Evoid®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Evoid® (AVOID)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka zawiera 5,2 mg, 10,4 mg, 20,8 mg lub 41,6 mg wapnia rosuwastatyny, co odpowiada rosuwastatynie w ilości 5 mg, 10 mg, 20 mg lub 40 mg;

substancje pomocnicze: cytrynian wapnia, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, mannyt (E 421), laktoza, krospowidon, stearynian magnezu;

otoczka filmowa (tabletki 5 mg): alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, tartrazyna (E 102), żółty kolor FCF (E 110), indygokarmin (E 132);

otoczka filmowa (tabletki 10 mg, 20 mg, 40 mg): alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, tartrazyna (E 102), czerwony kolor specjalny AC (E 129), żółty kolor FCF (E 110), indygokarmin (E 132).

Postać leku. Tabletki powlekane otoczką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, pokryte otoczką filmową, żółte;

tabletki 10 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, pokryte otoczką filmową, różowe;

tabletki 20 mg: tabletki o kształcie owalnym, powierzchnia dwuwypukła, z podziałem po jednej stronie, pokryte otoczką filmową, różowe;

tabletki 40 mg: tabletki o kształcie wydłużonym, powierzchnia dwuwypukła, z podziałem po jednej stronie, pokryte otoczką filmową, różowe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mevalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje wątrobową syntezę LDL, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek LDL i LDL.

Wpływ farmakodynamiczny

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu HDL. Obniża również poziomy apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu LDL, trójglicerydów LDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Evoid® zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL/cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowo-skutkowa u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa oraz IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań rosuwastatyna skutecznie obniża poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (początkowy średni poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych określonych w uznanych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dawce 10 mg osiąga się docelowe normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

Korzystny wpływ rosuwastatyny u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną na parametry lipidowe i osiągnięcie docelowych poziomów obserwuje się przy dawkach od 20 do 80 mg. Po dobowej dawce 40 mg (12 tygodni leczenia) cholesterol LDL obniża się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W ogólnej populacji pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 20–40 mg poziom cholesterolu LDL obniża się średnio o 22 %.

Obserwuje się efekt addytywny rosuwastatyny w zakresie obniżania poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz w zakresie podnoszenia poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnym, ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennego serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną na podstawie zwiększenia grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej (IMT)) losowo przydzielono do dwóch grup i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a zmniejszeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR zakwalifikowano pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennego serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu potwierdzenia stosowania statyn jako środka profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość występowania istotnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901) i obserwowano ich przez średni czas 2 lat.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45 % (p<0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem z początkową wartością >20 % wg skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny skutek zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z początkową wartością ≥5 % wg skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny skutek zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyrażonego jako częstość zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były miastenia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo były infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % – placebo) i miastenia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnym, ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich), z następującym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartej dozowania rosuwastatyny, pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączki rozpoczęły się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni otrzymywali rosuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg/dobę albo placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartej dozowania w celu osiągnięcia docelowej wartości (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) udało się osiągnąć docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży jest ograniczone, a długoterminowe skutki rosuwastatyny (>1 rok) na dojrzewanie płciowe są nieznane. To badanie (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rosuwastatynę badano również w dwuletnim otwartym badaniu z celowym dozowaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dozowano do maksymalnej 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również statystycznie istotne średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nie-HDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W randomizowanym, podwójnym, ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono statystycznie istotne (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9 %, p=0,003) i apoB (17,1 %, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL i apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-HDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

Podczas dalszego otwartego leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z intensywnym dozowaniem dawek u 7 ocenianych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-HDL (21,0 %) od poziomu wyjściowego po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Maksymalna stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna podlega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-desmetylowy i laktonowy metabolit. N-desmetylowy metabolit jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna; metabolit laktonowy uznaje się za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (łącznie wchłonięta i niewchłonięta substancja czynna), reszta wydala się z moczem. Około 5 % wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Jak u innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się z udziałem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa ważną rolę w eliminacji wątrobowej rosuwastatyny.

Liniowość

Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów rasy mongoloidalnej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) wartości medianowe AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian wartości medianowe AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami europejskimi a czarnoskórymi.

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężenia rosuwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z niewielkim lub umiarkowanym niedostatecznością. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były 3 razy, a poziomy metabolitu N-desmetylowego 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby nie zaobserwowano objawów zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi wynikami. Brak doświadczenia z zastosowaniem rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się z udziałem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rosuwastatynę (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rosuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w formie tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rosuwastatynę była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i inne metody nielikowe (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających stężenie lipidów (np. aferezy LDL) lub w przypadku, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

Zapobieganie poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekcji innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Evoid® jest przeciwwskazany:

• u pacjentów z nadwrażliwością na rosuwastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• u pacjentów z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałymi podwyższeniami transaminaz surowiczych nieznanej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu poziomu transaminaz we krwi przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
• u pacjentów z miopatią;
• u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• u pacjentów jednoczesnie przyjmujących cyklosporynę;
• w czasie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników ryzyka należą:

• umiarkowane upośledzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje mogące prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

(Patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekujących leków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym wątrobowego białka pobierającego OATP1B1 oraz białka eflluksowego BCRP. Jednoczesne stosowanie leku Evoid® z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do wzrostu stężenia rosuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna

W czasie jednoczesnego stosowania leku Evoid® i cyklosporyny wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Evoid® jest przeciwwskazany u pacjentów jednoczesnie przyjmujących cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji jest nieznany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie leku Evoid® z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteazy jest możliwe po dokładnej analizie potrzeby dostosowania dawki leku Evoid®, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie leku Evoid® i gemfibrozylu prowadziło do podwojenia AUC i Cmax rosuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz leki obniżające stężenie lipidów w dawkach (≥ 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy, prawdopodobnie ze względu na możliwość wywoływania miopatii, gdy są stosowane samodzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie leku Evoid® w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 raza (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Evoid® a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Leki przeciwwrzutne

Jednoczesne stosowanie leku Evoid® z zawiesinami leków przeciwwrzutnych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rosuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwrzutne były stosowane 2 godziny po leku Evoid®. Klinicznej istotności tej interakcji nie badano.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie leku Evoid® i erytromycyny obniża AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelit spowodowaną działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoform cytochromu P450. Ponadto, rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoform. W związku z tym, interakcje z lekami wynikające z metabolizmu zależnego od P450 nie są oczekiwane. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rosuwastatyny (patrz także tabela 2)

W razie potrzeby stosowania leku Evoid® z innymi lekami zdolnymi do zwiększania ekspozycji na rosuwastatynę, dawkę leku Evoid® należy dostosować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie Evoid® należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną leku Evoid® należy dostosować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/doba bez stosowania leków oddziałujących z preparatem; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka Evoid® wyniesie 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir – 10 mg (zwiększenie 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż 2 razy, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Evoid® powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współlekujących leków na ekspozycję na rosuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wartości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w k-krotności to stosunek przyjmowania rosuvastatyny w połączeniu do przyjmowania rosuvastatyny oddzielnie. Dane podane jako zmiana w % reprezentują różnicę procentową w stosunku do wartości przyjmowania rosuvastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone strzałką ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuvastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/funkcje, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuvastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibryna 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosampranawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuvastatyny na inne leki stosowane współbieżnie

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Evoid® lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn) może dojść do wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przestanie przyjmować lek Evoid® lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Antykoncepcja doustna/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie leku Evoid® i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynylestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Należy wziąć pod uwagę ten wzrost przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących leków u pacjentów przyjmujących jednocześnie Evoid® i HTZ, więc nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże tę kombinację szeroko stosowano kobietom w ramach badań klinicznych i była ona dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuvastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania systemowego kwasu fuzydowego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

U pacjentów, u których stosowanie systemowego kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie Evoidem® na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie wśród dorosłych. Stopień interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Białkomocz wykryty w badaniu paskiem testowym, pochodzący głównie z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wysokimi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków miał on charakter tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zaburzeniach nerek w badaniach pozarejestracyjnych była wyższa przy dawce 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie monitorować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość doniesień o rabdomiolizie związanej ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany bezpośrednio po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności innych możliwych przyczyn podwyższenia KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe stężenie KK jest znacząco podwyższone (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wynik. Jeśli powtórne badanie potwierdza, że początkowa wartość KK przekracza 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia rosuwastatyną.

Przed rozpoczęciem leczenia

Evoid®, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• osobisty lub rodzinny wywiad chorób mięśni dziedzicznych;
• wywiad o miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek >70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowe stężenie KK jest znacząco podwyższone (>5 razy powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej przyczynie, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć stężenie KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli stężenie KK jest znacząco podwyższone (>5 razy powyżej GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli stężenie KK ≤5 GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia KK do normy można wznowić terapię lekiem Evoid® lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą kontrolą. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania stężenia KK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko opisywano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMNM) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMNM są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki współistniejące. Jednak zwiększenie częstości miozytu i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania Evoid® w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy stosowaniu leku Evoid® w połączeniu z fibratami lub niacyną należy dokładnie zważyć w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Evoid® nie należy stosować jednocześnie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fuzydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego w formie systemowej jest uznawane za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fuzydowym. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka zakończonych śmiercią) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić 7 dni po ostatniej dawce kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozpatrywać indywidualnie i pod ścisłą kontrolą medyczną.

Evoid® nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Evoid® należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem choroby wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku Evoid® należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli stężenie transaminaz w surowicy przekracza trzykrotnie górną granicę normy. Częstość doniesień o poważnych zaburzeniach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie stężenia transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową przed rozpoczęciem terapii lekiem Evoid®.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zwiększoną ekspozycję systemową rosuwastatyny obserwowano u osób przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą leku Evoid® u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu na początku terapii i przy zwiększaniu dawki Evoid® u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka Evoid® nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, ciężkim niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Choroba płucna międzybłoniowa

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w długotrwałym leczeniu, donoszono o rzadkich przypadkach choroby płucnej międzybłoniowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, suchy kaszel i ogólny stan złego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płucnej międzybłoniowej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Istnieją pewne dowody, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię wymagającą odpowiedniego leczenia. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn są większe niż to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (glukoza na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Miastenia gravis / miastenia oczna

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny wywołują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku Evoid®. Opisywano nawroty przy ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaznika masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania płciowego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona okresem 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie stężenia KK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ten lek zawiera substancje pomocnicze: tartrazynę (E 102) i żółć FCF (E 110), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Evoid® jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuwastatyna przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka kobiet (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiowania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Evoid® na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie maszyn. Jednakże, biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, że Evoid® będzie wpływać na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której powinien przestrzegać zarówno przed, jak i w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, zgodnie z obowiązującymi ogólnie zaleceniami.

Lek Evoid® można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od posiłków.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla tych, którzy zostali przeniesieni z innej terapii inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Przy wyborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do następnego poziomu po upływie 4 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy dawce 40 mg częściej występują niepożądane reakcje niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”), dawkę końcową 40 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą poddawani regularnej kontroli (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Na początku stosowania leku w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

W badaniach mających na celu zmniejszenie ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych lek stosowano w dawce 20 mg dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku >70 lat wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie leku Evoid® pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ocenionym na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugh nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniem ocenionym na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugh ekspozycja systemowa wzrastała (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugh. Evoid® jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongoloidalnej wynosi 5 mg; dawka 40 mg jest im przeciwwskazana.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki leku Evoid®.

Pacjenci z predyspozycją do miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rosuwastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu Evoid® z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu na skutek interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy rozważyć stosowanie leków alternatywnych i w razie potrzeby tymczasowo wstrzymać leczenie lekiem Evoid®. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z Evoid®, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko wynikające ze współbieżnego stosowania oraz odpowiednio dostosować dawkę leku Evoid® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty.

Dzieci i nastolatkowie w wieku od 6 do 17 lat (stopień Tanner’a <II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać zarówno przed, jak i w trakcie leczenia.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększać dawkę do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie należy zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać zarówno przed, jak i w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o dawce 40 mg nie należy stosować dzieciom.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci do 6 roku życia nie były badane. W związku z tym Evoid® nie jest zalecany dzieciom do 6 roku życia.

Nadawka.

Nie ma specyficznego leczenia nadawki. W przypadku nadawki należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć środki wspierające. Należy monitorować funkcje wątroby oraz poziomy CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Niepożądane działania.

Niepożądane zjawiska występujące podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe.

W tabeli 3 przedstawiono profil niepożądanych reakcji na rosuwastatynę na podstawie danych z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zastosowań pozarejestracyjnych. Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania oraz klas systemowo-organowych.

Ze względu na częstość występowania niepożądane reakcje podzielono następująco: często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), częstość rzadka (≥1/10 000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Niepożądane reakcje na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczenia z zastosowań pozarejestracyjnych

1 Częstotliwość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstotliwość działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rosuvastatynę obserwowano białkomocz wykryty w badaniu paskiem testowym, który był głównie kanalikowy. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości „++” lub więcej obserwowano u <1 % pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3 % przy dawce 40 mg. Niewielkie zwiększenie częstości zmiany zawartości białka od zera lub śladów do wartości „+” obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub znikał spontanicznie przy kontynuowaniu terapii. Dane z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazały dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania rosuvastatyny odnotowano przypadki krwiomoczu; według danych z badań klinicznych częstotliwość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak miastenia, miopatia (w tym miocyty) oraz rzadziej rabdomioliza z ostrym niedostatecznością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuvastatyny, szczególnie przy dawkach >20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuvastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziomy CK są podwyższone (>5 razy powyżej GGN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstotliwość doniesień o rabdomiolizie oraz poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków obserwowano częstsze występowanie wzrostu poziomu kinazy kreatynowej >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Profil bezpieczeństwa rosuvastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane o zawartości 5 mg, 10 mg, 20 mg lub 40 mg, opakowania 30 (10×3) lub 60 (10×6) w blisterach (produkcja z opakowania zbiorczego firmy producenta TOV Biofarma, Polska).

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.