ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EUROFEB (EUROFEB)

Composizione:

principio attivo: febuxostat;

1 compressa rivestita con film contiene febuxostat 80 mg o 120 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; sodio croscarbossilato; idrossipropilcellulosa; sodio laurilsolfato; lattosio anidro; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato;

film rivestimento: alcool polivinilico (E 1203), biossido di titanio (E 171), polietilenglicole (macrogol 3350) (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse rivestite con film, di forma ovale, biconvesse, di colore da giallo pallido a giallo, con incisione «80» o «120» su un lato e superficie liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per il trattamento della gotta. Agenti che inibiscono la produzione di acido urico. Codice ATC M04A A03.

Proprietà farmacodinamiche

Mecanismo d'azione

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell'uomo e si forma durante la seguente reazione: ipossantina → xantina → acido urico. La xantina ossidasi catalizza entrambi i passaggi di questa reazione. Febuxostat è un derivato del 2-ariltiazolo il cui effetto terapeutico è correlato alla riduzione della concentrazione plasmatica di acido urico mediante inibizione selettiva della xantina ossidasi. Febuxostat è un potente e selettivo inibitore non purinico della xantina ossidasi (NP-SIXO), con una Ki (costante di inibizione) in vitro inferiore a 1 nanomole. È stato dimostrato che febuxostat inibisce in modo significativo l'attività sia della forma ossidata che di quella ridotta della xantina ossidasi. A concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, come guanina deaminasi, ipossantina-guanina fosforibosiltransferasi, orotato fosforibosiltransferasi, orotidina monofosfato decarbossilasi o purina nucleoside fosforilasi.

Efficacia clinica e sicurezza

Gotta

L'efficacia di febuxostat è stata confermata in tre studi principali di fase 3 (due studi principali APEX e FACT e uno studio aggiuntivo CONFIRMS, descritti di seguito), che hanno coinvolto 4101 pazienti con iperuricemia e gotta. In ciascuno di questi studi principali di fase 3, febuxostat ha ridotto in modo più efficace la concentrazione plasmatica di acido urico e l'ha mantenuta a livelli adeguati rispetto all'allopurinolo. Il parametro primario di efficacia negli studi APEX e FACT è stata la percentuale di pazienti con concentrazione plasmatica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) negli ultimi tre mesi. Nello studio aggiuntivo di fase 3 CONFIRMS, i cui risultati sono stati resi disponibili dopo la prima registrazione di febuxostat, il parametro primario di efficacia è stata la percentuale di pazienti con concentrazione plasmatica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl al momento dell'ultimo controllo. In questi studi non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto d'organo (vedere la sezione «Speciali avvertenze per l'uso»).

Studio APEX. Lo studio di efficacia di fase 3 con controllo placebo e allopurinolo (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 1072 pazienti: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat 240 mg una volta al giorno (n=134) oppure allopurinolo (300 mg una volta al giorno (n=258) per i pazienti con concentrazione plasmatica iniziale di creatinina ≤ 1,5 mg/dl oppure 100 mg una volta al giorno (n=10) per i pazienti con concentrazione plasmatica iniziale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Per valutare la sicurezza, febuxostat è stato somministrato alla dose di 240 mg (il doppio della dose massima raccomandata).

Lo studio APEX ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi terapeutici con febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg (n = 258)/100 mg (n=10) nella riduzione della concentrazione plasmatica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l) (vedere tab. 1 e fig. 1).

Studio FACT. Lo studio di efficacia di fase 3 con controllo allopurinolo (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 760 pazienti: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n = 256), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n = 251) e allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n = 253).

Lo studio FACT ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi – febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno – rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg nella riduzione e nel mantenimento della concentrazione plasmatica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

Nella tabella 1 sono riportati i risultati della valutazione del parametro primario di efficacia.

Tabella 1

Percentuale di pazienti con concentrazione plasmatica di acido urico < 6,0 mg/dl

(357 µmol/l) durante le ultime tre visite mensili

Con l'uso di febuxostat, la riduzione della concentrazione sierica di acido urico è stata rapida e sostenuta a lungo. La riduzione della concentrazione di acido urico nel siero a < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) è stata osservata già alla seconda settimana dello studio e si è mantenuta successivamente durante il trattamento. Nella Fig. 1 sono riportate le concentrazioni medie di acido urico nel siero in funzione del tempo per ciascun gruppo terapeutico in entrambi gli studi principali di fase 3.

Figura 1

Concentrazioni medie di acido urico nel siero secondo i dati degli studi di riferimento combinati (fase 3)

Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo alla dose di 300 mg una volta al giorno; 10 pazienti con concentrazione sierica di creatinina > 1,5 mg/dl e < 2,0 mg/dl hanno ricevuto allopurinolo alla dose di 100 mg una volta al giorno (10 su 268 pazienti nello studio APEX). Febuxostat alla dose di 240 mg è stato somministrato per valutare la sicurezza a una dose doppia rispetto alla massima raccomandata.

Studio CONFIRMS. Lo studio CONFIRMS è stato uno studio randomizzato controllato di fase 3 della durata di 26 settimane, condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia di febuxostat alle dosi di 40 mg e 80 mg rispetto ad allopurinolo alle dosi di 300 mg e 200 mg in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati complessivamente 2269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al giorno (n=757), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=756) e allopurinolo 300/200 mg una volta al giorno (n=756). Almeno il 65 % dei pazienti presentava un danno renale da lieve a moderato (con clearance della creatinina da 30 a 89 ml/min). La profilassi delle crisi di gotta era obbligatoria per tutta la durata delle 26 settimane.

La percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all'ultimo controllo è stata del 45 % per febuxostat 40 mg, del 67 % per febuxostat 80 mg e del 42 % per allopurinolo 300/200 mg rispettivamente.

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con compromissione della funzione renale

Nello studio APEX è stata valutata l'efficacia del farmaco in 40 pazienti con compromissione della funzione renale (cioè con concentrazione sierica iniziale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Ai pazienti randomizzati nel gruppo allopurinolo è stata ridotta la dose a 100 mg una volta al giorno. L'endpoint primario di efficacia è stato raggiunto nel gruppo febuxostat nel 44 % dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 45 % (120 mg una volta al giorno) e nel 60 % (240 mg una volta al giorno) rispetto allo 0 % nei gruppi allopurinolo 100 mg una volta al giorno e placebo.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella riduzione della concentrazione sierica di acido urico in percentuale nei volontari sani indipendentemente dallo stato funzionale renale (58 % nel gruppo con funzione renale normale e 55 % nel gruppo con grave compromissione renale).

Un'analisi prospettica condotta su pazienti con gotta e compromissione della funzione renale tramite lo studio CONFIRMS ha mostrato che febuxostat era significativamente più efficace: il livello di acido urico nel siero si riduceva a un valore < 6,0 mg/dl rispetto a quanto osservato con allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti con gotta e compromissione renale da lieve a moderata (65 % dei soggetti).

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con concentrazione sierica di acido urico ≥ 10 mg/dl

Una concentrazione sierica iniziale di acido urico ≥ 10 mg/dl è stata osservata in circa il 40 % dei pazienti (studi combinati APEX e FACT). Tra questi pazienti, l'endpoint primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl negli ultimi 3 controlli) è stato raggiunto nel sottogruppo febuxostat nel 41 % dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 48 % dei pazienti (120 mg una volta al giorno) e nel 66 % dei pazienti (240 mg una volta al giorno) rispetto al 9 % nel gruppo allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al giorno e allo 0 % nel gruppo placebo.

Secondo i dati dello studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl all'ultimo controllo), nel gruppo di pazienti con concentrazione sierica iniziale di acido urico ≥ 10 mg/dl che hanno ricevuto febuxostat 40 mg una volta al giorno, è stata rispettivamente del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una volta al giorno del 49 % (125/254) e allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al giorno del 31 % (72/230).

Risultati clinici: percentuale di pazienti che richiedono terapia per le crisi di gotta

Studio APEX. Durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36 %) che hanno richiesto terapia per le crisi di gotta sono stati confrontati con i pazienti che assumevano febuxostat 80 mg (28 %), allopurinolo 300 mg (23 %) e placebo (20 %). La frequenza delle crisi è stata più alta dopo il periodo di profilassi e si è ridotta gradualmente nel tempo. Dal 46 al 55 % dei pazienti sono stati trattati per le crisi di gotta a partire dall'8ª settimana e fino alla 28ª settimana. Le crisi di gotta verificatesi nelle ultime 4 settimane degli studi (24–28 settimane) sono state osservate nel 15 % dei pazienti (febuxostat 80, 120 mg), nel 14 % dei pazienti (allopurinolo 300 mg) e nel 20 % dei pazienti (placebo).

Studio FACT. Durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36 %) che hanno richiesto terapia per le crisi di gotta sono stati confrontati con i pazienti di entrambi i gruppi terapeutici che assumevano febuxostat 80 mg (22 %) e allopurinolo 300 mg (21 %). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, la frequenza delle crisi è aumentata e si è ridotta gradualmente nel tempo (64 % e 70 % dei pazienti trattati per le crisi di gotta dall'8ª alla 52ª settimana). Le crisi di gotta verificatesi nelle ultime 4 settimane degli studi (49–52 settimane) sono state osservate nel 6–8 % dei pazienti (febuxostat 80 mg, 120 mg) e nell'11 % dei pazienti (allopurinolo 300 mg).

La percentuale di pazienti che hanno richiesto trattamento per le riacutizzazioni della gotta (studi APEX e FACT) è stata inferiore nei gruppi in cui la concentrazione media di acido urico nel siero dopo il trattamento si riduceva a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl rispetto ai gruppi in cui il livello medio di acido urico era ≥ 6,0 mg/dl negli ultimi 32 settimane di trattamento (dalla 20ª alla 24ª settimana e dalla 49ª alla 52ª settimana).

Durante lo studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno richiesto trattamento per le crisi di gotta (1 giorno ogni 6 mesi) è stata del 31 % e del 25 % nei gruppi che hanno ricevuto rispettivamente febuxostat 80 mg e allopurinolo. Non sono state osservate differenze nel rapporto tra pazienti che hanno richiesto trattamento per le crisi di gotta tra i gruppi che hanno assunto febuxostat 80 mg e 40 mg.

Studi di estensione aperti a lungo termine

Studio EXCEL (C02-021). Lo studio EXCEL è stato uno studio di sicurezza di fase 3, aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, della durata di tre anni, condotto per valutare la sicurezza in pazienti che avevano completato gli studi principali di fase 3 (APEX o FACT). Complessivamente, 1086 pazienti sono stati inclusi nello studio: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=649), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al giorno (n=145). Circa il 69 % dei pazienti non ha richiesto alcuna correzione terapeutica per raggiungere un trattamento stabile finale. I pazienti con concentrazione sierica di acido urico > 6,0 mg/dl in tre misurazioni consecutive sono stati esclusi dallo studio.

I livelli di concentrazione sierica di acido urico non sono cambiati nel tempo (ad esempio, nel 91 % e nel 93 % dei pazienti che inizialmente assumevano febuxostat alle dosi di 80 mg e 120 mg rispettivamente, i livelli di concentrazione sierica di acido urico erano < 6,0 mg/dl al 36º mese).

Secondo i dati di osservazione triennale, in meno del 4 % dei pazienti che richiedevano trattamento è stata osservata una riduzione della frequenza delle crisi di gotta al 16°–24° mese e al 30°–36° mese (cioè oltre il 96 % dei pazienti non ha avuto bisogno di trattamento per le crisi).

Nel 46 % e nel 38 % dei pazienti che ricevevano un trattamento stabile finale con febuxostat rispettivamente alla dose di 80 o 120 mg una volta al giorno, è stata osservata la scomparsa completa del tofo palpabile primario dall'inizio all'ultimo controllo.

Lo studio FOCUS (TMX-01-005) è stato uno studio di sicurezza di fase 2, aperto, multicentrico, di estensione di cinque anni, condotto in pazienti che avevano completato l'assunzione di 4 settimane di febuxostat in doppio cieco nello studio TMX-00-004. Lo studio ha incluso 116 pazienti che inizialmente assumevano febuxostat 80 mg una volta al giorno. Per il 62 % dei pazienti non è stata necessaria alcuna correzione della dose per mantenere la concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl, mentre il 38 % dei pazienti ha richiesto una correzione della dose per raggiungere una concentrazione stabile finale.

La percentuale di pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all'ultimo controllo è stata superiore all'80 % (81–100 %) per ciascun gruppo di dosaggio di febuxostat.

Negli studi clinici di fase 3, in pazienti che assumevano febuxostat, sono state osservate lievi alterazioni degli indici epatici (5,0 %). La frequenza di tali alterazioni era simile a quella osservata con allopurinolo (4,2 %) (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Negli studi di estensione aperti a lungo termine, in pazienti che assumevano febuxostat (5,5 %) o allopurinolo (5,8 %) per un periodo prolungato, è stato osservato un aumento del livello di TSH (> 5,5 µU/ml) (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Studi post-marketing a lungo termine

Lo studio CARES è stato uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco di non-inferiorità, in cui sono stati confrontati gli esiti cardiovascolari di febuxostat e allopurinolo in pazienti con gotta e anamnesi di malattie cardiovascolari principali, inclusi infarto miocardico, ospedalizzazione per angina instabile, procedura di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ospedalizzazione per attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete con segni di microangiopatia o macroangiopatia. Per raggiungere un livello di sUA inferiore a 6 mg/dl, la dose di febuxostat è stata titolata da 40 mg a 80 mg (indipendentemente dalla funzione renale), mentre la dose di allopurinolo è stata titolata a passi di 100 mg da 300 a 600 mg per pazienti con funzione renale normale o insufficienza renale lieve e da 200 a 400 mg per pazienti con insufficienza renale moderata.

L'endpoint primario nello studio CARES è stato il tempo al primo evento MACE (eventi avversi cardiovascolari maggiori), composto da infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte per cause cardiovascolari e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente.

Gli endpoint (primari e secondari) sono stati analizzati secondo l'analisi per intenzione a trattare (ITT), includendo tutti i soggetti randomizzati e che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco durante lo studio in doppio cieco.

Complessivamente, il 56,6 % dei pazienti ha interrotto prematuramente il trattamento sperimentale e il 45 % dei pazienti non ha completato tutti i controlli dello studio.

Complessivamente, 6190 pazienti sono stati osservati per 32 mesi, con una durata media di esposizione di 728 giorni per i pazienti del gruppo febuxostat (n=3098) e di 719 giorni per i pazienti del gruppo allopurinolo (n=3092).

L'endpoint primario MACE è stato osservato con frequenze simili nei gruppi di trattamento con febuxostat e allopurinolo (10,8 % contro 10,4 % dei pazienti rispettivamente; rapporto di rischio [HR] 1,03; intervallo di confidenza [IC] 95 % bilaterale 0,89–1,21).

Nell'analisi dei singoli componenti di MACE, la frequenza di mortalità per cause cardiovascolari è stata più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (4,3 % contro 3,2 % dei pazienti; HR 1,34; IC 95 % 1,03–1,73). La frequenza degli altri eventi MACE è stata simile nei gruppi febuxostat e allopurinolo, cioè infarto miocardico non fatale (3,6 % contro 3,8 % dei pazienti; HR 0,93; IC 95 % 0,72–1,21), ictus non fatale (2,3 % contro 2,3 % dei pazienti; HR 1,01; IC 95 % 0,73–1,41) e rivascolarizzazione urgente per angina instabile (1,6 % contro 1,8 % dei pazienti; HR 0,86; IC 95 % 0,59–1,26).

La frequenza di mortalità per tutte le cause è stata anch'essa più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (7,8 % contro 6,4 % dei pazienti; HR 1,22; IC 95 % 1,01–1,47), principalmente dovuta al più alto tasso di mortalità per cause cardiovascolari in questo gruppo (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

I tassi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, ospedalizzazione per aritmia non ischemica, eventi tromboembolici venosi e ospedalizzazione per attacchi ischemici transitori sono stati comparabili per febuxostat e allopurinolo.

Lo studio FAST è stato uno studio prospettico randomizzato, aperto, con mascheramento dell'endpoint, in cui è stato confrontato il profilo di sicurezza cardiovascolare di febuxostat e allopurinolo in pazienti con iperuricemia cronica (in condizioni in cui il deposito di urati si è già verificato) e fattori di rischio per malattie cardiovascolari (MCV) (cioè pazienti di età ≥ 60 anni e con almeno un altro fattore di rischio per MCV). I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio hanno ricevuto trattamento con allopurinolo prima della randomizzazione e, se necessario, la dose è stata aggiustata in base alla valutazione clinica, alle raccomandazioni della European League Against Rheumatism (EULAR) e allo schema di dosaggio approvato. Al termine della fase preparatoria con allopurinolo, i pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o che ricevevano la dose massima tollerata o consentita di allopurinolo sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere trattamento con febuxostat o allopurinolo. L'endpoint primario dello studio FAST è stato il tempo al primo evento di una componente dell'endpoint combinato Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), inclusi:

• ospedalizzazione per infarto miocardico (IM) non fatale / sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori positivi;
• ictus non fatale;
• morte per complicanze cardiovascolari.

L'analisi primaria si è basata su un approccio che considerava i dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento.

Complessivamente, sono stati randomizzati 6128 pazienti, di cui 3063 hanno ricevuto febuxostat e 3065 allopurinolo.

Nell'analisi primaria dei dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento, febuxostat non è stato inferiore ad allopurinolo per frequenza dell'endpoint primario, osservato in 172 pazienti (1,72 per 100 pazienti-anno) nel gruppo febuxostat rispetto a 241 pazienti (2,05 per 100 pazienti-anno) nel gruppo allopurinolo, con un rapporto di rischio corretto [HR] 0,85 (IC 95 %: 0,70, 1,03), p < 0,001. L'analisi dei dati dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per l'endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus o SCA non ha mostrato differenze significative tra i gruppi di trattamento: 635 (9,5 %) pazienti con eventi nel gruppo febuxostat e 83 (11,8 %) pazienti con eventi nel gruppo allopurinolo; rapporto di rischio corretto [HR] 1,02 (IC 95 %: 0,74–1,42); p = 0,202.

Il trattamento con febuxostat non è stato associato a un aumento della mortalità per cause cardiovascolari o per altre cause, né complessivamente né nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus o SCA. Complessivamente, nel gruppo febuxostat si sono verificati meno decessi (62 decessi per cause cardiovascolari e 108 decessi per altre cause) rispetto al gruppo allopurinolo (82 decessi per cause cardiovascolari e 174 decessi per altre cause).

Con il trattamento con febuxostat si è osservata una maggiore riduzione del livello di acido urico rispetto al trattamento con allopurinolo.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

L'efficacia e la sicurezza di febuxostat per la prevenzione e il trattamento della SLT sono state valutate nello studio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat ha dimostrato un'azione migliore e più rapida nel ridurre il livello di urati rispetto ad allopurinolo.

FLORENCE è stato uno studio di fase III, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato, condotto per confrontare febuxostat alla dose di 120 mg una volta al giorno e allopurinolo alla dose di 200–600 mg al giorno (dose giornaliera media di allopurinolo) [± deviazione standard]: 349,7 ± 112,90 mg) in condizioni di controllo della concentrazione di acido urico nel siero. I pazienti selezionati dovevano essere candidati al trattamento con allopurinolo o non avere accesso a rasburicasi. Gli endpoint primari erano l'area sotto la curva della concentrazione di acido urico nel siero (AUC sUA1-8) e la variazione del livello di creatinina nel siero (sC), dal primo all'ottavo giorno ciascuna.

Nello studio sono stati inclusi 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne che ricevevano chemioterapia e avevano un rischio medio/alto di sviluppare SLT. Il valore medio di AUC sUA1-8 (mg × h/dl) è stato significativamente più basso con febuxostat (514,0 ± 225,71 rispetto a 708,0 ± 234,42; media dei quadrati minimi della differenza: -196,794 [intervallo di confidenza 95 %: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Inoltre, il livello medio sierico di acido urico è stato significativamente più basso con febuxostat a partire dalle prime 24 ore di trattamento e in qualsiasi momento successivo. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nel contenuto medio di creatinina sierica (%) tra febuxostat e allopurinolo (-0,83 ± 26,98 rispetto a -4,92 ± 16,70 rispettivamente; media dei quadrati minimi della differenza: 4,0970 [intervallo di confidenza 95 %: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Considerando gli endpoint secondari, non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di sviluppo di SLT confermata in laboratorio (8,1 % e 9,2 % per febuxostat e allopurinolo rispettivamente; rischio relativo: 0,875 [intervallo di confidenza 95 %: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) e di sindrome da lisi tumorale clinica (1,7 % e 1,2 % per febuxostat e allopurinolo rispettivamente; rischio relativo: 0,994 [intervallo di confidenza 95 %: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). La frequenza di tutti gli eventi avversi e reazioni avverse durante il trattamento è stata del 67,6 % rispetto al 64,7 % e del 6,4 % rispetto al 6,4 % per febuxostat e allopurinolo rispettivamente. Nello studio FLORENCE, febuxostat ha dimostrato un'azione migliore e più rapida nel ridurre il livello di acido urico nel siero rispetto ad allopurinolo. Attualmente non sono disponibili dati per il confronto tra febuxostat e rasburicasi. L'efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state stabilite in pazienti con SLT acuta grave, ad esempio in pazienti in cui altre forme di terapia per ridurre gli urati non sono efficaci.

Farmacocinetica

In volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentavano proporzionalmente alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat alle dosi da 10 a 120 mg. Alle dosi da 120 a 300 mg, l'aumento di AUC era maggiore rispetto alla proporzione della dose. Con somministrazioni ripetute alle dosi da 10 a 240 mg ogni 24 ore, non si è osservato accumulo di febuxostat. L'emivita terminale media prevista (t1/2) di febuxostat era di circa 5–8 ore. È stato condotto un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione con dati ottenuti da 211 pazienti con iperuricemia e gotta che assumevano febuxostat alle dosi da 40 a 240 mg una volta al giorno. Nel complesso, i parametri farmacocinetici ottenuti corrispondevano a quelli nei volontari sani, che quindi rappresentano un buon modello per valutare la farmacocinetica/farmacodinamica del farmaco in pazienti con gotta.

Assorbimento. Febuxostat viene rapidamente (tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima) 1,0–1,5 ore) e bene (almeno l'84 %) assorbito. Dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat per via orale alle dosi di 80 mg o 120 mg una volta al giorno, Cmax è rispettivamente di 2,8–3,2 µg/ml e 5,0–5,3 µg/ml. La biodisponibilità assoluta delle compresse di febuxostat non è stata analizzata. Con somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg una volta al giorno o con somministrazione singola alla dose di 120 mg in combinazione con cibo grasso, Cmax diminuiva del 49 % e del 38 %, e AUC del 18 % e del 16 % rispettivamente. Tuttavia, ciò non è stato accompagnato da cambiamenti clinicamente significativi nel grado di riduzione del livello di acido urico nel siero (con somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg). Pertanto, febuxostat può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione previsto allo stato stazionario (Vss/F) per febuxostat varia da 29 a 75 l dopo somministrazione orale alle dosi da 10 a 300 mg. Il grado di legame di febuxostat con le proteine plasmatiche (principalmente albumina) è del 99,2 % e non cambia con l'aumento della dose da 80 a 120 mg. Per i metaboliti attivi di febuxostat, il grado di legame con le proteine plasmatiche varia dall'82 al 91 %.

Metabolismo. Febuxostat è ampiamente metabolizzato attraverso coniugazione mediata da uridin difosfato glucuroniltransferasi (UDP-glucuroniltransferasi) e ossidazione mediata dagli enzimi del sistema citocromo P 450 (CYP). Sono stati identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi di febuxostat, di cui tre sono stati rilevati nel plasma umano. Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che questi metaboliti ossidati si formano principalmente sotto l'azione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mentre il glucuronide di febuxostat si forma principalmente sotto l'azione di UDP-glucuroniltransferasi 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminazione. Febuxostat viene eliminato attraverso fegato e reni. Dopo somministrazione orale di febuxostat marcato con 14C alla dose di 80 mg, circa il 49 % è stato escreto nelle urine come febuxostat inalterato (3 %), acilglucuronide della sostanza attiva (30 %), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (13 %) e altri metaboliti sconosciuti (3 %). Oltre all'escrezione renale, circa il 45 % della dose è stato escreto nelle feci come febuxostat inalterato (12 %), acilglucuronide della sostanza attiva (1 %), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (25 %) e altri metaboliti sconosciuti (7 %).

Insufficienza renale

Dopo somministrazione ripetuta di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni di Cmax di febuxostat in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'AUC totale media di febuxostat aumentava di circa 1,8 volte: da 7,5 µg × ora/ml nei pazienti con funzione renale normale a 13,2 µg × ora/ml nei pazienti con insufficienza renale grave. Cmax e AUC dei metaboliti attivi aumentavano rispettivamente di 2 e 4 volte. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale.

Insufficienza epatica

Dopo somministrazione ripetuta di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni significative di Cmax e AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh) e moderata (classe B secondo Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Lo studio del medicinale in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) non è stato condotto.

Età

Dopo somministrazione orale ripetuta di febuxostat, non sono state osservate variazioni significative di AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani.

Sesso

Dopo somministrazione orale ripetuta di febuxostat, Cmax e AUC di febuxostat nelle donne erano rispettivamente del 24 % e del 12 % superiori rispetto agli uomini. Tuttavia, Cmax e AUC corretti per peso corporeo erano simili per entrambi i gruppi, quindi non è necessaria alcuna modifica della dose di febuxostat in base al sesso.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

EUROFEB in dose da 80 mg e 120 mg

Trattamento dell'iperuricemia cronica in patologie associate al deposito di cristalli di urati, compresi i casi con tofi e/o artrite gottaica attuale o anamnestici.

EUROFEB in dose da 120 mg

Trattamento e prevenzione dell'iperuricemia in adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o elevato di sindrome da lisi tumorale (SLT).

EUROFEB è indicato per pazienti adulti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro eccipiente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Mercazopurina/azatioprina

A causa del suo meccanismo d'azione, febuxostat inibisce la xantina ossidasi; pertanto, l'uso concomitante non è raccomandato. L'inibizione della xantina ossidasi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, con possibile rischio di reazioni mielotossiche. In caso di somministrazione concomitante di febuxostat, la dose di mercapto-purina/azatioprina deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). L'adeguatezza di questa riduzione di dose, basata su modellizzazione e analisi simulativa di dati preclinici ottenuti nei ratti, è stata confermata da uno studio clinico di interazione farmacologica in volontari sani che hanno ricevuto azatioprina 100 mg da sola e una dose ridotta di azatioprina (25 mg) in combinazione con febuxostat (40 o 120 mg). Non sono stati condotti studi sull'interazione di febuxostat durante chemioterapia citotossica. Nello studio di riferimento, pazienti con SLT hanno ricevuto febuxostat 120 mg in combinazione con diversi regimi chemioterapici, inclusi anticorpi monoclonali. Tuttavia, in questo studio non sono state valutate interazioni farmaco-farmaco o farmaco-malattia. Pertanto, non si può escludere la possibilità di interazioni con qualsiasi farmaco citotossico co-somministrato.

Rosiglitazone/sostanze substrato del CYP2C8

Febuxostat è un inibitore debole del CYP2C8 in vitro. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno e di una dose orale singola di rosiglitazone 4 mg non ha influenzato la farmacocinetica del rosiglitazone né del suo metabolita N-desmetil-rosiglitazone, dimostrando che febuxostat non inibisce il CYP2C8 in vivo. Pertanto, la somministrazione concomitante di febuxostat con rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 non richiede alcuna modifica della dose di questi farmaci.

Teofillina

È stato condotto uno studio sull'interazione di febuxostat con volontari sani per valutare l'eventuale aumento dei livelli plasmatici di teofillina dovuto all'inibizione della xantina ossidasi, fenomeno osservato con altri inibitori di questo enzima. I risultati hanno mostrato che la somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg non ha causato interazioni farmacocinetiche né effetti sulla sicurezza della teofillina. Pertanto, febuxostat 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza particolari precauzioni. Non sono disponibili dati per la dose di febuxostat da 120 mg.

Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo di febuxostat dipende dall'attività dell'enzima UDP-glucuronil transferasi. Farmaci che inibiscono la glucuronidazione, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e la probenecide, potrebbero teoricamente influenzare l'eliminazione di febuxostat. In volontari sani, la co-somministrazione di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell'esposizione a febuxostat (Cmax +28%, AUC +41%, t1/2 +26%). Tuttavia, negli studi clinici, l'uso concomitante di naprossene e di altri FANS/inibitori della COX-2 non ha causato un aumento clinicamente significativo di reazioni avverse.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente al naprossene senza modificare le dosi dei due farmaci.

Induttori della glucuronidazione

Forti induttori dell'enzima UDP-glucuronil transferasi possono aumentare il metabolismo e ridurre l'efficacia di febuxostat. Nei pazienti che assumono forti induttori della glucuronidazione, si raccomanda di monitorare il livello di acido urico nel plasma dopo 1-2 settimane di terapia concomitante. Dopo l'interruzione dell'induttore della glucuronidazione, è possibile un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/varfarina

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o indometacina senza modificare le dosi dei farmaci.

Non è necessario modificare la dose di febuxostat quando somministrato concomitantemente con idroclorotiazide.

La somministrazione concomitante di febuxostat con varfarina non richiede modifiche della dose di quest’ultima. Negli studi su volontari sani, la somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con varfarina non ha influenzato la farmacocinetica di quest’ultima. La co-somministrazione con febuxostat non ha influenzato né il tempo di protrombina (INR) né l'attività del fattore VII.

Desipramina/substrati del CYP2D6

Dati in vitro indicano che febuxostat è un inibitore debole del CYP2D6. Negli studi su volontari sani che hanno ricevuto febuxostat 120 mg una volta al giorno, è stato osservato un aumento dell'AUC della desipramina (substrato del CYP2D6) del 22%, indicando un debole effetto inibitorio di febuxostat sul CYP2D6 in vivo.

Pertanto, non è necessario modificare la dose di febuxostat o di altri substrati del CYP2D6 quando somministrati concomitantemente.

Antiacidanti

La co-somministrazione con antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio determina un ritardo nell'assorbimento di febuxostat (circa 1 ora) e una riduzione della Cmax del 32%. Tuttavia, l'AUC di febuxostat non è significativamente modificata; pertanto, febuxostat può essere somministrato con antiacidi.

Caratteristiche particolari di impiego

Malattie cardiovascolari

Trattamento dell'iperuricemia cronica

Durante lo sviluppo del medicinale e in uno studio post-registrazione (CARES), nei pazienti con preesistenti gravi malattie cardiovascolari (ad esempio: infarto miocardico, ictus o angina instabile) l'uso di febuxostat è stato associato a un numero maggiore di complicanze cardiovascolari letali rispetto all'allopurinolo.

Tuttavia, in uno studio post-registrazione successivo (FAST), il febuxostat non si è dimostrato inferiore all'allopurinolo per quanto riguarda la frequenza sia di complicanze cardiovascolari letali che non letali. Il trattamento di questo gruppo di pazienti deve essere effettuato con cautela e con un monitoraggio regolare.

Per ulteriori informazioni sulla sicurezza del febuxostat per il sistema cardiovascolare, vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica».

Prevenzione e trattamento dell'iperuricemia in pazienti a rischio di SCLS

I pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche con rischio moderato o alto di SCLS e che assumono febuxostat, in caso di indicazioni cliniche, devono essere monitorati da un cardiologo.

Allergia/ipersensibilità ai farmaci

Nel contesto della sorveglianza post-marketing sono stati riportati raramente gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, compresi il sindrome di Stevens-Johnson potenzialmente letale, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi tali reazioni si sono verificate entro il primo mese di trattamento con febuxostat. In molti, ma non in tutti i pazienti, si sono osservati disturbi della funzionalità renale e/o ipersensibilità all'allopurinolo in anamnesi. Gravi reazioni di ipersensibilità, comprese quelle associate ad eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), in alcuni casi si sono associate a febbre, insufficienza ematologica, renale o epatica.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipersensibilità/allergia e devono essere monitorati per la comparsa di tali reazioni. In caso di gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, l'uso di febuxostat deve essere immediatamente interrotto, poiché una sospensione precoce migliora la prognosi. Se un paziente sviluppa una reazione allergica/ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, o reazioni anafilattiche acute/shock, la riassunzione di febuxostat è controindicata.

Esacerbazione (attacco) della gotta

Il trattamento con febuxostat deve essere iniziato solo nel periodo successivo all'esacerbazione della malattia. Il febuxostat può provocare un attacco di gotta all'inizio del trattamento a causa del cambiamento del livello di acido urico nel siero dovuto al rilascio degli urati dai depositi. All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda di prescrivere un FANS o colchicina per un periodo non inferiore a 6 mesi per prevenire gli attacchi di gotta.

In caso di sviluppo di un attacco di gotta durante l'assunzione di febuxostat, il trattamento deve essere continuato. Contemporaneamente deve essere effettuata un'adeguata terapia individuale per il trattamento dell'esacerbazione della gotta. Con l'uso prolungato di febuxostat, la frequenza e la gravità degli attacchi di gotta diminuiscono.

Deposito di xantine

Nei pazienti con una rapida formazione di urati (ad esempio, in seguito a neoplasie maligne e al loro trattamento o nel sindrome di Lesch-Nyhan) può verificarsi un significativo aumento della concentrazione assoluta di xantine nell'urina, che in rari casi è associato al loro deposito nelle vie urinarie. Questo fenomeno non è stato osservato nello studio clinico di riferimento con febuxostat nel trattamento della SCLS. A causa della limitata esperienza, febuxostat non è indicato nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan.

6-Mercaptopurina/azatioprina

L'uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti che assumono contemporaneamente 6-mercaptopurina/azatioprina, poiché l'inibizione della xantina ossidasi da parte del febuxostat può causare un aumento della concentrazione di 6-mercaptopurina/azatioprina nel plasma, il che può portare a una tossicità grave.

Se non è possibile evitare la combinazione, si raccomanda di ridurre la dose di 6-mercaptopurina/azatioprina al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, al fine di prevenire possibili effetti ematologici (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di 6-mercaptopurina/azatioprina deve essere successivamente aggiustata in base alla valutazione della risposta terapeutica e all'insorgenza di possibili effetti tossici.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Non esiste esperienza nell'uso di febuxostat in questa categoria di pazienti; pertanto l'uso del medicinale non è indicato.

Teofillina

La somministrazione singola concomitante di febuxostat alla dose di 80 mg e teofillina alla dose di 400 mg non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Il febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza rischio di aumento della concentrazione plasmatica di teofillina. Non sono disponibili dati per la dose di febuxostat di 120 mg.

Malattie epatiche

Durante gli studi clinici di fase 3 combinati, nel 5,0% dei pazienti che assumevano febuxostat sono state osservate lievi alterazioni degli indici epatici; pertanto si raccomanda di verificare i parametri funzionali epatici prima della prescrizione di febuxostat e durante il trattamento, se indicato.

Malattie della tiroide

Nel 5,5% dei pazienti che assumevano febuxostat per un lungo periodo è stato osservato un aumento del valore di TSH (> 5,5 mU/ml) durante studi aperti a lungo termine. Pertanto il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione tiroidea.

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio. Non è indicato per pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

L'esperienza limitata con l'uso di febuxostat durante la gravidanza non indica effetti sfavorevoli sul decorso della gravidanza e sulla salute del feto/neonato. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti tossici diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione/feto o sul parto. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Il febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il febuxostat passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che il febuxostat penetra nel latte materno ed esercita effetti negativi sullo sviluppo dei neonati allattati. Il rischio di passaggio del medicinale nel latte materno non può essere escluso. Il febuxostat non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Studi sulla fertilità negli animali con dosi fino a 48 mg/kg/giorno non hanno evidenziato effetti indesiderati dipendenti dalla dose. L'effetto del febuxostat sulla funzione riproduttiva umana non è noto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Sono stati riportati casi di sonnolenza, vertigini, parestesie e disturbi della vista durante l'uso di febuxostat. Pertanto si raccomanda ai pazienti in trattamento con febuxostat di prestare particolare attenzione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari finché non siano certi dell'assenza di tali effetti indesiderati.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Dosaggio

Gotta

La dose raccomandata di Eurofebe è di 80 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Se dopo 2-4 settimane di trattamento la concentrazione di acido urico nel siero supera i 6 mg/dl (357 µmol/l), si deve considerare un aumento della dose di Eurofebe a 120 mg una volta al giorno. L'effetto del medicinale si manifesta abbastanza rapidamente, consentendo una nuova determinazione della concentrazione di acido urico dopo 2 settimane. L'obiettivo del trattamento è ridurre la concentrazione di acido urico nel siero e mantenerla a un livello inferiore a

6 mg/dl (357 µmol/l).

La durata raccomandata della profilassi delle crisi di gotta è di almeno 6 mesi.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

La dose raccomandata di Eurofebe è di 120 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il trattamento con Eurofebe deve essere iniziato due giorni prima dell'inizio della terapia citotossica e deve proseguire per almeno 7 giorni; tuttavia, la durata del trattamento può essere prolungata fino a 9 giorni in base alla durata della chemioterapia e alla valutazione clinica.

Pazienti anziani

Per questa categoria di pazienti non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Insufficienza renale

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non sono state adeguatamente studiate. Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di febuxostat nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Gotta. In caso di compromissione epatica di grado lieve, la dose raccomandata è di

80 mg. L'esperienza d'uso del medicinale in caso di compromissione epatica di grado moderato è limitata.

TLS. Dallo studio di fase III FLORENCE sono stati esclusi solo i soggetti con insufficienza epatica grave. Per i pazienti inclusi nello studio, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio in relazione allo stato della funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Eurofebe va assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Bambini

Sicurezza ed efficacia di febuxostat nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati sull'uso sono mancanti.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici (4072 pazienti trattati con dosi da 10 mg a 300 mg), negli studi post-registrazione sulla sicurezza (studio FAST: 3001 soggetti che hanno ricevuto almeno una dose da 80 mg a 120 mg) e durante la sorveglianza post-commercializzazione nei pazienti con gotta sono state: riacutizzazioni (attacchi) della gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edemi, capogiri, dispnea, prurito, dolore articolare, dolore muscolare, dolore agli arti, edemi e affaticamento aumentato. Tali reazioni avverse erano per la maggior parte di grado lieve o moderato. Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono state segnalate rare reazioni gravi di ipersensibilità a febuxostat, alcune delle quali associate a reazioni sistemiche, e rari casi di morte cardiaca improvvisa.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse osservate con febuxostat nei pazienti, classificate come: comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e rare (da ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frequenza si basa sugli studi clinici e sull'esperienza post-commercializzazione nei pazienti con gotta.

All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

Reazioni avverse osservate negli studi di fase 3 combinati e a lungo termine, negli studi post-registrazione sulla sicurezza e durante il periodo di sorveglianza post-commercializzazione nei pazienti con gotta

* Reazioni avverse osservate durante il monitoraggio post-marketing.

** Diarrea e alterazioni dei test di funzionalità epatica che richiedevano terapia, osservate negli studi di fase 3, si sono verificate più frequentemente nei pazienti che ricevevano terapia concomitante a colchicina.

*** Vedere la sezione «Farmacodinamica» per la frequenza delle riacutizzazioni (attacchi) della gotta osservate negli studi controllati randomizzati di fase 3.

Reazioni avverse riportate durante gli studi di sicurezza post-registrazione.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi rari di gravi reazioni di ipersensibilità al febuxostat, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock. Il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica si caratterizzano per un'eruzione cutanea progressiva con lesioni bollose della cute o delle mucose e irritazione della mucosa oculare. Le reazioni di ipersensibilità al febuxostat possono manifestarsi con sintomi quali reazioni cutanee caratterizzate da eruzioni maculopapulose infiltrative, eruzioni generalizzate o esfoliative, lesioni cutanee, gonfiore del viso, febbre, alterazioni ematologiche come trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento di un singolo organo o di più organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale).

Le riacutizzazioni (attacchi) della gotta si sono generalmente verificate poco dopo l'inizio del trattamento e nei primi mesi di terapia. La frequenza degli attacchi di gotta diminuisce nel tempo. Si raccomanda la profilassi degli attacchi acuti di gotta durante il trattamento con febuxostat.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio randomizzato in doppio cieco di confronto di fase 3 FLORENCE (FLO-01), che ha confrontato febuxostat e allopurinolo (346 pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche con rischio moderato o elevato di SLT), sono state osservate reazioni avverse solo in 22 (6,4%) pazienti, precisamente in 11 (6,4%) pazienti in ciascun gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse era di grado lieve o moderato.

Nel complesso, durante lo studio FLORENCE non sono emerse ulteriori preoccupazioni di sicurezza relative all'uso di febuxostat nei pazienti con gotta, ad eccezione delle tre reazioni avverse indicate di seguito (vedi tab. 2).

Disturbi del sistema cardiaco.

Non comuni: blocco di branca sinistra del fascio di His, tachicardia sinusale.

Disturbi del sistema vascolare.

Non comuni: emorragie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette una continua sorveglianza del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Geneffarm SA.

Indirizzo dell'azienda produttrice e sede operativa.

Km 18 Marafonos Avenue, Pallini Attica, 15351, Grecia.