Evoyd®: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EVOY® (AVOID)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

1 tableta contiene rosuvastatina cálcica 5,2 mg, 10,4 mg, 20,8 mg o 41,6 mg, equivalente a rosuvastatina 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg;

Excipientes: citrato cálcico, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, manitol (E 421), lactosa, crospovidona, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película (tabletas de 5 mg): alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco, tartracina (E 102), amarillo ocaso FCF (E 110), indigocarmín (E 132);

Recubrimiento de película (tabletas de 10 mg, 20 mg, 40 mg): alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco, tartracina (E 102), rojo especial AC (E 129), amarillo ocaso FCF (E 110), indigocarmín (E 132).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 5 mg: tabletas de forma redonda, superficie biconvexa, recubiertas con película, de color amarillo;

Tabletas de 10 mg: tabletas de forma redonda, superficie biconvexa, recubiertas con película, de color rosa;

Tabletas de 20 mg: tabletas de forma ovalada, superficie biconvexa, con una ranura en un lado, recubiertas con película, de color rosa;

Tabletas de 40 mg: tabletas de forma alargada, superficie biconvexa, con una ranura en un lado, recubiertas con película, de color rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, siendo este el sitio principal de acción para la reducción de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de VLDL, reduciendo así la concentración total de partículas de VLDL y LDL.

Efecto farmacodinámico

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol HDL. Asimismo, reduce los niveles de apoB, colesterol no-HDL, colesterol-LDL, triglicéridos-VLDL y aumenta el nivel de apoA-I (tabla 1). Evoyd® también reduce la relación colesterol-LDL/colesterol-HDL, colesterol total/colesterol-HDL, colesterol-no-HDL/colesterol-HDL y apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

Dosis	N	LDL-C	Colesterol total	HDL-C	TG	noHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se alcanza en el transcurso de 1 semana tras el inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se alcanza en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza en 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia y seguridad clínicas

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia – con o sin hipertrigliceridemia – independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, tales como pacientes con diabetes o con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios, la rosuvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes que toman rosuvastatina a una dosis de 10 mg se logra alcanzar los niveles objetivo normativos de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

El efecto favorable de la rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo se observa con dosis de 20 a 80 mg. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL disminuye un 53 %. En el 33 % de los pacientes se lograron niveles normativos de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En la población general de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, con el uso de rosuvastatina en dosis de 20–40 mg, el nivel de C-LDL disminuye en promedio un 22 %.

Se observa un efecto aditivo de la rosuvastatina respecto a la reducción del nivel de triglicéridos cuando se utiliza en combinación con fenofibrato, y respecto al aumento de los niveles de C-HDL cuando se utiliza en combinación con niacina (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham <10 % en 10 años), nivel medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la capa íntima-media de la arteria carótida (IMAC)) fueron aleatorizados en dos grupos y recibieron una vez al día ya sea 40 mg de rosuvastatina o placebo durante 2 años. En comparación con el placebo, la rosuvastatina ralentizó significativamente la progresión del IMAC máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del IMAC y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían un bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representan la población diana para el uso de rosuvastatina a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de eventos cardiovasculares (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En el estudio de intervención con rosuvastatina para justificar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas significativas en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes del estudio fueron asignados aleatoriamente a los grupos de placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LDL disminuyeron un 45 % (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de datos del subgrupo de pacientes de alto riesgo con valor inicial >20 % según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el placebo. La reducción del riesgo absoluto fue de 8,8 casos por 1000 paciente-años. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis post-hoc de datos del subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con valor inicial ≥5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el placebo. La reducción del riesgo absoluto, expresada como tasa de eventos, fue de 5,1 casos por 1000 paciente-años. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo que tomó rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento con el fármaco investigado debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en el grupo placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en el grupo placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en el grupo placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual a la del grupo placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en el grupo placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en el grupo placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en el grupo placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en el grupo placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo (n=176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis de rosuvastatina (n=173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (estadios II–IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron durante 12 semanas rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo, tras lo cual todos los participantes tomaron diariamente rosuvastatina durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que tomaron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, frente a un 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró alcanzar el nivel objetivo de C-LDL inferior a 2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5 %).

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Instrucciones de uso»). La experiencia clínica en niños y adolescentes es limitada, y los efectos a largo plazo de la rosuvastatina (>1 año) sobre la maduración sexual son desconocidos. Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

La rosuvastatina también se estudió en un estudio abierto de dos años con titulación dirigida de la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, estadio de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) se les tituló hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

Como resultado del uso de rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg, también se observaron cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, TG/C-HDL, C-noHDL/C-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios demostró una mejora en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se estudió la rosuvastatina a dosis de 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes fueron tratados con rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada que consistió en un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían tratamiento con ezetimiba o aféresis continuaron recibiendo este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. Se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p=0,003), C-noHDL (22,9 %, p=0,003) y apoB (17,1 %, p=0,024). También se observó una reducción de los niveles de TG, C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuado con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta 90 semanas, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de titulación intensiva de la dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (véase más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar resultados de estudios de rosuvastatina en todos los subgrupos pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada primaria (mixta) y para la prevención de eventos cardiovasculares (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Disposición

La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450. La isoforma principal implicada es CYP2C9, con un papel menor de las isoformas 2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos principales identificados son el metabolito N-desmetil y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina; el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (la fracción absorbida y no absorbida del principio activo), el resto se excreta en la orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios en la orina. El período de semieliminación en plasma es aproximadamente de 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del fármaco desde el plasma es aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación – 21,7 %). Como en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración repetida diaria, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes

Edad y sexo

No se observa un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es similar a la de voluntarios adultos (véase la sección «Pacientes pediátricos»).

Raza

Los estudios farmacocinéticos revelaron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente el doble que en caucásicos; en indios, los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente un 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes caucásicos y negroides.

Alteración de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetil 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de rosuvastatina en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a la rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a la rosuvastatina (AUC) es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se prevé genotipificación especial en la práctica clínica, pero se recomienda administrar una dosis diaria más baja de rosuvastatina a pacientes con este polimorfismo.

Pacientes pediátricos

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de pacientes adultos. La exposición a la rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) resultan insuficientes.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinamia»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

Evoide® está contraindicado:

en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier aumento de las transaminasas en suero que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min);
en pacientes con miopatía;
en pacientes que reciben simultáneamente la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina;
durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/ rabdomiólisis.

Entre los factores de este riesgo se incluyen:

alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina <60 ml/min);
hipotiroidismo;
antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
abuso de alcohol;
situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
pertenencia a la raza mongoloide;
tratamiento concomitante con fibratos.

(Véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante del medicamento Evoide® con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», y la tabla 2).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante del medicamento Evoide® y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). Evoide® está contraindicado en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó en la concentración de ciclosporina en plasma.

Inhibidores de la proteasa

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de la proteasa puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante del medicamento Evoide® con ciertas combinaciones de inhibidores de la proteasa puede ser posible tras un análisis cuidadoso de la necesidad de ajustar la dosis de Evoide®, considerando el aumento esperado de la exposición a rosuvastatina (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante del medicamento Evoide® y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque es posible una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante del medicamento Evoide® a una dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg a pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre el medicamento Evoide® y ezetimiba, que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante del medicamento Evoide® con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo la concentración de rosuvastatina en plasma aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después del medicamento Evoide®. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante del medicamento Evoide® y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos debida al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2)

Cuando sea necesario administrar el medicamento Evoide® junto con otros medicamentos que puedan aumentar la exposición a rosuvastatina, debe ajustarse la dosis de Evoide®. Si se espera que la exposición al medicamento (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con Evoide® debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de Evoide® debe ajustarse de modo que la exposición esperada a rosuvastatina no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis de Evoide® será de 20 mg (aumento de la exposición en 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de Evoide® por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Regimen de dosificación del medicamento que interactúa	Regimen de dosificación de rosuvastatina	Cambios en la AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina desde 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, durante 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una vez al día/ dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 h	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento de la AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Regimen de dosificación del medicamento que interactúa	Regimen de dosificación de rosuvastatina	Cambios en la AUC de rosuvastatina*
Eltopobopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Desconocido	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución de la AUC de rosuvastatina
Regimen de dosificación del medicamento que interactúa	Regimen de dosificación de rosuvastatina	Cambios en la AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baykalín 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos expresados como cambio en x veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y la administración por separado. Los datos expresados como % de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación del AUC de rosuvastatina al administrarse simultáneamente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con el medicamento Evoid® o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento del cociente internacional normalizado (INR). La interrupción del tratamiento con Evoid® o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante del medicamento Evoid® con anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente Evoid® y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, dicha combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios especiales, no se espera una interacción clínicamente relevante con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético, o ambos) aún no está aclarado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En pacientes en los que se considere necesario el tratamiento sistémico con ácido fusídico, se debe suspender el tratamiento con Evoid® durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre el riñón

Proteinuria detectada mediante tira reactiva, principalmente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con altas dosis de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue de carácter temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, durante el seguimiento se debe verificar regularmente la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Trastornos del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que recibieron rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente, casos de rabdomiólisis se han notificado con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar la posibilidad de una interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), por lo tanto, dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificación de casos de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatinfosfocinasa

El nivel de creatinfosfocinasa (CK) no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de otras causas probables de aumento de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (>5 veces el LSN), se debe realizar un análisis de control a los 5–7 días para confirmar los resultados. Si el análisis de control confirma que el valor inicial de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con rosuvastatina.

Antes de iniciar el tratamiento

Evoïd®, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

alteración de la función renal;
hipotiroidismo;
antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
abuso de alcohol;
edad >70 años;
situaciones que puedan aumentar los niveles del medicamento en plasma (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacocinética»);
uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda un monitoreo clínico. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (>5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser informados de que deben notificar inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de etiología desconocida, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se deben medir los niveles de CK. El uso del medicamento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (>5 veces el LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario (incluso si los niveles de CK ≤5 LSN). Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK regresan a la normalidad, puede reiniciarse la terapia con Evoïd® o con un inhibidor alternativo de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia. No es necesario verificar regularmente los niveles de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatinfosfocinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina y otros medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de Evoïd® con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con el uso de Evoïd® en combinación con fibratos o niacina debe evaluarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Reacciones adversas»).

Evoïd® no debe usarse simultáneamente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). A los pacientes se les debe aconsejar que busquen atención médica inmediatamente si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario un uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar rosuvastatina y ácido fusídico simultáneamente debe evaluarse caso por caso y bajo estricta vigilancia médica.

Evoïd® no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves, o convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Evoïd® debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda verificar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses después. El uso de Evoïd® debe suspenderse o la dosis debe reducirse si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con Evoïd®.

Ascendencia étnica

Los estudios de farmacocinética indican un aumento de la exposición aproximadamente dos veces mayor en pacientes de raza mongoloide en comparación con caucásicos (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de proteasa

Se ha observado un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en personas que usaron rosuvastatina concomitantemente con diferentes inhibidores de proteasa en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con Evoïd® en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasa, como el riesgo potencial de aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis de Evoïd® en pacientes que reciben inhibidores de proteasa. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasa si no se ajusta la dosis de Evoïd® (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Intolerancia a la lactosa

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de ciertas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de esta enfermedad pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden inducir hiperglucemia en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes, a un nivel que requiere tratamiento adecuado para la diabetes. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo tanto, no debe ser motivo para suspender la terapia con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucemia en ayunas de 5,6–6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucemia en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Miastenia gravis / miastenia ocular

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar una miastenia gravis o miastenia ocular ya existente (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso de Evoïd®. Se han notificado recurrencias con la reutilización del mismo o de otro estatina.

Pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia elevación de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Este medicamento contiene excipientes tartrazina (E 102) y amarillo de quinoleína FCF (E 110), que pueden causar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Evoïd® está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel importante en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad en la función reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

La rosuvastatina atraviesa la leche en ratas. No hay datos sobre su paso a la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Evoïd® sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que Evoïd® afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberá seguir durante todo el periodo de tratamiento. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, de acuerdo con las recomendaciones de las guías aceptadas actualmente.

El medicamento Evoyd® puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis recomendada inicial es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han usado previamente estatinas como para aquellos que cambian de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Al elegir la dosis inicial, se deben considerar los niveles de colesterol de cada paciente individualmente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel tras 4 semanas (ver sección «Farmacodinámica»). Debido a que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg que con dosis más bajas (ver sección «Reacciones adversas»), la dosis máxima de 40 mg solo debe alcanzarse mediante titulación cuidadosa en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya logrado el objetivo terapéutico con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda supervisión especializada al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

En estudios sobre la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, el medicamento se utilizó en una dosis de 20 mg por día (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste de dosis por edad.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

La dosis inicial recomendada para pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal. El uso de Evoyd® está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática clasificadas con 7 o menos puntos en la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (ver sección «Farmacocinética»). En tales pacientes, se recomienda evaluar la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos en la escala de Child-Pugh. Evoyd® está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas activas (ver sección «Contraindicaciones»).

Pertenencia étnica

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una mayor exposición sistémica al medicamento (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La dosis inicial recomendada para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg; la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor de Evoyd® a pacientes con tipos conocidos de polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de miopatía es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»).

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de varias proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con la administración concomitante de Evoyd® con ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con Evoyd®. Si no puede evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con Evoyd®, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de Evoyd® (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Niños

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente bajo supervisión especializada.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner ˂II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica

La dosis diaria inicial habitual en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica es de 5 mg al día.

La dosis habitual en niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica es de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
La dosis habitual en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica es de 5 a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, se debe prescribir a los niños y adolescentes una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, se debe prescribir a los niños y adolescentes una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Los comprimidos de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, Evoyd® no se recomienda en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se debe controlar la función hepática y los niveles de CK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Efectos adversos.

Los eventos adversos que se observan con la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales.

En la Tabla 3 se presenta el perfil de reacciones adversas a la rosuvastatina según datos de estudios clínicos y una amplia experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia y por categorías de órganos y sistemas.

Según la frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3

Reacciones adversas según datos de estudios clínicos y experiencia poscomercialización

Clase sistémica y orgánica	Frecuentes	Infrecuentes	Raros	Muy raros	Frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario			Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema
Trastornos endocrinos	Diabetes mellitus1
Trastornos psicológicos					Depresión
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareo			Polineuropatía, pérdida de memoria	Neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia gravis
Trastornos oculares					Miastenia ocular
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino					Tos, disnea
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento, náuseas, dolor abdominal		Pancreatitis		Diárea
Trastornos del sistema hepatobiliar			Aumento de los niveles de transaminasas hepáticas	Ictericia, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Prurito, erupción cutánea, urticaria			Síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo	Mialgia		Miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular	Artralgia	Alteraciones en los tendones, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmuno-mediada
Trastornos renales y del sistema urinario				Hematuria
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias				Ginecomastia
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Astenia				Edema

1 La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria detectada mediante tira reactiva en orina, predominantemente de origen tubular, en pacientes que toman rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteína en orina, desde cero o trazas hasta «++» o más, se han observado en menos del 1 % de los pacientes de forma intermitente durante el tratamiento con dosis de 10 y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia del cambio en el contenido de proteína desde cero o trazas hasta «+» se ha observado con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina se han notificado casos de hematuria; según los datos de estudios clínicos, su frecuencia es baja.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han notificado lesiones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, durante el tratamiento con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis >20 mg.

En pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (>5 veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que toman rosuvastatina se ha observado un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Durante el tratamiento con ciertas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

Trastornos de la función sexual;
Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones renales y hepáticas graves (principalmente aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg del medicamento.

Niños

Un aumento del nivel de creatincinasa >10 veces por encima del límite superior de la normalidad y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física intensa se observaron con mayor frecuencia en un estudio clínico de 52 semanas en niños y adolescentes en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas recubiertas con película, de 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg, en envases de 30 (10×3) o 60 (10×6) comprimidos en blísteres (producción a partir de material a granel del fabricante Biofarma S.A., Polonia).

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmaс».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.