INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EUROFEB (EUROFEB)

Composición:

Principio activo: febuxostat;

1 tableta recubierta con película contiene febuxostat 80 mg o 120 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; hidroxipropilcelulosa; laurilsulfato sódico; lactosa anhidra; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: alcohol polivinílico (E 1203), dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (macrogol 3350) (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de forma ovalada, biconvexas, de color amarillo pálido a amarillo, con la inscripción «80» o «120» grabada en un lado y superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de la gota. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Código ATC M04A A03.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en humanos y se forma durante la siguiente reacción: hipoxantina → xantina → ácido úrico. La xantina oxidasa cataliza ambas etapas de esta reacción. Febuxostat es un derivado del 2-ariltiazol, cuya acción terapéutica se asocia con la reducción de la concentración sérica de ácido úrico mediante la inhibición selectiva de la xantina oxidasa. Febuxostat es un potente y selectivo inhibidor no purínico de la xantina oxidasa (NP-SIXO), con una constante de inhibición (Ki) in vitro inferior a 1 nanomolar. Se ha demostrado que febuxostat inhibe significativamente la actividad tanto de la forma oxidada como de la forma reducida de la xantina oxidasa. En concentraciones terapéuticas, febuxostat no inhibe otros enzimas implicados en el metabolismo de purinas o pirimidinas, tales como guanina desaminasa, hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, orotato fosforribosiltransferasa, orotidina monofosfato descarboxilasa o purina nucleósido fosforilasa.

Eficacia y seguridad clínicas

Gota

La eficacia de febuxostat fue confirmada en tres estudios principales de fase 3 (dos estudios principales APEX y FACT y un estudio adicional CONFIRMS, descritos a continuación), que incluyeron a 4101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de estos estudios principales de fase 3, febuxostat redujo de forma más eficaz la concentración sérica de ácido úrico y la mantuvo a niveles adecuados en comparación con allopurinol. El criterio principal de eficacia en los estudios APEX y FACT fue la proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante los últimos tres meses. En el estudio adicional de fase 3 CONFIRMS, cuyos resultados estuvieron disponibles tras la primera autorización de comercialización de febuxostat, el criterio principal de eficacia fue la proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico inferior a 6,0 mg/dl en la última visita. Estos estudios no incluyeron pacientes que hubieran recibido trasplante de órganos (ver sección «Precauciones de uso»).

Estudio APEX. El estudio de eficacia de febuxostat con control de placebo y allopurinol de fase 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de 28 semanas de duración. En total, se aleatorizaron 1072 pacientes: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una vez al día (n=267), febuxostat 120 mg una vez al día (n=269), febuxostat 240 mg una vez al día (n=134) o allopurinol 300 mg una vez al día (n=258) para pacientes con concentración sérica basal de creatinina ≤ 1,5 mg/dl, o 100 mg una vez al día (n=10) para pacientes con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). Para evaluar la seguridad, febuxostat se administró a una dosis de 240 mg (el doble de la dosis máxima recomendada).

El estudio APEX mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes con febuxostat (80 mg una vez al día y 120 mg una vez al día) frente a allopurinol en dosis habitual de 300 mg (n = 258)/100 mg (n=10) en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l) (ver tabla 1 y figura 1).

Estudio FACT. El estudio de eficacia de febuxostat con control de allopurinol (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) de fase 3 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de 52 semanas de duración. En total, se aleatorizaron 760 pacientes: febuxostat 80 mg una vez al día (n = 256), febuxostat 120 mg una vez al día (n = 251) y allopurinol 300 mg una vez al día (n = 253).

El estudio FACT mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes — febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día — frente a allopurinol en dosis habitual de 300 mg en la reducción y mantenimiento de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

En la tabla 1 se presentan los resultados de la evaluación del criterio principal de eficacia.

Tabla 1

Proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl
(357 µmol/l) durante las tres últimas visitas mensuales

Al utilizar febuxostat, la reducción de la concentración sérica de ácido úrico fue rápida y sostenida. La reducción de la concentración sérica de ácido úrico a < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) se observó ya en la segunda semana del estudio y se mantuvo durante el tratamiento. En la Fig. 1 se muestran las concentraciones medias de ácido úrico en suero en función del tiempo para cada grupo terapéutico en ambos estudios principales de fase 3.

Figura 1

Concentraciones medias de ácido úrico en suero según datos combinados de estudios de referencia (fase 3)

Nota: 509 pacientes recibieron alopurinol a una dosis de 300 mg una vez al día; 10 pacientes con concentración sérica de creatinina > 1,5 mg/dl y < 2,0 mg/dl recibieron alopurinol a una dosis de 100 mg una vez al día (10 de 268 pacientes en el estudio APEX). Febuxostat a una dosis de 240 mg se administró para evaluar la seguridad a una dosis dos veces superior a la máxima recomendada.

Estudio CONFIRMS. El estudio CONFIRMS fue un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 de 26 semanas de duración, realizado para evaluar la seguridad y eficacia de febuxostat en dosis de 40 mg y 80 mg en comparación con alopurinol en dosis de 300 mg y 200 mg en pacientes con gota e hiperuricemia. En total, se aleatorizaron 2269 pacientes: febuxostat 40 mg una vez al día (n=757), febuxostat 80 mg una vez al día (n=756) y alopurinol 300/200 mg una vez al día (n=756). Al menos el 65 % de los pacientes tenían alteración renal de leve a moderada (con aclaramiento de creatinina de 30–89 ml/min). La profilaxis de los ataques de gota fue obligatoria durante las 26 semanas.

La proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue del 45 % para febuxostat 40 mg, del 67 % para febuxostat 80 mg y del 42 % para alopurinol 300/200 mg, respectivamente.

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con alteración de la función renal

En el estudio APEX se evaluó la eficacia del tratamiento en 40 pacientes con alteración de la función renal (es decir, con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). A estos pacientes aleatorizados al grupo de alopurinol se les redujo la dosis del fármaco a 100 mg una vez al día. El punto final primario de eficacia se alcanzó en el grupo de febuxostat en el 44 % de los pacientes (80 mg una vez al día), 45 % (120 mg una vez al día) y 60 % (240 mg una vez al día) en comparación con el 0 % en los grupos de alopurinol 100 mg una vez al día y placebo.

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la reducción porcentual de la concentración sérica de ácido úrico en voluntarios sanos, independientemente del estado funcional renal (58 % en el grupo con función renal normal y 55 % en el grupo con alteración renal grave).

Un análisis prospectivo realizado con pacientes con gota y alteración de la función renal mediante el estudio CONFIRMS mostró que febuxostat fue significativamente más eficaz: el nivel sérico de ácido úrico disminuyó a niveles < 6,0 mg/dl en comparación con el tratamiento con alopurinol 300 mg/200 mg en pacientes con gota y alteración renal de leve a moderada (65 % de los pacientes evaluados).

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con concentración sérica de ácido úrico ≥ 10 mg/dl

La concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl se observó en aproximadamente el 40 % de los pacientes (estudios combinados APEX y FACT). Entre estos pacientes, el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en las últimas 3 visitas) se alcanzó en el subgrupo de febuxostat en el 41 % de los pacientes (80 mg una vez al día), en el 48 % (120 mg una vez al día) y en el 66 % (240 mg una vez al día) en comparación con el 9 % en el grupo de alopurinol 300 mg/100 mg una vez al día y el 0 % en el grupo placebo.

Según datos del estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en la última visita) en el grupo de pacientes con concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl que recibieron febuxostat 40 mg una vez al día fue del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una vez al día del 49 % (125/254) y alopurinol 300 mg/200 mg una vez al día del 31 % (72/230).

Resultados clínicos: porcentaje de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota

Estudio APEX. Durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para ataques de gota se compararon con los pacientes que recibieron febuxostat 80 mg (28 %), alopurinol 300 mg (23 %) y placebo (20 %). La frecuencia de ataques fue mayor tras el período profiláctico y disminuyó gradualmente con el tiempo. Entre el 46 % y el 55 % de los pacientes fueron tratados por ataques de gota desde la semana 8 hasta la semana 28. Los ataques de gota ocurridos durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 24–28) se observaron en el 15 % de los pacientes (febuxostat 80, 120 mg), el 14 % de los pacientes (alopurinol 300 mg) y el 20 % de los pacientes (placebo).

Estudio FACT. Durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para ataques de gota se compararon con los pacientes de ambos grupos terapéuticos que recibieron febuxostat 80 mg (22 %) y alopurinol 300 mg (21 %). Tras el período profiláctico de 8 semanas, la frecuencia de ataques aumentó y disminuyó gradualmente con el tiempo (64 % y 70 % de pacientes que recibieron tratamiento por ataques de gota entre las semanas 8–52). Los ataques de gota durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 49–52) se observaron en el 6–8 % de los pacientes (febuxostat 80 mg, 120 mg) y en el 11 % de los pacientes (alopurinol 300 mg).

La proporción de pacientes que requirieron tratamiento para exacerbaciones de gota (estudios APEX y FACT) fue menor en los grupos en los que la concentración media sérica de ácido úrico tras el tratamiento disminuyó a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl en comparación con los grupos en los que el nivel medio de ácido úrico fue ≥ 6,0 mg/dl durante las últimas 32 semanas de tratamiento (semanas 20–24 hasta semanas 49–52).

Durante el estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota (1 día cada 6 meses) fue del 31 % y del 25 % en los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y alopurinol, respectivamente. No se observaron diferencias en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota entre los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y 40 mg.

Estudios de extensión abiertos a largo plazo

Estudio EXCEL (C02-021). El estudio EXCEL fue un ensayo abierto, aleatorizado, multicéntrico, controlado con alopurinol, de seguridad de fase 3 de tres años, realizado para evaluar la seguridad en pacientes que completaron los estudios principales de fase 3 (APEX o FACT). En total, se incluyeron 1086 pacientes: febuxostat 80 mg una vez al día (n=649), febuxostat 120 mg una vez al día (n=292) y alopurinol 300/100 mg una vez al día (n=145). Aproximadamente el 69 % de los pacientes no requirieron ajuste terapéutico para alcanzar un tratamiento estable final. Los pacientes cuyos niveles séricos de ácido úrico superaban 6,0 mg/dl en tres mediciones consecutivas fueron excluidos del estudio.

Los niveles séricos de ácido úrico no cambiaron con el tiempo (por ejemplo, en el 91 % y el 93 % de los pacientes que inicialmente recibieron febuxostat en dosis de 80 mg y 120 mg, respectivamente, los niveles séricos de ácido úrico fueron < 6,0 mg/dl en el mes 36).

Según datos de seguimiento de tres años, en menos del 4 % de los pacientes que requirieron tratamiento se observó una reducción en la frecuencia de ataques de gota entre los meses 16–24 y 30–36 (es decir, más del 96 % de los pacientes no requirieron tratamiento para ataques).

En el 46 % y el 38 % de los pacientes que recibieron tratamiento estable final con febuxostat en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, respectivamente, se observó la desaparición completa del tofo palpable inicial desde el inicio hasta la última visita.

El estudio FOCUS (TMX-01-005) fue un estudio abierto, multicéntrico, de extensión de seguridad de fase 2 de cinco años, realizado con pacientes que finalizaron el tratamiento de 4 semanas con febuxostat en doble ciego del ensayo TMX-00-004. El estudio incluyó 116 pacientes que inicialmente recibieron febuxostat 80 mg una vez al día. En el 62 % de los pacientes no fue necesaria la corrección de la dosis para mantener el nivel sérico de ácido úrico por debajo de 6,0 mg/dl, mientras que el 38 % de los pacientes requirieron ajuste de dosis para alcanzar una concentración estable final.

La proporción de pacientes con nivel sérico de ácido úrico inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue superior al 80 % (81–100 %) para cada grupo de dosis de febuxostat.

En los estudios clínicos de fase 3, en pacientes que recibieron febuxostat se observaron cambios leves en los parámetros hepáticos (5,0 %). La frecuencia de estos cambios fue similar a la observada con alopurinol (4,2 %) (véase la sección «Instrucciones de uso»). En estudios abiertos de extensión a largo plazo, en pacientes que recibieron febuxostat (5,5 %) o alopurinol (5,8 %) durante un período prolongado, se observó un aumento en los niveles de TSH (> 5,5 µU/ml) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Estudios poscomercialización a largo plazo

El estudio CARES fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de no inferioridad, que comparó los resultados cardiovasculares de febuxostat y alopurinol en pacientes con gota y antecedentes de enfermedades cardiovasculares principales, incluyendo infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, accidente cerebrovascular, hospitalización por ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o diabetes con signos de microangiopatía o macroangiopatía. Para alcanzar un nivel de ácido úrico sérico (sUA) inferior a 6 mg/dl, la dosis de febuxostat se tituló de 40 mg a 80 mg (independientemente de la función renal), mientras que la dosis de alopurinol se tituló en incrementos de 100 mg desde 300 hasta 600 mg en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve, y desde 200 hasta 400 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada.

El punto final primario del estudio CARES fue el tiempo hasta la primera aparición de MACE (eventos cardiovasculares adversos importantes), compuesto por infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, muerte por causas cardiovasculares y angina inestable con revascularización coronaria de urgencia.

Los resultados (primarios y secundarios) se analizaron según el análisis por intención de tratar (ITT), incluyendo a todos los sujetos que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del fármaco durante el ensayo doble ciego.

En total, el 56,6 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento experimental prematuramente, y el 45 % de los pacientes no completaron todas las visitas del estudio.

En total, 6190 pacientes fueron observados durante 32 meses, con una duración media de exposición de 728 días en el grupo de febuxostat (n=3098) y 719 días en el grupo de alopurinol (n=3092).

El punto final primario MACE se observó con tasas similares en los grupos de tratamiento con febuxostat y alopurinol (10,8 % frente a 10,4 % de pacientes, respectivamente; razón de riesgos [HR] 1,03; intervalo de confianza [IC] bilateral repetido del 95 %: 0,89–1,21).

En el análisis de los componentes individuales de MACE, la frecuencia de mortalidad por causas cardiovasculares fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de alopurinol (4,3 % frente a 3,2 % de pacientes; HR 1,34; IC del 95 %: 1,03–1,73). La frecuencia de otros eventos MACE fue similar en los grupos de febuxostat y alopurinol, es decir, infarto de miocardio no fatal (3,6 % frente a 3,8 % de pacientes; HR 0,93; IC del 95 %: 0,72–1,21), accidente cerebrovascular no fatal (2,3 % frente a 2,3 % de pacientes; HR 1,01; IC del 95 %: 0,73–1,41) y revascularización de urgencia por angina inestable (1,6 % frente a 1,8 % de pacientes; HR 0,86; IC del 95 %: 0,59–1,26).

La frecuencia de mortalidad por todas las causas también fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de alopurinol (7,8 % frente a 6,4 % de pacientes; HR 1,22; IC del 95 %: 1,01–1,47), lo que se debió principalmente a una mayor tasa de mortalidad por causas cardiovasculares en este grupo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca, hospitalización por arritmia no isquémica, eventos tromboembólicos venosos y hospitalización por ataques isquémicos transitorios fueron comparables entre febuxostat y alopurinol.

El estudio FAST fue un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto con enmascaramiento del punto final, que comparó el perfil de seguridad cardiovascular de febuxostat y alopurinol en pacientes con hiperuricemia crónica (en condiciones en las que ya se ha producido la deposición de uratos) y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (es decir, pacientes de 60 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de ECV). Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión en el estudio recibieron tratamiento con alopurinol antes de la aleatorización y, si era necesario, se ajustó la dosis según la evaluación clínica, las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y el esquema de dosificación aprobado. Al final de la fase de preparación con alopurinol, los pacientes con nivel sérico de ácido úrico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o que recibieron la dosis máxima tolerada o la dosis máxima permitida de alopurinol fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir tratamiento con febuxostat o alopurinol. El punto final primario del estudio FAST fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier evento incluido en el punto final compuesto del Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), que incluye:

• hospitalización por infarto de miocardio (IM) no fatal / síndrome coronario agudo (SCA) con marcadores biológicos positivos;
• accidente cerebrovascular no fatal;
• muerte por complicaciones cardiovasculares.

El análisis primario se basó en el enfoque que consideró los datos de pacientes que recibieron tratamiento.

En total, se aleatorizaron 6128 pacientes, de los cuales 3063 recibieron febuxostat y 3065 recibieron alopurinol.

En el análisis primario de datos de pacientes que recibieron tratamiento, febuxostat no fue inferior a alopurinol en la frecuencia de aparición del punto final primario, observado en 172 pacientes (1,72 por 100 pacientes-año) en el grupo de febuxostat frente a 241 pacientes (2,05 por 100 pacientes-año) en el grupo de alopurinol, con una razón de riesgos ajustada [HR] de 0,85 (IC del 95 %: 0,70, 1,03), p < 0,001. El análisis de datos de pacientes que recibieron tratamiento para el punto final primario en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular o SCA no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento: 635 (9,5 %) pacientes con eventos en el grupo de febuxostat y 83 (11,8 %) pacientes con eventos en el grupo de alopurinol; razón de riesgos ajustada [HR] 1,02 (IC del 95 %: 0,74–1,42); p = 0,202.

El tratamiento con febuxostat no se asoció con un aumento en la mortalidad por causas cardiovasculares ni por otras causas, ni en general ni en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular o SCA. En general, hubo menos muertes en el grupo de febuxostat (62 muertes por causas cardiovasculares y 108 muertes por otras causas) que en el grupo de alopurinol (82 muertes por causas cardiovasculares y 174 muertes por otras causas).

Con el tratamiento con febuxostat se observó una mayor reducción del nivel de ácido úrico en comparación con el tratamiento con alopurinol.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

La eficacia y seguridad de febuxostat para la prevención y tratamiento del SLT se evaluaron en el estudio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat demostró una acción más rápida y eficaz en la reducción de los niveles de uratos en comparación con alopurinol.

FLORENCE fue un ensayo aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado, de fase III, realizado para comparar febuxostat a una dosis de 120 mg una vez al día con alopurinol en dosis de 200–600 mg al día (dosis diaria media de alopurinol) [± desviación estándar]: 349,7 ± 112,90 mg) en condiciones de control de la concentración sérica de ácido úrico. Los pacientes seleccionados debían ser candidatos para tratamiento con alopurinol o no tener acceso a rasburicasa. Los puntos finales primarios fueron el área bajo la curva de concentración de ácido úrico sérico (AUC sUA1-8) y el cambio en el nivel sérico de creatinina (sC), desde el primer hasta el octavo día cada uno.

Se incluyeron 346 pacientes con neoplasias hematológicas malignas que recibieron quimioterapia y tenían riesgo medio o alto de desarrollar SLT. El valor medio de AUC sUA1-8 (mg × h/dl) fue significativamente más bajo con febuxostat (514,0 ± 225,71 frente a 708,0 ± 234,42; media de cuadrados mínimos para la diferencia: -196,794 [IC del 95 %: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Además, el nivel medio sérico de ácido úrico fue significativamente más bajo con febuxostat desde las primeras 24 horas de tratamiento y en cualquier momento posterior. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el contenido medio sérico de creatinina (%) entre febuxostat y alopurinol (-0,83 ± 26,98 frente a -4,92 ± 16,70, respectivamente; media de cuadrados mínimos para la diferencia: 4,0970 [IC del 95 %: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Considerando los puntos finales secundarios, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de desarrollo de SLT confirmado por laboratorio (8,1 % y 9,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,875 [IC del 95 %: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ni en el síndrome clínico de lisis tumoral (1,7 % y 1,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,994 [IC del 95 %: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). La frecuencia de todos los signos y síntomas que surgieron durante el tratamiento, así como las reacciones adversas, fue del 67,6 % frente al 64,7 % y del 6,4 % frente al 6,4 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente. En el estudio FLORENCE, febuxostat demostró una acción más rápida y eficaz en la reducción del nivel sérico de ácido úrico en comparación con alopurinol. Actualmente no existen datos comparativos entre febuxostat y rasburicasa. La eficacia y seguridad de febuxostat no han sido establecidas en pacientes con SLT agudo grave, por ejemplo, en pacientes en los que otros tipos de tratamiento para reducir los uratos no son efectivos.

Farmacocinética

En voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentaron proporcionalmente con la dosis tras la administración única y múltiple de febuxostat en dosis de 10 a 120 mg. Con dosis de 120 a 300 mg, el aumento de AUC fue mayor que proporcional a la dosis. Tras la administración de dosis de 10–240 mg cada 24 horas, no se observó acumulación de febuxostat. La vida media terminal prevista (t1/2) de febuxostat fue aproximadamente de 5–8 horas. Se realizó un análisis poblacional de farmacocinética/farmacodinámica con datos obtenidos de 211 pacientes con hiperuricemia y gota que recibieron febuxostat en dosis de 40–240 mg una vez al día. En general, los parámetros farmacocinéticos obtenidos correspondieron a los de voluntarios sanos, que por tanto son un buen modelo para evaluar la farmacocinética/farmacodinámica del fármaco en pacientes con gota.

Absorción. Febuxostat se absorbe rápidamente (tmax (tiempo para alcanzar la concentración máxima) 1,0–1,5 horas) y bien (al menos 84 %). Tras la administración única y múltiple de febuxostat por vía oral en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, la Cmax fue de 2,8–3,2 µg/ml y 5,0–5,3 µg/ml, respectivamente. No se analizó la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de febuxostat. Tras la administración múltiple de 80 mg una vez al día o una dosis única de 120 mg en combinación con alimentos grasos, la Cmax disminuyó un 49 % y un 38 %, y la AUC un 18 % y un 16 %, respectivamente. Sin embargo, esto no se asoció con cambios clínicamente significativos en el grado de reducción del nivel sérico de ácido úrico (tras la administración múltiple de 80 mg). Por lo tanto, febuxostat puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dis tribución. El volumen de distribución previsto en estado de equilibrio (Vss/F) para febuxostat varía de 29 a 75 l tras la administración oral en dosis de 10–300 mg. El grado de unión de febuxostat a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es del 99,2 % y no cambia con el aumento de la dosis de 80 a 120 mg. Para los metabolitos activos de febuxostat, el grado de unión a proteínas plasmáticas oscila entre el 82 % y el 91 %.

Metabolismo. Febuxostat se metaboliza activamente mediante conjugación con la participación de UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) y oxidación con enzimas del sistema citocromo P450 (CYP). En total, se han identificado 4 metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos de febuxostat, de los cuales 3 se detectaron en plasma humano. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que estos metabolitos oxidados se forman principalmente por acción de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mientras que el glucurónido de febuxostat se forma principalmente por acción de las UGT 1A1, 1A8 y 1A9.

Eliminación. Febuxostat se elimina a través del hígado y los riñones. Tras la administración oral de febuxostat marcado con 14C a una dosis de 80 mg, aproximadamente el 49 % se excretó por orina como febuxostat sin cambios (3 %), acilglucurónido del principio activo (30 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (13 %) y otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción renal, aproximadamente el 45 % de la dosis se eliminó por heces como febuxostat sin cambios (12 %), acilglucurónido del principio activo (1 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (25 %) y otros metabolitos desconocidos (7 %).

Insuficiencia renal

Tras la administración múltiple de febuxostat a una dosis de 80 mg, no se observaron cambios en la Cmax de febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC total media de febuxostat aumentó aproximadamente 1,8 veces: de 7,5 µg × hora/ml en pacientes con función renal normal a 13,2 µg × hora/ml en pacientes con insuficiencia renal grave. La Cmax y la AUC de los metabolitos activos aumentaron 2 y 4 veces, respectivamente. Sin embargo, no se requiere ajuste de dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

Tras la administración múltiple de febuxostat a una dosis de 80 mg, no se observaron cambios significativos en la Cmax y AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se realizó estudio del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Edad

Tras la administración múltiple oral de febuxostat, no se observaron cambios significativos en la AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios sanos jóvenes.

Sexo

Tras la administración múltiple oral de febuxostat, la Cmax y la AUC de febuxostat en mujeres fueron un 24 % y un 12 % más altas, respectivamente, que en hombres. Sin embargo, la Cmax y la AUC corregidas por peso corporal fueron similares en ambos grupos, por lo que no es necesario ajustar la dosis de febuxostat según el sexo.

Características clínicas

Indicaciones

EUROFEB en dosis de 80 mg y 120 mg

Tratamiento de la hiperuricemia crónica en enfermedades asociadas con la deposición de cristales de uratos, incluyendo la presencia de tofos y/o artritis gotosa actual o previa.

EUROFEB en dosis de 120 mg

Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia en adultos sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral (SLT).

EUROFEB está indicado en adultos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Merca­ptopurina/azatioprina

Debido a su mecanismo de acción, el febuxostato inhibe la xantina oxidasa, por lo que su uso concomitante no se recomienda. La inhibición de la xantina oxidasa puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, lo que podría provocar una reacción mielotóxica. En caso de administración concomitante de febuxostato, las dosis de mercaptopurina/azatioprina deben reducirse hasta el 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (véase la sección «Precauciones de empleo»). La adecuación de esta reducción de dosis, basada en simulaciones e investigaciones in silico de datos preclínicos en ratas, fue confirmada por los resultados de un estudio clínico de interacción entre medicamentos en voluntarios sanos que recibieron azatioprina 100 mg por separado y una dosis reducida de azatioprina (25 mg) en combinación con febuxostato (40 o 120 mg). No se han realizado estudios de interacción del febuxostato durante quimioterapia citotóxica. En el estudio pivotal, se administró febuxostato 120 mg a pacientes con SLT en combinación con varios regímenes de quimioterapia, incluyendo anticuerpos monoclonales. Sin embargo, en este estudio no se evaluaron interacciones medicamento–medicamento ni medicamento–enfermedad. Por lo tanto, no puede descartarse la posibilidad de interacciones con cualquier fármaco citotóxico coadministrado.

Rosiglitazona/sustratos del CYP2C8

El febuxostato es un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostato 120 mg una vez al día y una dosis oral única de rosiglitazona 4 mg no afectó la farmacocinética de la rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetilrosiglitazona, lo que demuestra que el febuxostato no inhibe la enzima CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, la administración concomitante de febuxostato con rosiglitazona u otros sustratos del CYP2C8 no requiere ajuste de dosis de estos fármacos.

Teofilina

Se realizó un estudio de interacción del febuxostato en voluntarios sanos para evaluar el posible efecto de la inhibición de la xantina oxidasa sobre el aumento de los niveles séricos de teofilina, observado con otros inhibidores de la xantina oxidasa. Los resultados mostraron que la administración concomitante de febuxostato 80 mg y teofilina 400 mg no produjo interacciones farmacocinéticas ni afectó la seguridad de la teofilina. Por lo tanto, el febuxostato en dosis de 80 mg puede administrarse concomitantemente con teofilina sin precauciones especiales. No existen datos sobre la dosis de febuxostato de 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación

El metabolismo del febuxostato depende de la actividad de la enzima UDP-glucuroniltransferasa. Los medicamentos que inhiben la glucuronidación, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y el probenecid, podrían teóricamente afectar la eliminación del febuxostato. En voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostato y naproxeno 250 mg dos veces al día mostró un aumento en la exposición al febuxostato (Cmax aumentó un 28 %, AUC un 41 % y t1/2 un 26 %). En los estudios clínicos, el uso de naproxeno y otros AINE/inhibidores de la COX-2 no se asoció con un aumento clínicamente significativo de reacciones adversas.

El febuxostato puede administrarse concomitantemente con naproxeno sin necesidad de ajustar las dosis de ninguno de los dos fármacos.

Inductores de la glucuronidación

Los inductores potentes de la enzima UDP-glucuroniltransferasa podrían aumentar el metabolismo y reducir la eficacia del febuxostato. En pacientes que toman inductores potentes de la glucuronidación, se recomienda controlar los niveles de ácido úrico en plasma sanguíneo tras 1–2 semanas de terapia concomitante. Tras la suspensión del inductor de la glucuronidación, podría producirse un aumento en los niveles plasmáticos de febuxostato.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina

El febuxostato puede administrarse concomitantemente con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar las dosis.

Tampoco es necesario ajustar la dosis de febuxostato cuando se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.

La administración concomitante de febuxostato con warfarina no requiere cambios en la dosis de este último. En voluntarios sanos, la administración de febuxostato (80 mg o 120 mg una vez al día) junto con warfarina no afectó la farmacocinética de warfarina. La administración concomitante con febuxostato tampoco afectó el INR ni la actividad del factor VII.

Desipramina/sustratos del CYP2D6

Según datos in vitro, el febuxostato es un inhibidor débil del CYP2D6. En estudios con voluntarios sanos que recibieron febuxostato 120 mg una vez al día, se observó un aumento del 22 % en el AUC de la desipramina (sustrato del CYP2D6), lo que indica un efecto inhibidor débil del febuxostato sobre la enzima CYP2D6 in vivo.

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de febuxostato ni de otros sustratos del CYP2D6 cuando se administran concomitantemente.

Antiácidos

La administración concomitante con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio provoca un retraso en la absorción del febuxostato (aproximadamente 1 hora) y una reducción del 32 % en la Cmax, aunque el AUC del febuxostato no se modifica significativamente. Por lo tanto, el febuxostato puede administrarse junto con antiácidos.

Características de uso

Enfermedades cardiovasculares

Tratamiento de la hiperuricemia crónica

Durante el desarrollo del medicamento y en un estudio poscomercialización (CARES), en pacientes con enfermedades cardiovasculares principales ya existentes (por ejemplo: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable), se observó un mayor número de complicaciones cardiovasculares fatales con febuxostat en comparación con allopurinol.

Sin embargo, en un estudio poscomercialización posterior (FAST), el febuxostat no fue inferior al allopurinol en cuanto a la frecuencia de complicaciones cardiovasculares tanto fatales como no fatales. El tratamiento de este grupo de pacientes debe realizarse con precaución y con vigilancia regular.

Para más información sobre la seguridad del febuxostat respecto al sistema cardiovascular, véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica».

Prevención y tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT y que toman febuxostat deben estar bajo supervisión cardiológica si existen indicaciones clínicas.

Alergia/hipersensibilidad a medicamentos

En el marco del seguimiento poscomercialización, se han notificado casos raros de reacciones alérgicas graves/ reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas agudas/choque, potencialmente mortales. En la mayoría de los casos, estas reacciones ocurrieron durante el primer mes de tratamiento con febuxostat. En varios, aunque no en todos los pacientes, se observaron alteraciones de la función renal y/o antecedentes de hipersensibilidad al allopurinol. Las reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo aquellas asociadas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), en algunos casos se asociaron con fiebre, insuficiencia hematológica, renal o hepática.

Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de hipersensibilidad/alergia y deben ser vigilados para detectar el desarrollo de tales reacciones. Si aparecen reacciones alérgicas graves/reacciones de hipersensibilidad, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, el tratamiento con febuxostat debe suspenderse inmediatamente, ya que la interrupción temprana mejora el pronóstico. Si un paciente desarrolla una reacción alérgica/reacción de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, o reacciones anafilácticas agudas/choque, la reutilización de febuxostat está contraindicada.

Exacerbación (ataque) de la gota

El tratamiento con febuxostat debe iniciarse únicamente en el período posterior a la exacerbación de la enfermedad. El febuxostat puede provocar un ataque de gota al comienzo del tratamiento debido al cambio en el nivel de ácido úrico en suero provocado por la liberación de uratos de los depósitos. Al iniciar el tratamiento con febuxostat, se recomienda prescribir AINE o colchicina durante al menos 6 meses para prevenir ataques de gota.

Si se produce un ataque de gota durante el tratamiento con febuxostat, el tratamiento debe continuar. Simultáneamente, debe administrarse terapia individual adecuada para el tratamiento del ataque de gota. Con el uso prolongado de febuxostat, la frecuencia y gravedad de los ataques de gota disminuyen.

Depósito de xantinas

En pacientes con formación acelerada de uratos (por ejemplo, en el contexto de neoplasias malignas y su tratamiento o en el síndrome de Lesch-Nyhan), puede producirse un aumento significativo de la concentración absoluta de xantinas en la orina, lo que en casos raros puede asociarse con su depósito en las vías urinarias. Esto no se observó en el estudio clínico pivotal de febuxostat en el SLT. Debido a la limitada experiencia, el febuxostat no está indicado en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan.

6-Mercaptopurina/azatioprina

No se recomienda el uso de febuxostat en pacientes que reciben simultáneamente 6-mercaptopurina/azatioprina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa por el febuxostat puede provocar un aumento de la concentración de 6-mercaptopurina/azatioprina en plasma, lo que puede conducir a una toxicidad severa.

Si no puede evitarse la combinación, se recomienda reducir la dosis de 6-mercaptopurina/azatioprina hasta el 20 % o menos de la dosis previamente prescrita para prevenir posibles efectos hematológicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente y la dosis de 6-mercaptopurina/azatioprina debe ajustarse posteriormente según la evaluación de la respuesta terapéutica y la aparición de posibles efectos tóxicos.

Pacientes que han recibido trasplante de órganos

No existe experiencia en el uso de febuxostat en esta categoría de pacientes, por lo que su uso no está indicado.

Teofilina

La administración única simultánea de febuxostat a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis de 400 mg no mostró interacciones farmacocinéticas. El febuxostat a una dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin riesgo de aumento de la concentración de teofilina en plasma. No existen datos sobre la dosis de febuxostat de 120 mg.

Enfermedad hepática

Durante la fase combinada de los estudios clínicos de fase 3, se observaron cambios leves en los parámetros hepáticos en el 5,0 % de los pacientes que recibieron febuxostat. Por lo tanto, se recomienda evaluar los parámetros funcionales hepáticos antes de iniciar el tratamiento con febuxostat y durante el tratamiento si existen indicaciones.

Enfermedad tiroidea

En el 5,5 % de los pacientes que recibieron febuxostat durante largos períodos, se observó un aumento del TSH (> 5,5 mU/ml) durante estudios prolongados abiertos ampliados. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Lactosa

El medicamento contiene lactosa. No está indicado en pacientes con enfermedades hereditarias raras que causen intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteraciones en la absorción de glucosa/galactosa.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

La experiencia limitada con el uso de febuxostat durante el embarazo sugiere que no hay efectos adversos sobre el curso del embarazo ni sobre la salud del feto/recién nacido. En estudios en animales no se observó ningún efecto adverso directo o indirecto sobre el curso del embarazo, el desarrollo del embrión/feto ni sobre el parto. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. No se debe usar febuxostat durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el febuxostat pasa a la leche materna humana. Estudios en animales mostraron que el febuxostat atraviesa la leche materna y tiene efectos negativos sobre el desarrollo de los recién nacidos alimentados con esta leche. No puede descartarse el riesgo de que el medicamento pase a la leche materna. No se debe usar febuxostat durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios de fertilidad en animales con una dosis de 48 mg/kg/día no mostraron reacciones adversas dependientes de la dosis. El efecto del febuxostat sobre la función reproductiva humana es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Se han notificado casos de somnolencia, mareo, parestesias y alteraciones en la nitidez visual durante el tratamiento con febuxostat. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que usan febuxostat tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se aseguren de que no presentan estas reacciones adversas.

Vía de administración y dosis

Dosis

Gota

La dosis recomendada de EUROFEBU es de 80 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. Si la concentración de ácido úrico en suero supera los 6 mg/dl (357 µmol/l) tras 2-4 semanas de tratamiento, se debe considerar aumentar la dosis de EUROFEBU a 120 mg una vez al día. El efecto del medicamento se manifiesta bastante rápidamente, lo que permite repetir la determinación de la concentración de ácido úrico a los 2 semanas. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de ácido úrico en suero y mantenerla por debajo de

6 mg/dl (357 µmol/l).

La duración recomendada para la profilaxis de los ataques de gota es de al menos 6 meses.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

La dosis recomendada de EUROFEBU es de 120 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

El tratamiento con EUROFEBU debe iniciarse dos días antes del inicio de la terapia citotóxica y continuar al menos durante 7 días, aunque la duración del tratamiento puede prolongarse hasta 9 días, según la duración de la quimioterapia y la evaluación clínica.

Pacientes de edad avanzada

Para esta categoría de pacientes no se requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal

En pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), la eficacia y seguridad del medicamento no han sido suficientemente estudiadas. En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal no se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios sobre la eficacia y seguridad del uso de febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Gota. En pacientes con alteración hepática leve, la dosis recomendada es de

80 mg. La experiencia con el medicamento en pacientes con alteración hepática de grado moderado es limitada.

SLT. En el estudio pivotal de fase III (FLORENCE) solo se excluyeron sujetos con insuficiencia hepática grave. Para los pacientes incluidos en el estudio, no se requiere ajuste de dosis en función de la función hepática.

Vía de administración

Para administración oral.

EUROFEBU se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños

La seguridad y eficacia del febuxostat en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles sobre su uso.

Sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos (4072 pacientes que recibieron dosis entre 10 mg y 300 mg), estudios posregistro de seguridad (estudio FAST: 3001 sujetos que recibieron al menos una dosis entre 80 mg y 120 mg) y durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con gota fueron empeoramiento (ataques) de la gota, alteraciones de la función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, erupción cutánea y edemas, vértigo, disnea, prurito, dolor articular, mialgia, dolor en las extremidades y fatiga. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, algunas de ellas acompañadas de reacciones sistémicas, así como casos raros de muerte súbita cardíaca.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas observadas con el uso de febuxostat en pacientes, clasificadas según la frecuencia: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10000 a < 1/1000). La frecuencia se basa en datos de estudios clínicos y experiencia poscomercialización en pacientes con gota.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2

Reacciones adversas observadas durante las fases 3 de estudios combinados, ampliados y de larga duración, estudios posregistro de seguridad y el período de vigilancia poscomercialización en pacientes con gota

* Reacciones adversas observadas durante la vigilancia poscomercialización.

** Diarrea y alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas que requirieron tratamiento, observadas en estudios de fase 3, se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapia concomitante con colchicina.

*** Véase la sección «Farmacodinamia» respecto a la frecuencia de exacerbaciones (ataques) de gota observadas en estudios controlados aleatorizados individuales de fase 3.

Reacciones adversas notificadas durante estudios de seguridad poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/choque. El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por erupción cutánea progresiva con lesiones ampollares en la piel o membranas mucosas y afectación de la mucosa ocular. Las reacciones de hipersensibilidad a febuxostat pueden manifestarse con síntomas como reacciones cutáneas caracterizadas por erupciones máculo-pápulo infiltradas, erupciones generalizadas o exfoliativas, así como lesiones cutáneas, hinchazón facial, fiebre, trastornos hematológicos como trombocitopenia y eosinofilia, y afectación de un órgano o múltiples órganos (hígado y riñones, incluyendo nefritis tubulointersticial).

Las exacerbaciones (ataques) de gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. La frecuencia de los ataques de gota disminuyó con el tiempo. Se recomienda la profilaxis de los ataques agudos de gota durante el tratamiento con febuxostat.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Resumen del perfil de seguridad

Durante el estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de fase 3 FLORENCE (FLO-01), en el que se comparó febuxostat con alopurinol (346 pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT), solo se observaron reacciones adversas en 22 (6,4 %) pacientes, siendo 11 (6,4 %) en cada grupo de tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

En general, durante el estudio FLORENCE no se identificaron sospechas adicionales sobre la seguridad del uso de febuxostat en pacientes con gota, excepto las tres reacciones adversas indicadas a continuación (véase tabla 2).

Alteraciones del sistema cardiaco.

Poco frecuentes: bloqueo de rama izquierda del haz de His, taquicardia sinusal.

Alteraciones del sistema vascular.

Poco frecuentes: hemorragias.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No existen condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 14 comprimidos en blíster; 2 blísteres en estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Geneffarm S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Km 18, avenida Marathón, Pallini Attiki, 15351, Grecia.