celu porównania febuksostatu w dawce 120 mg raz dziennie i allopurynolu w dawce 200–600 mg na dobę (średnia dawka dzienna allopurynolu) [± odchylenie standardowe]: 349,7 ± 112,90 mg) w warunkach kontroli stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Wybrani pacjenci powinni być kandydatami do leczenia allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburikazy. Pierwotne punkty końcowe stanowiły pole pod krzywą stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi (AUC sUA1-8) i zmiana poziomu kreatyniny w surowicy krwi (sC), od pierwszego do ósmego dnia każda.

Do badania włączono 346 pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali chemioterapię i mieli średnie/wysokie ryzyko rozwoju ZRG. Średnia wartość AUC sUA1-8 (mg × h/dl) była istotnie niższa przy stosowaniu febuksostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu z 708,0 ± 234,42; średnia najmniejszych kwadratów dla różnicy: -196,794 [95 % przedział ufności: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi było istotnie niższe przy stosowaniu febuksostatu, począwszy od pierwszych 24 godzin leczenia i w dowolnym późniejszym momencie czasu. Nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie pod względem średniego stężenia kreatyniny w surowicy (%) między febuksostatem i allopurynolem (-0,83 ± 26,98 w porównaniu z -4,92 ± 16,70 odpowiednio; średnia najmniejszych kwadratów dla różnicy: 4,0970 [95 % przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Biorąc pod uwagę wtórne punkty końcowe, nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie pod względem częstości wystąpienia laboratorycznie potwierdzonego ZRG (8,1 % i 9,2 % dla febuksostatu i allopurynolu odpowiednio; ryzyko względne: 0,875 [95 % przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) i klinicznego zespołu rozpadu guza (1,7 % i 1,2 % dla febuksostatu i allopurynolu odpowiednio; ryzyko względne: 0,994 [95 % przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstotliwość wszystkich objawów i objawów występujących w trakcie leczenia, a także reakcji niepożądanych wynosiła 67,6 % w porównaniu z 64,7 % i 6,4 % w porównaniu z 6,4 % dla febuksostatu i allopurynolu odpowiednio. W badaniu FLORENCE febuksostat wykazał lepszy i szybszy efekt w obniżaniu poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Dane dotyczące porównania febuksostatu i rasburikazy są obecnie niedostępne. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały ustalone u pacjentów z ostrym, ciężkim ZRG, np. u pacjentów, u których inne formy terapii obniżania uranów są nieskuteczne.

Farmakokinetyka

U zdrowych ochotników maksymalna stężenie w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą (AUC) zwiększały się proporcjonalnie do dawki po jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu febuksostatu w dawkach od 10 do 120 mg. Przy dawkach od 120 do 300 mg wzrost AUC był większy niż proporcjonalny do dawki. Przy stosowaniu dawek 10–240 mg co 24 godziny nie obserwowano akumulacji febuksostatu. Przewidywany średni okres półtrwania terminalnego (t1/2) febuksostatu wynosił około 5–8 godzin. Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyki/farmakodynamiki na podstawie danych uzyskanych od 211 pacjentów z hiperurykemią i podagrą, którzy stosowali febuksostat w dawkach 40–240 mg raz dziennie. Ogólnie uzyskane wartości parametrów farmakokinetycznych odpowiadały tym u zdrowych ochotników, które są zatem dobrym modelem do oceny farmakokinetyki/farmakodynamiki leku u pacjentów z podagrą.

Wchłanianie. Febuksostat jest szybko (tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) 1,0–1,5 godziny) i dobrze (co najmniej 84 %) wchłaniany. Po jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu febuksostatu doustnie w dawkach 80 mg lub 120 mg raz dziennie Cmax wynosiła odpowiednio 2,8–3,2 µg/ml i 5,0–5,3 µg/ml. Bezpośredniej bio dostępności tabletek febuksostatu nie analizowano. Po wielokrotnym stosowaniu w dawce 80 mg raz dziennie lub po jednorazowym stosowaniu w dawce 120 mg w połączeniu z tłustym posiłkiem Cmax zmniejszała się o 49 % i 38 %, a AUC – o 18 % i 16 % odpowiednio. Jednak nie towarzyszyły temu klinicznie istotne zmiany stopnia obniżenia poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi (przy wielokrotnym stosowaniu w dawce 80 mg). Zatem febuksostat można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład. Przewidywany objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss/F) dla febuksostatu zmienia się od 29 do 75 l po doustnym podaniu w dawce 10–300 mg. Stopień wiązania febuksostatu z białkami osocza krwi (głównie z albuminą) wynosi 99,2 % i nie zmienia się przy zwiększaniu dawki z 80 do 120 mg. Dla aktywnych metabolitów febuksostatu stopień wiązania z białkami osocza krwi waha się od 82 do 91 %.

Metabolizm. Febuksostat jest aktywnie metabolizowany drogą koniugacji z udziałem uridylo-difosfato-glukuronosylotransferazy (UDP-glukuronosylotransferazy) i utleniania z udziałem enzymów układu cytochromu P 450 (CYP). Ogółem zidentyfikowano 4 farmakologicznie aktywne hydroksylowe metabolity febuksostatu, z których 3 wykryto w osoczu krwi człowieka. Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że te utlenione metabolity powstają głównie pod wpływem CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, podczas gdy glukuronid febuksostatu powstaje głównie pod wpływem UDP-glukuronosylotransferazy 1A1, 1A8 i 1A9.

Wydalanie. Febuksostat jest wydalany z organizmu przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu 14C-febuksostatu w dawce 80 mg około 49 % wydalało się z moczem w postaci niezmienionego febuksostatu (3 %), acylglukuronidu substancji czynnej (30 %), znanych utlenionych metabolitów i ich koniugatów (13 %) oraz innych nieznanych metabolitów (3 %). Oprócz wydalania nerkowego, około 45 % dawki wydalało się z kałem w postaci niezmienionego febuksostatu (12 %), acylglukuronidu substancji czynnej (1 %), znanych utlenionych metabolitów i ich koniugatów (25 %) oraz innych nieznanych metabolitów (7 %).

Niewydolność nerek

Po wielokrotnym stosowaniu febuksostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano zmian Cmax febuksostatu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie całkowite AUC febuksostatu zwiększało się około 1,8-krotnie: od 7,5 µg × godzina/ml u pacjentów z normalną funkcją nerek do 13,2 µg × godzina/ml u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Cmax i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2- i 4-krotnie. Jednak pacjentom z niewydolnością nerek w stopniu łagodnym lub umiarkowanym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Niewydolność wątroby

Po wielokrotnym stosowaniu febuksostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano istotnych zmian Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów u pacjentów z łagodną (klasa A według skali Childa-Pugh) i umiarkowaną (klasa B według skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Badanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według skali Childa-Pugh) nie przeprowadzono.

Wiek

Po wielokrotnym doustnym stosowaniu febuksostatu nie zaobserwowano istotnych zmian AUC febuksostatu i jego metabolitów u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Płeć

Po wielokrotnym doustnym stosowaniu febuksostatu Cmax i AUC febuksostatu u kobiet były odpowiednio o 24 % i 12 % wyższe niż u mężczyzn. Jednak Cmax i AUC skorygowane za masę ciała były podobne dla obu grup, dlatego zmiana dawki febuksostatu w zależności od płci nie jest wymagana.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Evrofev w dawce 80 mg i 120 mg

Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach towarzyszących odkładaniu się kryształów moczanów, w tym w przypadku obecności tofusów i/lub aktualnego lub w wywiadzie występującego artretyzmu podagrycznego.

Evrofev w dawce 120 mg

Leczenie i zapobieganie hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem zespołu lizy guza (ZLG).

Evrofev wskazany jest dorosłym pacjentom.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z pozostałych składników leku wymienionych w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Merkaptopuryna/azatiopryna

Ze względu na mechanizm działania febuksostat hamuje ksantynooksydazę, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Hamowanie ksantynooksydazy może prowadzić do wzrostu stężenia obu leków we krwi, co może powodować reakcję mielotoksyczną. W przypadku jednoczesnego stosowania febuksostatu dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w porównaniu z wcześniejszą dawką (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Skuteczność proponowanej korekty dawki, opartej na modelowaniu i analizie symulacyjnej danych przedklinicznych uzyskanych na szczurach, potwierdzono wynikami klinicznego badania interakcji leków u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali azatioprynę 100 mg oddzielnie oraz zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg). Badania interakcji febuksostatu podczas cytotoksycznej chemioterapii nie przeprowadzono. W trakcie badania referencyjnego pacjentom z ZLG zastosowano febuksostat w dawce 120 mg w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii, w tym z przeciwciałami monoklonalnymi. Jednakże w trakcie tego badania nie badano interakcji lek–lek ani lek–choroba. Dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji z dowolnymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi łącznie.

Rosiglitazon/substraty CYP2C8

Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 120 mg raz dziennie oraz jednorazowej dawki doustnej rosiglitazonu 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rosiglitazonu ani jego metabolitu N-dezmetylrosiglitazonu, co pokazuje, że febuksostat nie hamuje enzymu CYP2C8 in vivo. W związku z tym jednoczesne stosowanie febuksostatu z rosiglitazonem lub innymi substratami CYP2C8 nie wymaga korekty dawki tych leków.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji febuksostatu u zdrowych ochotników w celu oceny wpływu hamowania ksantynooksydazy na wzrost stężenia teofiliny we krwi, obserwowany również przy innych inhibitorach ksantynooksydazy. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie powodowało żadnych interakcji farmakokinetycznych ani wpływu na bezpieczeństwo teofiliny. W związku z tym febuksostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofiliną bez szczególnych ostrzeżeń. Brak danych dotyczących dawki febuksostatu 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od aktywności enzymu UDP-glukuronosylotransferazy. Leki hamujące proces glukuronidacji, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i probenecyd, teoretycznie mogą wpływać na wydalanie febuksostatu. U zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu febuksostatu i naproksenu po 250 mg dwa razy dziennie zaobserwowano zwiększenie działania febuksostatu (Cmax (maksymalne stężenie) o 28%, AUC (pole pod krzywą) o 41%, t1/2 (okres półtrwania) o 26%). W trakcie badań klinicznych stosowanie naproksenu i innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem reakcji niepożądanych.

Febuksostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez zmiany dawek.

Induktory glukuronidacji

Silne induktory enzymu UDP-glukuronosylotransferazy mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febuksostatu. U pacjentów stosujących silne induktory glukuronidacji zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego we krwi po 1–2 tygodniach jednoczesnej terapii. Po odstawieniu induktora glukuronidacji możliwe jest wzrost stężenia febuksostatu we krwi.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfin

Febuksostat można stosować jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez zmiany dawek leków.

Nie trzeba również zmieniać dawki febuksostatu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Jednoczesne stosowanie febuksostatu z warfiną nie wymaga zmiany dawki tego ostatniego. Stosowanie u zdrowych ochotników febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz dziennie) z warfiną nie wpływało na farmakokinetykę tego ostatniego. Jednoczesne stosowanie z febuksostatem nie wpływało również na INR ani aktywność czynnika VII.

Desipramina/substraty CYP2D6

Dane uzyskane in vitro wskazują, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniach u zdrowych ochotników otrzymujących febuksostat 120 mg raz dziennie zaobserwowano wzrost AUC desipraminy (substrat CYP2D6) o 22%, co wskazuje na słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo.

W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu febuksostatu z substratami CYP2D6 nie ma potrzeby zmiany ich dawek.

Leki przeciwwskazowe (antacidy)

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu obserwuje się opóźnienie wchłaniania febuksostatu (około 1 godzina) oraz zmniejszenie Cmax o 32%, natomiast AUC febuksostatu istotnie się nie zmienia, dlatego febuksostat można stosować z lekami przeciwwskazowymi.

Szczególne środki ostrożności

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Podczas opracowywania leku oraz w jednym z badań pozarejestracyjnych (CARES) u pacjentów z już istniejącymi poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niestabilna dławica piersiowa) obserwowano większą liczbę powikłań sercowo-naczyniowych zakończonych śmiercią w porównaniu z allopurynolem.

Jednak w kolejnym badaniu pozarejestracyjnym (FAST) febuksostat nie ustępował allopurynolowi pod względem częstości zarówno zgonów, jak i niezgonnych powikłań sercowo-naczyniowych. Leczenie tej grupy pacjentów należy prowadzić ostrożnie i pod regularną kontrolą.

Szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa febuksostatu dla układu sercowo-naczyniowego znajdują się w punktach „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”.

Profilaktyka i leczenie hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespół lizy nowotworowej (ZLN)

Pacjenci poddawani chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLN, którzy stosują febuksostat, powinni być pod kontrolą kardiologa w przypadku wskazań klinicznych.

Alergia/nadwrażliwość na leki

W ramach nadzoru pozarejestrowego pojawiały się rzadkie doniesienia o poważnych reakcjach alergicznych/reakcjach nadwrażliwości, w tym zagrażujących życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrodermy epidermalnej oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/szoku anafilaktycznego. W większości przypadków reakcje te występowały w ciągu pierwszego miesiąca stosowania febuksostatu. U większości, ale nie wszystkich pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek i/lub nadwrażliwość na allopurynol w wywiadzie. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnym (zespołu DRESS), w niektórych przypadkach były związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, nerkowymi lub wątrobowymi.

Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i objawach nadwrażliwości/alergii, a także należy obserwować ich pod kątem rozwoju takich reakcji. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, stosowanie febuksostatu należy natychmiast przerwać, ponieważ wcześniejsze przerwanie stosowania poprawia rokowanie. Jeśli u pacjenta rozwinie się reakcja alergiczna/reakcja nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, lub ostra reakcja anafilaktyczna/szok, ponowne przepisanie febuksostatu jest przeciwwskazane.

Zaostrzenie (napad) podagry

Leczenie febuksostatem należy rozpoczynać dopiero po ustąpieniu zaostrzenia choroby. Febuksostat może sprowokować napad podagry na początku leczenia z powodu zmiany stężenia kwasu moczowego we krwi osoczu w wyniku uwalniania uranów z rezerwuarów. Na początku leczenia febuksostatem zaleca się podawanie leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ) lub kolchicyny przez co najmniej 6 miesięcy w celu zapobiegania napadom podagry.

W przypadku wystąpienia napadu podagry w trakcie stosowania febuksostatu leczenie należy kontynuować. Jednocześnie należy prowadzić odpowiednią, indywidualną terapię zaostrzenia podagry. W długotrwałym leczeniu febuksostatem częstość i nasilenie napadów podagry zmniejszają się.

Odkładanie ksenanów

U pacjentów z przyspieszonym tworzeniem się uranów (np. na tle nowotworów złośliwych i ich leczenia lub przy zespole Lescha-Nyhana) może dojść do istotnego wzrostu całkowitego stężenia ksenanów w moczu, co w rzadkich przypadkach może towarzyszyć ich odkładaniu się w drogach moczowych. Nie obserwowano tego w podstawowym badaniu klinicznym febuksostatu przy ZLN. Ze względu na ograniczone doświadczenie stosowanie febuksostatu nie jest wskazane u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Nie zaleca się stosowania febuksostatu pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują merkaptopurynę/azatioprynę, ponieważ inhibicja ksenanooksydazy przez febuksostat może prowadzić do wzrostu stężenia merkaptopuryny/azatiopryny we krwi osoczu, co może spowodować silną toksyczność.

Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej poprzednio przepisanej dawki, aby zapobiec możliwym skutkom hematologicznym (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentów należy dokładnie kontrolować, a dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy odpowiednio dostosować na podstawie oceny odpowiedzi terapeutycznej i wystąpienia możliwych efektów toksycznych.

Pacjenci po przeszczepie narządu

Brak doświadczenia w stosowaniu febuksostatu u tej grupy pacjentów, dlatego stosowanie leku nie jest wskazane.

Teofilina

Jednorazowe jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie wykazało żadnych interakcji farmakokinetycznych. Febuksostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofoliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny we krwi osoczu. Brak danych dotyczących dawki febuksostatu 120 mg.

Choroby wątroby

W trakcie połączonej fazy badań klinicznych III, u 5,0% pacjentów przyjmujących febuksostat obserwowano niewielkie zmiany parametrów wątrobowych, dlatego zaleca się sprawdzenie czynności wątroby przed przepisaniem febuksostatu oraz w trakcie leczenia w przypadku wskazań.

Choroby tarczycy

U 5,5% pacjentów, którzy długoterminowo przyjmowali febuksostat, zaobserwowano wzrost stężenia TSH (> 5,5 mIU/ml) w trakcie długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji tarczycy.

Laktoza

Lek zawiera laktozę. Lek nie jest wskazany u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Ograniczone doświadczenie w stosowaniu febuksostatu w czasie ciąży wskazuje na brak niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży oraz zdrowie płodu/noworodka. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu ani przebieg porodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Febuksostat nie powinien być stosowany w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że febuksostat przenika do mleka matki i wywiera negatywny wpływ na rozwój noworodków karmionych tym mlekiem. Ryzyko przenikania leku do mleka matki nie może być wykluczone. Febuksostat nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Niepłodność

Badania dotyczące niepłodności na zwierzętach przy dawce 48 mg/kg/dobę nie wykazały zależności działań niepożądanych od dawki. Działanie febuksostatu na funkcję rozrodczą człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych

Były doniesienia o wystąpieniu senności, zawrotów głowy, parestezji oraz zaburzeń ostrości widzenia w trakcie stosowania febuksostatu. Dlatego pacjentom stosującym febuksostat zaleca się zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami mechanicznymi, aż do momentu, gdy będą pewni braku wystąpienia powyższych działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Podagra

Zalecana dawka Evrofevu wynosi 80 mg raz dziennie doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Jeżeli stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza 6 mg/dl (357 µmol/l) po 2–4 tygodniach leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki Evrofevu do 120 mg raz dziennie. Działanie leku pojawia się dość szybko, co pozwala na ponowne oznaczenie stężenia kwasu moczowego już po 2 tygodniach. Celem leczenia jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy i utrzymanie go na poziomie poniżej

6 mg/dl (357 µmol/l).

Zalecana długość profilaktyki napadów podagry wynosi co najmniej 6 miesięcy.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN)

Zalecana dawka Evrofevu wynosi 120 mg raz dziennie doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Stosowanie Evrofevu należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej i kontynuować co najmniej przez 7 dni, jednak długość leczenia można wydłużyć do 9 dni, w zależności od czasu trwania chemioterapii i oceny klinicznej.

Pacjenci w podeszłym wieku

U tej grupy pacjentów nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku nie zostały wystarczająco przebadane. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Podagra. Przy łagodnym zaburzeniu funkcji wątroby zalecana dawka wynosi

80 mg. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone.

ZLN. W badaniu III fazy (FLORENCE) wykluczono jedynie osoby z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów włączonych do badania nie była wymagana korekta dawki ze względu na funkcję wątroby.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Evrofev stosuje się doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania febuksostatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących zastosowania.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania wskazana jest terapia objawowa i wspierająca.

Reakcje niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów przyjmujących dawkę od 10 mg do 300 mg), badaniach bezpieczeństwa po rejestracji (badanie FAST: 3001 podmiot przyjmujący co najmniej dawkę od 80 mg do 120 mg) oraz podczas nadzoru popożyczkowego u pacjentów z podagrą były nasilenia (ataki) podagry, zaburzenia funkcji wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka i obrzęki, zawroty głowy, duszność, swędzenie, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęki oraz zwiększona zmęczalność. Reakcje te miały w większości przypadków charakter łagodny lub umiarkowany. Podczas nadzoru popożyczkowego odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febukostat, niektóre z towarzyszącymi reakcjami układowym, oraz rzadkie przypadki nagłej śmierci sercowej.

W poniższej tabeli wymieniono reakcje niepożądane występujące u pacjentów przyjmujących febukostat, sklasyfikowane jako: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000). Częstotliwość występowania oparta jest na badaniach oraz doświadczeniu popożyczkowym u pacjentów z podagrą.

W każdej grupie według częstotliwości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 2

Reakcje niepożądane obserwowane w fazie 3 skojarzonych rozszerzonych badań długoterminowych, badaniach bezpieczeństwa po rejestracji oraz w okresie obserwacji popożyczkowej u pacjentów z podagrą

* Reakcje niepożądane obserwowane w ramach nadzoru poponinwestycyjnego.

** Diareę oraz odchylenia wyników badań czynności wątroby od normy, wymagające leczenia, obserwowane w badaniach fazy 3, rozwijały się częściej u pacjentów otrzymujących terapię współbieżną kolchicyną.

*** Zob. sekcję „Farmakodynamika” w odniesieniu do częstości napadów podagry obserwowanych w indywidualnych randomizowanych badaniach kontrolowanych fazy 3.

Reakcje niepożądane zgłaszane w trakcie badań bezpieczeństwa po rejestracji.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

W ramach nadzoru poponinwestycyjnego zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, w tym zespół Stevensa–Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie naskórka oraz reakcje anafilaktyczne/chock anafilaktyczny. Zespół Stevensa–Johnsona oraz toksyczne martwicze zapalenie naskórka charakteryzują się postępującym wysypką skórną z pęcherzowatym uszkodzeniem skóry lub błon śluzowych oraz podrażnieniem spojówek. Reakcje nadwrażliwości na febuksostat mogą objawiać się takimi objawami jak reakcje skórne, charakteryzujące się nacieczkowymi wysypkami makulopapularnymi, ogólnoustrojowymi lub egfoliatywnymi wysypkami, a także uszkodzeniem skóry, obrzękiem twarzy, gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, takimi jak trombocytopenia i eozynofilia, oraz uszkodzeniem pojedynczych narządów lub wielu narządów (wątroba i nerki, w tym zapalenie naczyńcowo-śródmiąższowe nerek).

Napady podagry zazwyczaj pojawiały się niedługo po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach terapii. Częstość napadów podagry zmniejszała się wraz z upływem czasu. W przypadku stosowania febuksostatu zaleca się profilaktykę ostrych napadów podagry.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania fazy 3 FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i alopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLN), reakcje niepożądane zaobserwowano tylko u 22 (6,4 %) pacjentów, a mianowicie u 11 (6,4 %) pacjentów w każdej grupie leczenia. Większość reakcji niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany.

Ogólnie rzecz biorąc, w trakcie badania FLORENCE nie stwierdzono żadnych dodatkowych podejrzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z podagrą, z wyjątkiem trzech niżej wymienionych reakcji niepożądanych (zob. tabela 2).

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Niecześć: blokada lewej odnogi wiązki Hisa, tachykardia zatokowa.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego.

Niecześć: krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymagane specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blisterze; po 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Genefarm SA.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

18. km Marafonos Avenue, Pallini Attiki, 15351, Grecja.