Evoid®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale EVOID® (AVOID)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene rosuvastatina calcica 5,2 mg, 10,4 mg, 20,8 mg o 41,6 mg, corrispondente a rosuvastatina 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg;

Eccipienti: citrato di calcio, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, mannitolo (E 421), lattosio, crospovidone, stearato di magnesio;

Film di rivestimento (compresse da 5 mg): alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, tartrazina (E 102), blu brillante FCF (E 110), indigocarminio (E 132);

Film di rivestimento (compresse da 10 mg, 20 mg, 40 mg): alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, tartrazina (E 102), rosso speciale AC (E 129), blu brillante FCF (E 110), indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore giallo;

compresse da 10 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore rosa;

compresse da 20 mg: compresse di forma ovale con superficie biconvessa, con una linea di divisione su un lato, rivestite con film, di colore rosa;

compresse da 40 mg: compresse di forma allungata con superficie biconvessa, con una linea di divisione su un lato, rivestite con film, di colore rosa.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la reazione limitante nella trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle LDL, riducendo così il numero totale di particelle di LDL e di lipoproteine a bassa densità (LDL).

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi, e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo-LDL, trigliceridi-LDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). Evoid® riduce anche il rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, colesterolo totale/colesterolo-HDL, colesterolo-non-HDL/colesterolo-HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue nel tempo.

Efficacia e sicurezza clinica

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi speciali, come i pazienti diabetici o quelli con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi, la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti che assumono rosuvastatina alla dose di 10 mg riesce a raggiungere i livelli obiettivo raccomandati dall'EAS per il colesterolo-LDL (<3 mmol/l).

L'effetto favorevole della rosuvastatina sui parametri lipidici e sul raggiungimento dei livelli obiettivo nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote si osserva con dosi da 20 a 80 mg. Dopo il titolazione fino alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si riduce del 53 %. Il 33 % dei pazienti ha raggiunto i livelli obiettivo raccomandati dall'EAS per il colesterolo-LDL (<3 mmol/l).

Nella popolazione generale di pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, assumendo rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg, il livello di colesterolo-LDL si riduce in media del 22 %.

È stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando utilizzata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando utilizzata in combinazione con niacina (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham <10 % entro 10 anni), con valore medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione target per l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nello studio di intervento sulla rosuvastatina per la prevenzione primaria con statine (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17.802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente ai gruppi placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45 % (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale >20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), si è osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente esito fatale per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto è stata di 8,8 casi ogni 1000 paziente-anni. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore iniziale ≥5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti di età superiore a 65 anni), si è osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente esito fatale per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi ogni 1000 paziente-anni. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % dei partecipanti nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del medicinale sperimentale a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Pediatria

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II-IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina alle dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente allo stadio II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), in 70 dei 173 pazienti (40,5 %) è stato raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). L'esperienza clinica nei bambini e negli adolescenti è limitata e gli effetti a lungo termine della rosuvastatina (>1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. Questo studio (n=176) non è adatto per il confronto di effetti indesiderati rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di due anni con titolazione della dose obiettivo in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo secondo Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. I pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) hanno avuto la dose titolata fino a un massimo di 10 mg una volta al giorno, mentre i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo di età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi di età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi significativi rispetto ai valori basali di variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apolipoproteina B, rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha mostrato un miglioramento delle risposte lipidiche e si è mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina alla dose di 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato a ricevere questo trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p=0,003), del colesterolo-nonHDL (22,9 %, p=0,003) e dell'apolipoproteina B (17,1 %, p=0,024). Sono stati inoltre osservati riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0 %), del colesterolo totale (6,7 %) e del colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose fino a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo-LDL si è mantenuta tra il -12,1 % e il -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0 %), del colesterolo totale (19,2 %) e del colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio sopra menzionato nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni di bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Gli studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è il CYP2C9, con un ruolo minore dei CYP2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina; il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività inibitoria circolante della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (insieme alla frazione assorbita e non assorbita del principio attivo), il resto con le urine. Circa il 5 % viene eliminato in forma invariata con le urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione del 21,7 %). Come negli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in modo proporzionale alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi di pazienti particolari

Età e sesso

Non si osserva un'influenza clinicamente significativa dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella negli adulti volontari (vedere sezione «Pediatria»).

Razza

Gli studi di farmacocinetica hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e negra.

Alterazioni della funzione renale

In uno studio con pazienti con diversi gradi di alterazione della funzione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più elevate e i livelli del metabolita N-desmetilato 9 volte più elevati rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più elevate rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzione epatica

In uno studio con pazienti con diversi gradi di alterazione della funzione epatica, non sono state osservate evidenze di maggiore esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o meno. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno due volte superiore rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina nei pazienti con tale polimorfismo.

Pediatria

Due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta quando l'aderenza alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) risulta insufficiente.

Negli adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti lipidolitici (ad esempio afèresi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Evoid® è controindicato:

• in pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• in pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi nel siero che superi di tre volte il limite superiore della norma (LSN);
• in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
• in pazienti con miopatia;
• in pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• in pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza o l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di rischio rientrano:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati.

(Vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

Il rosuvastatina è un substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante del medicinale Evoid® con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento della concentrazione di rosuvastatina nel plasma e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante del medicinale Evoid® e della ciclosporina, i valori dell’AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Evoid® è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante del medicinale Evoid® con alcune combinazioni di inibitori della proteasi è possibile solo dopo un’attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di Evoid®, considerando l’aumento previsto dell’esposizione al rosuvastatina (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri medicinali lipidolitici

L’assunzione concomitante del medicinale Evoid® con gemfibrozil ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina di 2 volte (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi lipidolitiche (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). In questi pazienti la terapia deve essere avviata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante del medicinale Evoid® alla dose di 10 mg e di ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra il medicinale Evoid® e l’ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Medicinali antiacidi

L’assunzione concomitante del medicinale Evoid® con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce la concentrazione plasmatica del rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo il medicinale Evoid®. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante del medicinale Evoid® con eritromicina riduce l’AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotta dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2)

Qualora fosse necessario assumere il medicinale Evoid® con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina, la dose del medicinale Evoid® deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione al medicinale (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con Evoid® deve essere avviato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima del medicinale Evoid® deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista al rosuvastatina non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno senza l’uso di medicinali interagenti; ad esempio, quando assunto con gemfibrozil la dose di Evoid® sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), quando assunto con la combinazione ritonavir/atanzanavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare attenzione nell’aumentare la dose del medicinale Evoid® oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) sulla base dei dati pubblicati di studi clinici

* I dati riportati come variazione in multipli rappresentano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione e quella assunta singolarmente. I dati riportati come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione dal simbolo ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosaggi diversi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di assunzione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento con Evoid® o con l’aumento della dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), si può osservare un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L’interruzione del trattamento con Evoid® o la riduzione della dose può determinare una diminuzione dell’INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L’assunzione concomitante di Evoid® e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente Evoid® e terapia ormonale sostitutiva (HRT), pertanto non si può escludere un effetto analogo. Tuttavia, l’associazione è stata ampiamente utilizzata in donne all’interno di studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo dati provenienti da studi specifici, non è prevista un’interazione clinicamente rilevante con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con l’assunzione concomitante sistemica di acido fusidico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l’assunzione sistemica di acido fusidico è considerata necessaria, il trattamento con Evoid® deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Popolazione pediatrica

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti renali

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi aveva carattere temporaneo o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi gravi a carico del rene negli studi post-marketing è più elevata con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molti rari casi di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa una possibile interazione farmacodinamica (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata maggiore alla dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di altre possibili cause di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN), è necessario effettuare un prelievo ripetuto entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il prelievo ripetuto conferma che il valore iniziale di CK è superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con rosuvastatina.

Prima dell'inizio del trattamento

Evoid®, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio vi sono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità durante il trattamento con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• età >70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio legato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, è necessario misurare i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤5 LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, è possibile riprendere la terapia con Evoid® o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto controllo. Non è necessario monitorare regolarmente i livelli di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente della creatinchinasi nel siero anche dopo l'interruzione delle statine.

Negli studi clinici non sono emerite evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso di Evoid® in combinazione con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo del controllo dei livelli lipidici con l'uso di Evoid® in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Evoid® non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali è necessario un trattamento sistemico con acido fusidico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano in combinazione acido fusidico e statine (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico se dovessero manifestarsi sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Evoid® non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

Effetti epatici

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, Evoid® deve essere usato con cautela in pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire un controllo dei parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con Evoid® deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza delle segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-registrazione è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Evoid®.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa due volte rispetto ai caucasici (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Deve essere valutato sia il beneficio del trattamento con Evoid® per la riduzione dei livelli lipidici in pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all'inizio della terapia e in caso di aumento della dose di Evoid® in pazienti che ricevono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Evoid® non è stata adeguatamente aggiustata (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit grave di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Se un paziente ha un'intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio della riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine, e pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere effettuato un monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Miastenia grave / miastenia oculare

In rari casi, è stato segnalato che le statine possono indurre una miastenia grave de novo o aggravare una miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'assunzione di Evoid® deve essere interrotta. Sono stati segnalati ricadute con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, indice di massa corporea (IMC) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Questo medicinale contiene le sostanze ausiliarie tartrazina (E 102) e giallo FCF (E 110), che possono causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Evoid® è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

La rosuvastatina penetra nel latte delle ratti. Non ci sono dati riguardo al passaggio del medicinale nel latte materno umano (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di Evoid® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, data la farmacodinamica del medicinale, è improbabile che Evoid® influenzi tale capacità. Durante il trattamento, si deve considerare la possibilità di capogiri.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, secondo le raccomandazioni dei principi guida attualmente accettati.

Il medicinale Evoid® può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato raggiunto l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze particolari»). All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Nessun altro aggiustamento della dose basato sull’età è necessario.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso del medicinale Evoid® è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di 7 o meno secondo la scala di Child-Pugh, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In tali pazienti, è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Non esiste esperienza sull’uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Evoid® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata del medicinale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono causare un’aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinet combustione»). Ai pazienti con noti tipi di polimorfismo è raccomandato un dosaggio giornaliero inferiore del medicinale Evoid®.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di Evoid® con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Avvertenze particolari» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con il medicinale Evoid®. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Evoid®, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e adeguatamente aggiustare la dose del medicinale Evoid® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. Non sono stati studiati la sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. Non sono stati studiati la sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

L’esperienza di trattamento in questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, Evoid® non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi osservati durante l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei.

Nella Tabella 3 è riportato il profilo degli effetti indesiderati della rosuvastatina basato su dati degli studi clinici e sull'ampia esperienza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per classi sistemo-organiche.

In base alla frequenza, gli effetti indesiderati sono suddivisi come segue: comuni (≥1/100 e <1/10), non comuni (≥1/1000 e <1/100), rari (≥1/10.000 e <1/1000), molto rari (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Effetti indesiderati basati su dati degli studi clinici e sull'esperienza post-commercializzazione

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa in anamnesi).

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni

È stata osservata proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nelle urine da assente o tracce a valore «++» o superiore sono state osservate in <1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza della variazione del contenuto proteico da assente o tracce a valore «+» è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria è diminuita o scomparsa spontaneamente proseguendo la terapia. Attualmente, in base ai dati degli studi clinici e alle osservazioni post-marketing, non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati riportati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati danni al muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, durante l'uso di qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi >20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (>5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Effetto sul fegato

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l'uso di alcuni statini sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

• disturbi della funzione sessuale;
• singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamento a lungo termine (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del farmaco alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Un aumento dei livelli di creatinkinasi >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film, da 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg, n. 30 (10×3) o n. 60 (10×6) in blister (produzione da imballaggio bulk della società produttrice TOV Biofarm, Polonia).

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. AT «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.